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L’atteinte cérébrale associée au COVID long neurologique a jusqu’ici été mise en évidence sur des biomarqueurs non-spécifiques de l’imagerie, tels que l’hypométabolisme, l’hypoperfusion ou l’atrophie, ne permettant pas au-delà de l’identification de cette atteinte, de préciser les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et d’orienter en conséquence vers des thérapeutiques ciblées. L’objectif général de cette étude est d’investiguer l’hypothèse de la neuro-inflammation par activation microgliale chez les patients présentant un COVID long neurologique, en utilisant l’imagerie TEP in vivo de l’expression de la protéine mitochondriale TSPO (18F-DPA-714). Cette cible d’imagerie a été validée en recherche sur différents modèles précliniques et cliniques de pathologies neurologiques et psychiatriques présentant une composante neuro-inflammatoire, y compris le syndrome de fatigue chronique / encéphalomyélite myalgique (SFC/EM), et a été associée sur certaines d’entre elles à de possibles interventions thérapeutiques agissant sur cette voie moléculaire. Au-delà de l’évaluation clinique globale des patients, et biologique (inflammation, dysbiose, génotypage TSPO), une double évaluation clinique sera spécifiquement conduite sur ce projet, neurologique et cardiologique, en corrélation avec les anomalies cérébrales retrouvées en imagerie TEP, en associant bilan neuropsychologique et explorations électrophysiologiques de la dysautonomie cardiaque, à l’inclusion et sur un suivi clinique 1 an après.

Objectif principal : Comparaison quantitative en imagerie TEP-TDM cérébrale de l’expression mitochondriale TSPO, en tant que biomarqueur de la neuro-inflammation par activation microgliale, entre 2 groupes de 60 patients : 1/ les patients présentant un COVID long neurologique avec le profil d’hypométabolisme 18F-FDG spécifique précédemment rapporté, vs 2/ les patients présentant une suspicion de COVID long neurologique avec un métabolisme 18F-FDG cérébral conservé.

Objectifs secondaires :

• Comparaison quantitative entre les deux groupes de patients des scores cliniques standardisés (notamment le bilan neuropsychologique), ainsi que des évaluations électrophysiologiques cardiovasculaire de la dysautonomie, et des biomarqueurs sériques de l’inflammation
• Corrélation et association statistique entre expression mitochondriale TSPO et scores cliniques standardisés (notamment bilan neuropsychologique), évaluations électrophysiologiques cardiovasculaire de la dysautonomie, et biomarqueurs sériques de l’inflammation et de la dysbiose
• Définition d’un seuil diagnostique individuel de la neuro-inflammation par méthode ROC
• Valeur prédictive du profil de neuro-inflammation sur la persistance de symptômes 1 an après l’inclusion
• Comparaison quantitative de la correspondance anatomique entre hypométabolisme cérébral et expression de la protéine mitochondriale TSPO
• Comparaison qualitative du profil cognitif et d’expression mitochondriale TSPO, aux profils rapportés dans la littérature chez les patients présentant un SFC/EM
• Extension de ces mêmes objectifs de l’expression mitochondriale TSPO au niveau de la moelle épinière

 Critères d’inclusion :

• Patient adulte sans antécédents neurologiques ou psychiatriques
• Patient ayant contracté une infection COVID-19 symptomatique, démontrée biologiquement par RT-PCR ou sérologie
• Patients présentant des symptômes persistants orientant vers une atteinte cérébrale plus de 3 mois après l’infection (stratification en 3 groupes de 2 fois 20 sujets avec délai post-infection de 3 à 6 mois, de 6 à 9 mois, et de 9 à 12 mois) :  plaintes de l’odorat/goût, plaintes cognitives, douleurs sans cause périphérique identifiée, dysautonomie (après exclusion d’un possible diagnostic différentiel)

Critères d’exclusion : patients mineurs ; femme enceinte, allaitement ; antécédents neurologiques ou psychiatriques personnels ; lésion morphologique cérébrale à l’IRM ; diagnostic différentiel suspecté ou confirmée sur la base de l’évaluation clinico-biologique conduite, du TEP et de l’IRM

Durée de l’étude : 36 mois

Période d’inclusion : 24 mois

Durée de totale de l’inclusion par patient : 12 mois

Les manifestations cliniques de l’infection à SARS-COV-2, à la phase aigue, vont d’une forme asymptomatique ou

paucisymptomatique jusqu’à la détresse respiratoire aigue avec nécessité de ventilation mécanique. Plusieurs études

rapportent la persistance de symptômes liés à la COVID-19, à distance de la phase aigue. La physipathologie à l’origine

de la persistance de ces symptômes est, aujourd’hui, mal élucidée. Plusieurs hypothèses ont été évoquées: (i) persistance

prolongée du virus dans l’organisme, (ii) réponse anticorps anti-SARS-COV-2 inappropriée, (iii) inflammation /

activation immunitaire, (iv) neuro-inflammation, (v) lésions endothéliales, notamment pulmonaires.

