Étude ANRS SIC

Dernière mise à jour le 27 février 2023

Une avancée dans la connaissance des mécanismes de contrôle naturel de l’infection par le VIH


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A further step has just been taken in understanding the mechanisms that allow some individuals to control HIV infection without treatment.

A research team led by Dr. Asier Sáez-Cirión (Institut Pasteur) and Dr. Bruno Vaslin (IDMIT , CEA-Inserm-Université Paris Saclay) observed for the first time that the antiviral activity of CD8+ T cells of « controller » macaques infected with the simian immunodeficiency virus (equivalent to HIV for non-human primates) was initially limited in the first two weeks of infection, but increased thereafter. One explanation for this phenomenon would be the early development of highly effective CD8+ memory T cells. 

This study, supported by ANRS, the MSDAvenir Foundation and the ANR Investments for the Future program, was published in the journal Cell Reports on September 22, 2020.

Un pas de plus vient d’être franchi dans la compréhension des mécanismes du contrôle du VIH permettant à certains individus de maîtriser l’infection sans traitement.

Une équipe de recherche menée par le Dr Asier Sáez-Cirión (Institut Pasteur) et le Dr Bruno Vaslin (IDMIT*, CEA-Inserm-Université Paris Saclay) a observé pour la première fois que l’activité antivirale des lymphocytes T CD8+ de macaques « contrôleurs » infectés par le virus de l’immunodéficience simienne (équivalent du VIH pour les primates non humains), d’abord limitée dans les deux premières semaines de l’infection, s’accroît ensuite. Une explication serait le développement précoce de lymphocytes T CD8+ mémoires très efficaces.

Cette étude, soutenue par l’ANRS, la fondation MSDAvenir et le programme Investissement d’Avenir de l’ANR, est parue dans la revue Cell Reports le 22 septembre 2020.


HIV controllers are rare individuals identified as being able to control their infection without treatment. Previous studies have highlighted the central role played by CD8+ T cells in this phenomenon, in which they recognize and rapidly eliminate HIV-infected cells. During the chronic phase of the infection, it has been observed that controllers possess CD8+ T cells whose molecular program differs from that of non-controllers.

To determine what happens during the acute phase of the infection, the Institut Pasteur team and their colleagues from IDMIT, the Universities of Paris and Toulouse Paul Sabatier, Cardiff University School of Medicine and the Paris hospitals group AP-HP used a specific model of macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV), with some becoming natural controllers and others progressing to AIDS. For the first time, the researchers were able to follow, from the very first days after infection, the events that led (or did not lead) to controlling the virus and observed the differences that characterized the CD8+ T cells of the controller animals. 

While SIV-specific CD8+ T cells were produced in large quantities within 15 days of infection in all of the subjects, their ability to eliminate SIV-infected CD4 T cells remained limited. However, the researchers were able to observe that the antiviral activity of the CD8+ T cells increased gradually over the following weeks, but only in certain individuals – those who would later become the controllers. Their CD8+ T cells were able to gradually reduce viremia and establish lasting control of the SIV infection without antiretroviral treatment. The researchers were able to determine that it took two to three months for maturation of the CD8+ T cell response to occur and for control of the infection to be established in the controller individuals. 

However, it is in the two first weeks following infection that the ability to control or not control SIV is thought to be determined. Although the CD8+ T cells of the non-controllers appeared to generate an immediate response, they were exhausted by the continued presence of SIV. However, the controller animals developed CD8+ memory T cells capable of regenerating new cells in the face of repeated SIV stimulation. The researchers hypothesize that this difference may be due to a relative protection of the lymph nodes, which in the controllers had fewer infected cells in the early days of infection.

These observations supplement and consolidate the previous work of the same research team. « Our findings show that differences between the CD8+ T cells of the controllers and non-controllers are established at a very early stage in acute infection. We introduce for the first time the concept of maturation of the antiviral potential of the CD8+ T cell response during infection with HIV/AIDS, » reports Dr. Caroline Passaes, research engineer at the HIV, Inflammation and Persistence Unit at Institut Pasteur and first author of the study. This discovery opens up important prospects for the development of new vaccine or immunotherapy approaches to achieve remission of HIV infection.

