Histoire

L'interruption de traitement bénéfique en cas d'échec thérapeutique
Pour des patients infectés par le VIH présentant des résistances aux antirétroviraux, l'interruption de ce traitement suivie d'une multithérapie de sauvetage comprenant six à neuf antirétroviraux (ANRS 097 GigHAART) est bénéfique du point de vue viro-immunologique. Après douze semaines de cette multithérapie, les patients de l'essai clinique ANRS 097 ayant interrompu leur traitement pendant huit semaines affichaient en effet une charge virale moindre et un plus grand nombre de lymphocytes CD4 par rapport à ceux qui n'ont pas interrompu leur traitement. Ce résultat a ouvert de nouvelles perspectives pour les patients séropositifs en échec thérapeutique sévère.

Katlama C, Dominguez S, Gourlain K et al. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004; 18(2):217–26.

Mieux sélectionner les traitements de sauvetage
Chez des patients infectés par le VIH-1 en échec thérapeutique avec au moins deux inhibiteurs de protéase (IP), une combinaison antirétrovirale de sauvetage associant deux nouveaux IP – amprenavir, lopinavir- boosté avec du ritonavir– ajoutées aux inhibiteurs nucléosidiques de reverse transcriptase, présente une efficacité virologique significative à 26 semaines. Cette combinaison est plus efficace avec 400 mg/j de Ritonavir qu'avec 200mg/j (61% vs 32% de charges virales < 50 copies/ml), sans en augmenter la toxicité. L’association d’études pharmacologiques et virologiques permet de préciser l’impact de nouvelles associations antirétrovirales dans les situations d’échec thérapeutique (ANRS 104 Puzzle1).

Raguin G, Chêne G, Morand-Joubert L et al. Salvage therapy with amprenavir, lopinavir and ritonavir 200 mg/d or 400 mg/d in HIV-infected patients in virological failure. Antiviral Therapy 2004; 9(4):615–25.

Abandon des INNTI sans rebond virologique
Deux à quatre semaines d'arrêt des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) dans le traitement antirétroviral de patients présentant des résistances aux INNTI n'a pas d'impact sur leur charge virale plasmatique et leur nombre de lymphocytes CD4 sanguins. C'est un des résultats de l'étude ANRS 107 PUZZLE 2 qui suggère donc que les INNTI peuvent être retirés des traitements antirétroviraux en cas d’échec virologique sans rebond de la virémie plasmatique.

Piketty C, Gérard L, Chazallon C et al. Virological and immunological impact of non- nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004; 18(10):1469–71.

L'abandon des NUC impacte positivement la masse graisseuse
Chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une lipoatrophie, un trouble métabolique qui induit une perte de masse graisseuse, l'abandon des analogues nucléosidique de la transcriptase inverse, les NUC, de leur traitement antirétroviral pour une combinaison d'un inhibiteur de protéase (IP) et d'un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) leur permet de récupérer des tissus adipeux sous-cutanés sur le long terme. L'étude randomisée, comparative ANRS 108 NoNuke a aussi montré que cette augmentation de masse graisseuse – jusqu'à 30 % au bout de 96 semaines – s'opère sans affecter le profil immunovirologique des patients.

Valantin MA, Lanoy E, Bentata M et al. Recovery of fat following a switch to nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing therapy in patients with lipoatrophy: results from the 96-week randomized ANRS 108 NoNuke Trial. HIV Medicine 2008; 9(8):625–35.
doi: 10.1111/j.1468-1293.2008.00606.x

La pioglitazone contre la lipoatrophie
L'essai clinique ANRS 113 Lipiot, randomisé, contrôlé en double aveugle versus placebo, a permis de montrer que l'administration pendant 48 semaines de 30 mg par jour de pioglitazone, un antidiabétique oral, améliorait significativement la lipodystrophie périphérique des patients traités par antirétroviraux, en particulier ceux non exposés à la stavudine. Les participants n'ont toutefois pas remarqué ces différences. Ce traitement a aussi permis l’amélioration du profil lipidique des participants avec une augmentation du HDL-cholesterol. Dans l'ensemble, ces résultats suggéraient que la pioglitazone serait efficace dans le traitement de la lipoatrophie périphérique induite par les traitements antirétroviraux
Slama L, Lanoy E, Valantin MA et al. Effect of pioglitazone on HIV-1-related lipodystrophy: a randomized double-blind placebo-controlled trial (ANRS 113). Antiviral Therapy 2008; 13(1):67–76.