La cohorte French COVID est une cohorte nationale prospective à laquelle participent des individus qui ont été

hospitalisés pour une infection confirmée à SARS-COV-2. Ces individus sont iclus au moment de l’hospitalisation, puis

sont suivis jusqu’à 18 mois après la sortie de l’hopital. Les premières analyses des visites à M6 et à M12 ont montré que

près d’un quart des participants se plaignait toujours d’au moins trois symptômes persistants (surtout dyspnée, fatigue,

myalgie et arthralgies), sans amélioration entre M6 et M12. L’objectif de la présente étude est d’utiliser la biobanque de

la cohorte French COVID pour identifier des marqueurs virologiques (antigénémie N, titres d’anticorps anti-SARSCOV-

2, marqueurs de réactivation EBV), immunologiques (pouvoir neutralisant des anticorps anti-SARS-CoV-2,

activation/inflammation via les voies Th1/Th2), d’inflammation systémique (CRP, PCT, fibrinogen, ferritin, D-dimers),

de neuro-inflammation (NFL, Tau, S100b, NSE, Kynurenine, Tryptophan), d’activation endothéliale, de

métabolisme du fer pour explorer la dyspnée, et enfin des analyses protéomiques sur

prélèvements urinaires.

L’association entre ces marqueurs (mesurés à différents points de suivi dans la cohorte) et la

persistance de symptômes à distance de la phase aigue, sera étudiée.

Contexte : En mars 2022, plus de 25 millions de personnes avaient été testées positives au SARS-CoV-2 en France. La plupart de ces personnes se rétablissent complètement, mais certaines – 10 à 30 % – souffrent de symptômes prolongés persistant au moins 3 mois après l’infection. Ces symptômes, rassemblés sous l’appellation de Covid long, prennent des formes multiples (fatigue intense, troubles cognitifs et sensoriels, perte de goût et d’odorat…) et fluctuent dans le temps. Ils peuvent avoir des répercussions invalidantes dans la vie personnelle et professionnelle des personnes atteintes. Les médecins généralistes (MG) sont en première ligne pour le repérage, le diagnostic et la prise en charge du Covid long. Cependant, ils sont susceptibles de rencontrer des difficultés face à cette pathologie encore mal connue et pour laquelle les recommandations cliniques évoluent rapidement. Parallèlement, les associations de patients rapportent que certaines personnes atteintes de Covid long rencontrent des difficultés importantes dans leur parcours de prise de charge.

Objectifs : Le projet de recherche proposé a pour objectifs de documenter comment se passe la prise en charge du Covid long en médecine générale ambulatoire et les besoins des personnes souffrant de cette affection, d’identifier et prioriser des pistes d’intervention pertinentes et de développer un programme multi-composantes pour améliorer l’organisation de la prise en charge de cette pathologie.

Méthode : Après une recherche bibliographique, des entretiens qualitatifs semi-dirigés seront réalisés auprès de 30 MG et de 30 personnes atteintes de Covid long, présentant des profils variés afin 1) d’analyser les représentations des médecins et des personnes avec un Covid long vis-à-vis de cette affection ; 2) de décrire les stratégies de prise en charge mises en œuvre par les MG, les difficultés qu’ils rencontrent et les ressources qu’ils mobilisent ; 3) de rendre compte de l’expérience et du parcours de prise en charge des personnes avec un Covid long ; 4) de mettre en évidence les besoins des MG et des personnes avec un Covid long. Sur la base d’une analyse croisée de ces résultats, une méthode Delphi sera organisée auprès de professionnels de santé, de personnes atteintes de Covid long, d’acteurs institutionnels et des secteurs social et médico-social pour identifier et prioriser les pistes d’amélioration de la prise en charge biopsychosociale des personnes avec un Covid long. Enfin, une recherche de données probantes, puis l’organisation d’ateliers collaboratifs associant MG et patients permettront de construire un programme multi-composantes de mise en œuvre concrète des pistes identifiées à l’étape précédente.