* IDMIT (Infectious Diseases Models for Innovative Therapies) is a joint research unit between the CEA, Université Paris-Saclay, Inserm, Institut Pasteur, ANRS and OncoDesign, specialized in infectious diseases.

Les contrôleurs du VIH sont les rares personnes identifiées comme étant capables de maîtriser l’infection sans traitement. De précédentes études ont mis en évidence le rôle central des lymphocytes T CD8+ (LTCD8+) – qui reconnaissent et éliminent rapidement les cellules infectées par le VIH – dans ce phénomène. Il a été observé que les individus contrôleurs possédaient des LTCD8+ ayant un programme moléculaire différent des non-contrôleurs pendant la phase chronique de l’infection.

Pour déterminer ce qu’il se passe pendant la phase aigüe de l’infection, l’équipe de l’Institut Pasteur et leurs collègues de l’IDMIT, des universités de Paris et Paul Sabatier de Toulouse, de l’école de médecine de Cardiff et de l’AP-HP ont utilisé un modèle spécifique de macaques infectés par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV), certains devenant naturellement contrôleurs et d’autres progressant vers le Sida. Pour la première fois, ils ont pu suivre, dès les premiers jours suivant l’infection, les événements qui ont conduit (ou non) au contrôle du virus et observé les différences caractérisant les LTCD8+ des animaux contrôleurs.

Alors que les LTCD8+ spécifiques du virus du SIV sont produits en grande quantité dans les 15 jours qui suivent l’infection chez tous les sujets, leur capacité à éliminer les lymphocytes T CD4 infectés par le SIV reste limitée. Cependant, les chercheurs ont pu observer que l’activité antivirale des LTCD8+ augmente progressivement au cours des semaines suivantes, mais ceci uniquement chez certains individus – ceux qui justement deviendront plus tard les contrôleurs. Ainsi, leurs LTCD8+ parviennent à diminuer progressivement la virémie et à établir un contrôle durable de l’infection par le SIV sans traitement antirétroviral. Les chercheurs ont ainsi pu déterminer qu’il fallait deux à trois mois pour que la maturation de la réponse des LTCD8+ ait lieu et que le contrôle de l’infection puisse s’établir chez les individus contrôleurs.

Pourtant, c’est dans les deux premières semaines qui suivent l’infection que serait déterminée la capacité à contrôler ou non le SIV. Si les LTCD8+ des non-contrôleurs semblent conférer une réponse immédiate, ils s’épuisent face à la présence continue du SIV. Au contraire, les animaux contrôleurs développent des cellules T CD8+ mémoires capables de régénérer de nouvelles cellules face aux stimulations répétées du SIV. Les chercheurs émettent l’hypothèse que cette différence pourrait être due à une protection relative des ganglions, qui présentent moins de cellules infectées dans les premiers jours de l’infection chez les contrôleurs.

Ces observations viennent compléter et consolider les précédents travaux de cette même équipe de recherche. « Nos résultats montrent que des différences entre les LTCD8+ des contrôleurs et non contrôleurs s’établissent très tôt lors de l’infection aigüe. Nous introduisons pour la première fois le concept de maturation du potentiel antiviral de la réponse des LTCD8+ lors d’une infection par le VIH/SIV », rapporte le Dr Caroline Passaes, ingénieur de recherche au sein de l’unité VIH, inflammation et persistance à l’Institut Pasteur et première auteure de l’étude. Cette découverte ouvre des perspectives importantes pour développer de nouvelles approches de vaccin ou d’immunothérapie en vue d’obtenir une rémission de l’infection par le VIH.

