Projets et candidats lauréats

L’utilisation de traitements antirétroviraux (ARV) constitue un outil majeur pour contrôler l’épidémie de VIH. L’efficacité de ces traitements peut toutefois être limitée par un défaut d’observance. Afin de diversifier les modalités d’administration de ces traitements, des stratégies innovantes sont actuellement en cours d’évaluation, voire d’implémentation, parmi lesquelles : les traitements ARV par voie Injectable et à Libération Prolongée (ARV-ILP).

Des essais cliniques ont montré qu’une combinaison de deux molécules – le cabotégravir et la rilpivirine – administrées par voie injectable en intramusculaire, toutes les huit semaines, pourrait être une alternative aux comprimés, acceptable et efficace chez les Personnes Vivant avec le VIH (PVVIH) traitées, avec une charge virale indétectable et sans résistance connue ou suspectée aux deux molécules. Ces traitements sont, depuis fin 2021, autorisés en France et prescrits en routine. Pour autant, il existe encore peu de données probantes sur leur implémentation. En plus des questions d’efficacité, de tolérance et d’acceptabilité de ces traitements en vie réelle, se pose la question de leur accessibilité ainsi que du contexte, des modalités et des effets de leur implémentation. Cette nouvelle option thérapeutique ne peut faire l’économie d’une réflexion sociale et politique sur les conditions et les enjeux de son implémentation. Ces préoccupations seront renouvelées et évolueront avec l’avènement prochain d’autres traitements ARV-ILP.

Quelles que soient l’association de molécules utilisées, les traitements ARV-ILP ont un potentiel de transformations : médicales, organisationnelles, associatives, sociales, etc. Leur introduction en routine laisse présager d’une nouvelle régulation médicale et pharmaceutique de la prise en charge du VIH, de nouvelles dynamiques dans la vie des personnes concernées et dans la lutte contre le VIH. Ils revêtent une diversité d’enjeux qu’il convient d’identifier rigoureusement et collectivement. Dans cette perspective, nous proposons de mettre en place un pré-projet associant un état des connaissances et un processus inclusif de participation des personnes concernées par les ARV-ILP, pour formuler des questions de recherche adaptées et co-construire un projet de recherche interdisciplinaire.

L’objectif principal du contrat d’initiation est de fournir des bases scientifiques et partenariales solides pour définir et co-construire un projet de recherche interdisciplinaire, permettant d’accroître les connaissances et de soutenir l’accès et l’implémentation d’options thérapeutiques répondant à la diversité des besoins des PVVIH. Pour ce faire, il s’agira de : (1) produire un état actuel des connaissances scientifiques et expérientielles, afin de mieux comprendre la diversité des enjeux liés aux ARV-ILP en traitement de l’infection à VIH, et fournir des pistes de réflexion sur lesquelles s’appuyer pour construire la suite ; (2) mettre en dialogue des professionnels de santé, patients, chercheurs en sciences sociales et acteurs associatifs, dans une démarche inclusive et participative, et co-construire un dispositif de recherche basé sur les connaissances scientifiques existantes et les expertises réunies.

Ce dispositif alliant connaissances scientifiques et partage de pratiques et savoirs expérientiels sera réalisé sur 12 mois consécutif. Il permettra de : (1) produire un état des connaissances sur l’implémentation des ARV-ILP en traitement de l’infection à VIH ; (2) identifier des questions de recherches ; (3) Construire des alliances solides entre associatifs, patients, professionnels de santé et chercheurs en sciences sociales ; (4) Ecrire et soumettre un projet de recherche pluridisciplinaire, innovant et pertinent au regard des connaissances scientifiques et des besoins de connaissances pratiques des acteurs concernés.

Les virus ont développé différentes stratégies pour prévenir la réinfection des cellules productivement infectées. Ces mécanismes d’interférence virale ont probablement pour objectif d’éviter un stress additionnel qui pourrait induire la mort des cellules qui ont survécu à une première infection. Par la délétion de chaque gène viral, ou son expression isolée, nous avons montré précédemment que la protéine virale Rev est responsable de l’interférence virale indépendante des récepteurs, qui se met en place 18-24h post-infection par le VIH.

Notre but est de déterminer les mécanismes et les facteurs impliqués dans l’interférence virale médiée par Rev. Dans le cadre d’un projet actuellement soutenu par l’ANRS (jusqu’en mars 2019) nous avons déjà identifié les fonctions de Rev nécessaires pour l’interférence et l’étape du cycle réplicatif du virus qui est ciblée. Sur la base de nos résultats et des données de la littérature, notre objectif principal est de tester l’implication des facteurs viraux et cellulaires dans l’interférence médiée par Rev. De plus, nous souhaitons valider nos résultats dans des lymphocytes T-CD4+ primaires, et modéliser l’impact de l’interférence sur la propagation de l’infection par le VIH.

La caractérisation du mécanisme d’interférence nous permettra de mieux comprendre les interactions entre le virus et la cellule cible, et d’identifier des nouvelles approches pour réduire la susceptibilité des cellules, en profitant de stratégies virales.

Le projet RIPOSTE a pour objectif de développer un traitement innovant contre la tuberculose en ciblant la réponse de l’hôte par l’inhibition pharmacologique du facteur de transcription PU.1 dans les macrophages. Ce projet découle de la découverte que PU.1 joue un rôle central dans la réponse des macrophages à l’infection par Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Des travaux préliminaires suggèrent qu’en inhibant PU.1 via un knockdown médié par siRNA lors de l’infection par Mtb, la croissance intracellulaire du pathogène diminue. Ce phénomène pourrait découler d’une augmentation de l’apoptose, d’une inhibition de l’expression de gènes inflammatoires ou d’autres mécanismes encore non élucidés. 
Dans cette optique, nous avons accès à des inhibiteurs de PU.1 récemment développés pour explorer si l’inhibition de PU.1 peut aider l’hôte à combattre l’infection par Mtb. Notre objectif principal est d’évaluer ces inhibiteurs de PU.1 sur l’infection par Mtb dans des macrophages primaires in vitro. Notre deuxième objectif est de poursuivre cette étude en évaluant l’efficacité de ces inhibiteurs sur des macrophages alvéolaires, qui seront ensuite intégrés dans un modèle organoïde humain. En parallèle, nous étudierons la pharmacocinétique et la clairance des inhibiteurs dans un modèle murin d’infection par Mtb. Cette approche globale nous permettra de déterminer la faisabilité d’une transition vers un modèle d’organoïde humain et d’évaluer l’efficacité potentielle des inhibiteurs de PU.1 sur l’infection par Mtb dans un contexte multi cellulaire et in vivo.