L'AZT réduit la TME
Chez des femmes enceintes séropositives au VIH-1 n'ayant pas débuté de traitement antirétroviral, la zidovudine, un analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH plus connu sous le nom d'AZT (AZidoThymidine), réduit de deux tiers la transmission du VIH de la mère à l'enfant (TME). C'est le principal résultat de l'essai clinique international ANRS 024/ACTG 076 durant lequel l'AZT a été comparé à un placebo chez des femmes enceintes à partir de 24 semaines d'aménorrhée et pendant l'accouchement ainsi qu’à leurs nouveau-nés pendant leurs six premières semaines de vie.

Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. The New England Journal of Medicine 1994; 331(18):1173–80.

Traitement intermittent pour infection sous contrôle
L’utilisation de thérapies antirétrovirales combinées a considérablement amélioré le pronostic des patients infectés par le VIH-1. Mais leur administration en continu et à vie engendre nombre d’anomalies métaboliques. L’essai ANRS 106 Window, mené entre 2001 et 2003 auprès de 403 adultes présentant une infection sous contrôle, a analysé les conséquences d’un traitement intermittent, dans lequel les médicaments sont pris pendant 8 semaines puis arrêtés les 8 suivantes. Après 96 semaines, cette thérapie, qui permet de limiter l’exposition médicamenteuse de 50 % et de limiter les coûts, s’est révélée prometteuse, malgré quelques limitations.

Marchou B, Tangre P, Charreau I et al. Intermittent antiretroviral therapy in patients with controlled HIV. AIDS 2007, 21:457–466
doi: 10.1097/QAD.0b013e328013d9eb

Monothérapie au darunavir/ritonavir
Une monothérapie peut-elle permettre un contrôle durable de la réplication virale, objectif phare de la thérapeutique antirétrovirale ? Les résultats de l’essai MONOI-ANRS confirment le haut taux d’efficacité d’une monothérapie au darunavir/ritonavir avec plus de 85 % des patients présentant une virémie supprimée à 48 semaines. Si l’essai n’a cependant pas montré la non-infériorité de cet inhibiteur de protéase utilisé en monothérapie par rapport à une trithérapie, pour les chercheurs, ce traitement est cependant suffisamment efficace pour que son introduction dans des essais cliniques se poursuive.

Katlama C, Valantin M. A, Algarde-Genin M et al. Efficacy of darunavir/ritonavir maintenance monotherapy in patients with HIV-1 viral suppression: a randomized open-label, noninferiority trial, MONOI-ANRS 136. AIDS 2010, 24:2365–2374
doi :  10.1097/QAD.0b013e32833dec20

L’interleukine-2 pourrait permettre de différer le début de la thérapie antirétrovirale
Combinée avec une thérapie antirétrovirale (ART), l’interleukine 2 (IL-2) augmente le taux de lymphocytes T CD4+. Qu’en est-il si l’IL-2 est utilisée seule avant le début de la trithérapie ? 130 adultes à un stade précoce d’infection au VIH, et donc non éligibles à une ART, ont été inclus à l’essai ANRS 106 Interstat. A l’issue de 96 semaines, ceux ayant reçu un traitement intermittent par l’IL-2 présentaient un taux plus important de cellules T CD4 qu’au début de l’étude, et ce sans que la réplication virale ne soit affectée. L’utilisation d’IL-2 chez ces patients pourrait permettre de différer l’initiation d’une ART.

Molina J-M, Levy U, Fournier I et al. Interleukin-2 before Antiretroviral Therapy in Patients with HIV Infection: A Randomized Trial (ANRS 119). JID 2009:200 (15 July)
doi: 10.1086/599989

Une cART à 5 molécules en primo-infection ?
L’utilisation d’un traitement antirétroviral combiné (cART) est recommandée en France dans les cas de primo-infection par le VIH, ce qui correspond au moment où les réservoirs de virus s’établissent. L’essai OPTIPRIM-ANRS 147 a entrepris de tester l’efficacité d’un cART renforcé avec  deux autres molécules, le raltegravir et le maraviroc, et de le comparer à celle d’une cART standard, utilisant trois molécules. Après 24 mois d’étude, cette trithérapie utilisée en primo-infection, qui agit déjà puissamment sur les réservoirs de virus, n'a pas montré de bénéfice supplémentaire lorsque qu'elle est utilisée en pentathérapie incluant les deux nouvelles molécules. 