* L’IDMIT (Infectious Diseases Models for Innovative Therapies) est une unité mixte de recherche entre le CEA, l’Université Paris-Saclay, l’Inserm, l’Institut Pasteur, l’ANRS et la société OncoDesign, spécialisée dans les maladies infectieuses.


 

For more information

Optimal Maturation of the SIV-Specific CD8+ T Cell Response after Primary Infection Is Associated with Natural Control of SIV: ANRS SIC Study

Caroline Passaes (1,2), Antoine Millet (3), Vincent Madelain (4), Valérie Monceaux (1), Annie David (1), Pierre Versmisse (1), Naya Sylla (2), Emma Gostick (5), Sian Llewellyn-Lacey (5), David A. Price (5), Antoine Blancher (6,7), Nathalie Dereuddre-Bosquet (2), Delphine Desjardins (2), Gianfranco Pancino (1), Roger Le Grand (2), Olivier Lambotte (2,8), Michaela Müller-Trutwin (1), Christine Rouzioux (3,9), Jérémie Guedj (4), Véronique Avettand-Fenoel (3,9), Bruno Vaslin (2) and Asier Sáez-Cirión (1)

1 Institut Pasteur, HIV Inflammation and Persistence, Paris, France

2 CEA-Université Paris-Saclay, INSERM UMR 1184, Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases, IDMIT Department, IBFJ, Fontenay-aux-Roses, France

3 Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, EA 7327 Paris, France

4 Université Paris-Diderot, IAME, INSERM UMR 1137, Sorbonne Paris Cité, Paris, France

5 Cardiff University School of Medicine, Division of Infection and Immunity, Cardiff, UK

6 Université Paul Sabatier, Laboratoire d’Immunogénétique Moléculaire, EA 3034 Toulouse, France

7 CHU de Toulouse, Laboratoire d’Immunologie, Toulouse, France

8 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique, Groupe Hospitalier Université Paris-Saclay, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France

9 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service de Microbiologie Clinique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France

Cell Reports

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108174

Researcher contact

Asier Sáez-Cirión

asier.saez-cirion@pasteur.fr

Press contact

Cécile Pinault

information@anrs.fr

 

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Optimal Maturation of the SIV-Specific CD8+ T Cell Response after Primary Infection Is Associated with Natural Control of SIV: ANRS SIC Study

Caroline Passaes (1,2), Antoine Millet (3), Vincent Madelain (4), Valérie Monceaux (1), Annie David (1), Pierre Versmisse (1), Naya Sylla (2), Emma Gostick (5), Sian Llewellyn-Lacey (5), David A. Price (5), Antoine Blancher (6,7), Nathalie Dereuddre-Bosquet (2), Delphine Desjardins (2), Gianfranco Pancino (1), Roger Le Grand (2), Olivier Lambotte (2,8), Michaela Müller-Trutwin (1), Christine Rouzioux (3,9), Jérémie Guedj (4), Véronique Avettand-Fenoel (3,9), Bruno Vaslin (2) and Asier Sáez-Cirión (1)

1 Institut Pasteur, HIV Inflammation and Persistence, Paris, France

2 CEA-Université Paris-Saclay, INSERM UMR 1184, Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases, IDMIT Department, IBFJ, Fontenay-aux-Roses, France

3 Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, EA 7327 Paris, France

4 Université Paris-Diderot, IAME, INSERM UMR 1137, Sorbonne Paris Cité, Paris, France

5 Cardiff University School of Medicine, Division of Infection and Immunity, Cardiff, UK

6 Université Paul Sabatier, Laboratoire d’Immunogénétique Moléculaire, EA 3034 Toulouse, France

7 CHU de Toulouse, Laboratoire d’Immunologie, Toulouse, France

8 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique, Groupe Hospitalier Université Paris-Saclay, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France

9 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service de Microbiologie Clinique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France

Cell Reports

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108174

Contact chercheur

Asier Sáez-Cirión

asier.saez-cirion@pasteur.fr

Contact presse

Cécile Pinault

information@anrs.fr


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