Résultats attendus : Ce projet de recherche participatif devrait permettre de mieux appréhender comment se déroule la prise en charge du Covid long en médecine générale ambulatoire et de mettre en évidence les besoins des personnes avec un Covid long et des MG. Il devrait permettre d’identifier des pistes d’intervention pertinentes et de développer un programme multi-composantes répondant aux besoins respectifs des MG et des patients. Ce projet pourrait contribuer à mieux comprendre d’autres pathologies qui posent des problèmes similaires au Covid long (fibromyalgie, syndrome de fatigue chronique, maladie de Lyme chronique…) et fournir des perspectives d’intervention pour améliorer leur prise en charge. Il devrait enfin améliorer la compréhension de la co-construction, par les patients et professionnels de santé, d’une nouvelle entité médicale face à une pathologie encore mal définie.

Contexte

Après un épisode de COVID-19, de nombreux patients souffrent de symptômes persistants parfois invalidants dont la prévalence à 6 mois est estimé à 7 %. Il s’agit d’un enjeu de santé publique mondial. En dehors des séquelles d’un épisode sévère, la physiopathologie de ces symptômes n’est pas établie faute de groupe contrôle approprié dans la plupart des études. Une étude récente suggère que la conviction d’avoir été infecté est plus robustement lié aux symptômes qu’une sérologie positive pour SARS-CoV-2. Parmi les causes possibles de ces symptômes figurent les troubles somatiques fonctionnels, définis par des symptômes non expliqués par une lésion de l’organe ou de l’appareil qu’ils désignent. Ces troubles sont fréquents après un événement médical aigu, en particulier chez les femmes, et comportent des facteurs de risque psychologiques, parmi lesquelles anxiété, dépression et croyances dysfonctionnelles pouvant aboutir à des comportements de santé délétères.

Objectifs

Evaluer le rôle des facteurs psychologiques (anxiété, dépression, sources d’information sur la COVID-19) dans 1) la survenue de symptômes persistants ; 2) leur attribution à un épisode de COVID-19 ; 3) la prédominance féminine chez les personnes ayant de tels symptômes et 4) estimer la prévalence d’un trouble somatique fonctionnel parmi ces personnes.

Méthodes

Etude de cohorte observationnelle prospective.

Sources de données et population d’étude

La population de l’étude sera constituée des 26 823 volontaires de la cohorte CONSTANCES (https://www.constances.fr) apparié au Système National des Données de Santé (SNDS) ayant répondu aux 2 premiers questionnaires de l’enquête SAPRIS et à l’enquête SAPRIS-Sérologie (sérologie SARS-CoV-2 entre mai et novembre 2020).

Les données issues de CONSTANCES comporteront les troubles psychiatriques auto-déclarés (inclusion et questionnaires annuels jusqu’en 2019), la santé mentale avant la pandémie (CES-D en 2015 et 2018, GHQ-12 en 2016 et 2019), le remboursement de médicaments psychotropes de 2010 à 2019 (SNDS), la santé mentale au début de la pandémie (CES-D) ainsi que, entre décembre 2020 et janvier 2021, le diagnostic auto-déclaré de COVID-19, les symptômes persistants et les croyances et attitudes envers ces symptômes (SSD-12).

Les données issues de SAPRIS comporteront le degré de confiance en 5 sources d’information concernant la COVID-19 et la santé mentale au début de la pandémie (GAD-7 et PHQ-9).

Analyse statistique

Les critères de jugement seront la présence de symptômes persistants et leur attribution à la COVID-19. L’analyse statistique sera basée sur des modèles de régression multivariable. Les effets médiateurs et modérateurs seront observés par ajustements successifs et introduction de termes d’interaction puis quantifiés par des modèles d’équation structurale.

Résultats attendus et implications

Nous nous attendons à ce que les symptômes anxieux et dépressifs, ainsi que la consommation de psychotropes et le degré de confiance accordé à différentes sources d’information sur la COVID-19 modèrent l’association entre l’infection (déclarée ou documentée) et la survenue de symptômes persistants ainsi que leur attribution à la COVID-19. Nous nous attendons également à ce que les symptômes anxieux et dépressifs soient des facteurs médiateurs de l’association entre le genre féminin et les symptômes persistants. Enfin nous nous attendons à une prévalence >50 % des troubles somatiques fonctionnels parmi les patients rapportant des symptômes persistants.

