L’arrivée des nouveaux traitements contre le virus de l’hépatite C (VHC) – les antiviraux à action directe (AAD) - a constitué une révolution thérapeutique, permettant l’éradication du virus chez plus de 90 % des patients. Cependant, malgré cette guérison virologique, l’infection par le VHC induit différentes altérations hépatiques favorables à son cycle infectieux. Modèle exemplaire de manipulation du métabolisme cellulaire, les mécanismes induits par le VHC restent à élucider afin de mieux comprendre l’évolution de la maladie.
La guérison virologique des patients atteints par le virus de l’hépatite B est une autre priorité de recherche. A travers son programme « HBV Cure », l’ANRS cherche à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour parvenir notamment à bloquer l’ADNccc du VHB, responsable de la persistance du virus.
Le virus de l’hépatite C détourne et contrôle certaines voies du métabolisme lipidique pour assurer sa réplication. Les altérations métaboliques induites par l’infection chronique VHC peuvent aboutir à un syndrome métabolique propre à l’hépatite C, qui, à long terme, est associé à des perturbations des fonctions hépatiques.
Cette stratégie semble avoir été développée par le VHC pour optimiser son cycle infectieux, mais ces altérations métaboliques contribuent également à l’accélération de la fibrose hépatique et au développement du carcinome hépatocellulaire en induisant une inflammation hépatique et un stress oxydatif.
Les recherches soutenues par l’ANRS ont pour objectifs d’analyser ces différents mécanismes conduisant à la perturbation du métabolisme lipidique induite par le VHC, afin de mieux comprendre l’évolution de cette maladie.
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent (90 % des cancers primitifs du foie), dont la mortalité reste élevée à 5 ans. Il survient le plus souvent sur une maladie chronique du foie au stade de cirrhose. C’est la principale complication mortelle liée à la cirrhose chez ces patients.
L’évolution thérapeutique liée à l’apparition des AAD a permis d’éliminer le virus des patients infectés. Toutefois, les risques de cancers tels que le CHC, eux, demeurent.
Il est essentiel de comprendre comment se développe ce cancer, comment le virus induit le CHC pour tenter d’éviter sa survenue.
Les antiviraux à action directe (AAD) permettent d’éradiquer le virus de l’hépatite C dans 90% des cas. Cependant ces traitements restent relativement chers et difficilement accessibles aux populations les plus vulnérables. De plus, les réinfections restent possibles, notamment dans les populations à risque. Par ailleurs, bon nombre de personnes infectées par le virus de l’hépatite C l’ignorent, l’infection pouvant persister sans symptômes. Cette épidémie silencieuse augmente le risque de transmission du virus.
Le vaccin reste donc un outil essentiel et complémentaire afin de protéger et de prévenir les infections par ce virus.
L'objectif de la recherche est d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles molécules antivirales pour obtenir une guérison fictionnelle de l’hépatite B. Les efforts se concentrent autour de la persistance virale.
- Biologie du cccDNA, le mini chromosome viral : définition des mécanismes moléculaires responsables de la formation du cccDNA, de son homéostasie et de sa demi-vie. Déterminer si des approches génétiques ou épigénétiques pourraient avoir le potentiel d’éliminer une partie du pool de cccDNA ou de le rendre silencieux sur le plan transcriptionnel.
- Développer des approches immunologiques qui pourraient éliminer sélectivement les cellules infectées par HBV, par la stimulation des cellules B et T spécifiques du VHB, l’inhibition des mécanismes de contrôle négatif des fonctions des cellules T, la redirection des cellules T vers les hépatocytes infectés, la restauration de l’immunité innée.
Il est important d’accompagner ces efforts de recherche fondamentale par une recherche translationnelle et clinique dans le domaine de l’hépatite B, notamment pour :
- Standardiser les méthodes d’analyse du cccDNA (quantification, statut épigénétique et transcpriptionnel).
- Développer et valider des outils d’immunologie clinique et suivre le profil de restauration immune de patients atteints d'hépatite B chronique sous traitement.
- Identifier et valider de nouveaux biomarqueurs prédisant, de façon plus fiable que l’antigène HBs, la guérison de l’hépatite B (marqueurs virologiques, sérologiques ou moléculaires, marqueurs de l’hôte, cellulaires ou génétiques).
- Mieux comprendre les conséquences de l’intégration du génome viral dans les processus de pathogénèse et cancérogénèse hépatiques.
La co-infection HBV-HDV est associée à une pathogénèse hépatique accrue. La majorité des patients restent non répondeurs aux traitements à base d’interféron. Il est donc important d’identifier et valider des cibles thérapeutiques, cyblant soit le cycle de réplication virale, soit les réponses immunologiques.
Les chercheurs s'emploient à mieux comprendre les mécanismes de réplication du virus Delta et sa pathogénèse dans des modèles expérimentaux et en situation clinique.