Chéret A, Nembot G, Mélard A et al, Intensive fi ve-drug antiretroviral therapy regimen versus standard triple-drug therapy during primary HIV-1 infection (OPTIPRIM-ANRS 147): a randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Infect Dis 2015; 15: 387–96
doi : 10.1016/S1473-3099(15)70021-6.

Combinaison de molécules contre résistance
Lorsque des patients sont infectés par une souche de virus HIV multi-résistante, la solution consistait jusqu’à récemment à leur administrer une nouvelle molécule pour optimiser leur traitement de fond, ce qui leur faisait courir le risque de développer une résistance envers la nouvelle molécule. L’essai ANRS 139 TRIO a testé une autre approche sur 103 patients : l’administration, en plus du traitement de fond, de trois molécules, le Raltegravir, l’Etarvirine et le Darunavir/Ritonavir. Cette combinaison a bien été tolérée et est associée à une suppression de la charge virale équivalente à celle de patients naïfs de traitement. 

Yazdanpanah Y, Fagard C, Descamps D et al. High Rate of Virologic Suppression with Raltegravir plus Etravirine and Darunavir/Ritonavir among Treatment-Experienced Patients Infected with Multidrug-Resistant HIV: Results of the ANRS 139 TRIO Trial. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1441–9
doi : 10.1086/630210

Stavudine et didanosine pour mieux contrôler la réplication virale dans le sang
Mené en 1998, l’essai ANRS 070 ALBI a eu pour but de tester de comparer l’efficacitéd’une nouvelle association de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse la didanosine et la stavudine à la combinaison de référence zidovudine et lamivudine. Menés auprès de 151 personnes pendant 24 semaines, cette étude randomisée a montré que la stavudine associée à la didanosine réduisait les concentrations d’ARN viral dans le sang et augmentait le taux de CD4 de façon plus importante que la combinaison de référence

Molina J-M, Chêne G, Ferchal F et al, The ALBI Trial: A Randomized Controlled Trial Comparing Stavudine Plus Didanosine with Zidovudine Plus Lamivudine and a Regimen Alternating Both Combinations in Previously Untreated Patients Infected with Human Immunodeficiency Virus. The Journal of Infectious Diseases 1999;180:351–8

AZT, plus efficace quand associé à d’autres molécules
L'essai ANRS 002 Concorde (1988-1993) a montré que l'efficacité de l'AZT en monothérapie était limitée et éphémère. L'essai ANRS 017 Delta (1993 1995) a évalué auprès de 3207 personnes le bénéfice clinique de l'ajout à l'AZT de la didanosine ou du zalcitabine. Résultats: comparée à la monotherapie, une bithérapie associant à l'AZT l'un ou l'autre médicament retarde la survenue des complications cliniques du VIH et, pour la première fois, augmente l'espérance de vie des personnes vivant avec le VIH.

Aber V, Aboulker J-P, Babiker AG et al. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. The Lancet, 1996 Aug 3;348(9023):283-91.

La trithérapie, plus efficace que les bithérapies
Les puissantes trithérapies pouvant être mal tolérées à long terme par les malades, il est crucial d’identifier d’autres traitements plus légers, mais aussi efficaces pour supprimer la réplication virale. L’essai Trilège ANRS 072 a donc comparé l’action d’une trithérapie conventionnelle en régime de maintien à celles de deux bithérapies. L’une associé deux antirétroviraux, l’autre un antirétroviral et un inhibiteur de protéase. Chez des sujets adultes n’ayant jamais reçus d’antirétroviraux auparavant, aucune d’elles n’a été aussi efficace qu’une trithérapie pour maintenir la charge virale en dessous de 500 copies par millilitre de sang.

Pialoux G, Raffi F, Brun-Vezinet F et al. A randomized trial of three maintenance regimens given after three months of induction therapy with zidovudine, lamivudine, and indinavir in previously untreated HIV-1-infected patients. Trilège (Agence Nationale de Recherches sur le SIDA 072) Study Team. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1269-1276.
doi: 10.1056/NEJM199810293391802

L’interleukine-2 améliore certaines fonctions du système immunitaire
Les trithérapies antirétrovirales ont permis de contenir la réplication du VIH et de restaurer en partie les lymphocytes T CD4 chez les patients infectés par le VIH. Dans l’essai ANRS 079, l’administration d’interleukine-2 (IL-2) par cycles intermittents associée à une trithérapie a entraîné une augmentation plus importante des lymphocytes T CD4, des CD4 naïfs et mémoires qu’une trithérapie seule, sans ralentir la diminution de la charge virale induite par la trithérapie. En outre, le système immunitaire des patients recevant l’IL-2 a été plus susceptible de réagir à un antigène connu.

Levy Y, Durier C, Krzysiek R et al Effects of interleukin-2 therapy combined with highly active antiretroviral therapy on immune restoration in HIV-1 infection : a randomized controlled trial. J Clin Immunol (2004) 24: 135.
doi : 10.1023/B:JOCI.0000019778.96564.26

L’interleukine-2 : des effets à long terme sur les cellules T CD4
Grâce au suivi à long terme des essais ANRS 048 et 079, initiés respectivement avant et après l'avènement des traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART), 131 patients infectés par le VIH recevant un traitement associant l’interleukine-2 (IL-2) aux antirétroviraux ont pu être suivis durant plusieurs années. Un nombre élevé de cellules T CD4 a été maintenu 2 ans en médiane après la fin des cycles d’IL2. La comparaison entre les essais a montré que les gains de CD4 et les diminutions de la charge virale étaient similaires avec un traitement HAART ou non-HAART.

Durier C, Capitant C, Lascaux AS et al. Long-term effects of intermittent interleukin-2 therapy in chronic HIV-infected patients (ANRS 048-079 Trials). AIDS. 2007 ; 21(14) : 1887-97

L’interleukine-2 contre l’immunodépression
Pour certains malades atteints du VIH, le nombre de cellules CD4 dans leur organisme reste faible malgré un TAHA.  Sauf s’il s’accompagne de la prise d’interleukine-2, qui stimule la multiplication des cellules immunitaires.  L’association de cette cytokine avec le TAHA a entraîné une augmentation soutenue de nombre de cellules CD4 chez les patients immunodéprimés de l’essai ANRS 082-ILSTIM. A comparer, seulement 33% des sujets traités uniquement avec des molécules antirétrovirales présentaient des niveaux aussi élevés que 81% de ceux recevant l’interleukine-2 après 24 semaines de test. Bien supportée par les patients, l’interleukine-2 n’a d’ailleurs pas stimulé la réplication du virus.

Katlama C, Carcelain G, Duvivier C et al. Interleukin-2 accelerates CD4 cell reconstitution in HIV infected patients with severe immunosuppression despite highly active antiretroviral therapy: the ILSTIM study – ANRS082. AIDS. 2002 ; 16(15) : 2027-34.

De meilleurs résultats avec le génotypage
Les TAHA se sont révélés très performants pour réduire la charge virale de très nombreux patients, mais certains cas leur résistent encore. Pour identifier le traitement adéquat dans cette situation, deux outils sont disponibles : le génotypage et le phénotypage. Mais laquelle de ces deux stratégies est la plus performante pour stopper la réplication du virus ? Aucune selon les résultats de l’essai ANRS 088-NARVAL mené avec plus de 400 patients. Néanmoins, une seconde analyse a permis d’identifier un bénéfice du génotypage sur le phénotypage pour les patients ayant reçus le moins d’inhibiteurs de protéase différents. Globalement, pourtant, l’action de ces deux stratégies ne surpasse pas celle du modèle de soins habituel.

Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert Laurence et al. Phenotypic or genotypic resistance testing for choosing antiretroviral therapy after treatment failure : a randomized trial. AIDS. 2002 ; 16(5) : 727-36.