Cette recherche possède un fort potentiel translationnel car les facteurs psychologiques étudiés (anxiété, dépression, confiance dans différences sources d’information) constituent des cibles thérapeutiques modifiables à l’échelle non seulement individuelle mais également collective, notamment en ce qui concerne la communication scientifique, médicale, médiatique, sociétale et politique au sujet du « COVID long ». Sur le plan de la recherche, de tels résultats permettront de rationaliser les ressources allouées à la recherche en évitant de négliger les mécanismes du « COVID long » non spécifiques à SARS-CoV-2.

Plus de 15% des personnes ayant développé la COVID-19 présenteraient encore au moins un symptôme six mois après la primo-infection. En France, cela concernerait plusieurs centaines de milliers de personnes. Les symptômes sont très polymorphes, ils évoluent de façon fluctuante et persistent plusieurs mois. Les symptômes neurologiques sont souvent au premier plan. Ceux souvent rapportés par les patients sont des troubles cognitifs, des troubles sensoriels, des vertiges, des manifestations neurovégétatives, des troubles du sommeil, et des céphalées de type tensive.

Les mécanismes expliquant la survenue de ces symptômes font toujours débat. Une étude pilote menée conjointement par l’Institut Pasteur et l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris a démontré que de l’ARN viral pouvait être retrouvé dans la muqueuse des fentes olfactives chez des patients immunocompétents ayant des symptômes prolongés neurologiques au décours de la COVID-19. Cette étude a concerné 4 patients de la première vague explorés par un micro-brossage de la muqueuse des fentes olfactives sous anesthésie locale plus de 4 mois après la COVID-19 initiale. 

Dans cette étude, nous proposons d’évaluer si la persistance virale est spécifique des patients ayant des symptômes prolongés suite à une COVID-19. Seront inclus dans cette étude 25 cas (patients souffrant de troubles neurologiques centraux persistants après un épide de COVID-19, groupe “COVID-long”) et 25 témoins (patients infectés par le SARS-CoV-2 et guéris, groupe “COVID guéri”). Les facteurs d’appariement des cas aux témoins sont l’âge, la vague de COVID et le délai depuis le début des symptômes. Nous évaluerons si la présence d’ARN du SARS-CoV-2 est corrélée à la capacité du virus de se répliquer. Nous étudierons également les anomalies cellulaires associées à la présence de virus, et tenterons de corréler les anomalies cellulaires et virologiques observées au profil clinique des patients. Ces données permettront d’infirmer ou de confirmer la persistance virale et/ou l’état inflammatoire de la muqueuse olfactive dans le COVID long.

Contexte : L’OMS a reconnu le COVID-Long en lui donnant une définition officielle : « survenue de symptômes 3 mois après l’apparition de la primo-infection au COVID-19, persistants au moins 2 mois et qui ne peuvent être expliqués par une autre affection ». Le COVID-Long touche tout type de patient, et se manifeste par des symptômes polymorphes et fluctuants dans le temps.

L’île de La Réunion, département français de l’Océan Indien de 860 000 habitants, a comptabilisé depuis le 11 mars 2020 près de 304 692 cas de COVID-19 et 667 décès de patients hospitalisés. La population réunionnaise est multiethnique et plus jeune que la France métropolitaine, et possède une prévalence élevée d’obésité et de diabète de type 2. Ce contexte spécifique fait de cette île un site d’étude particulier pour le SARS-CoV-2 et le COVID-Long.

Par ailleurs, certaines études ont confirmé l’implication du système nerveux autonome (SNA) dans la symptomatologie du COVID-Long et montrent que ces patients possèdent un dysfonctionnement de leur SNA, objectivé par une Variabilité de la Fréquence Cardiaque (VFC) réduite. La régulation du rythme cardiaque par le SNA est fortement influencée par la respiration. L’entrainement régulier à une respiration lente et profonde, permet d’optimiser le baroréflexe, qui relie la fréquence cardiaque, la respiration et la tension artérielle. Le résultat de cet entraînement est un état induit dit de « cohérence cardiaque » (CC).

Nous faisons donc l’hypothèse que l’entrainement respiratoire à la CC pourrait « rééduquer » le SNA et améliorer durablement la symptomatologie des patients atteints de COVID-Long.

L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité d’un entrainement respiratoire à la CC sur la diminution de la symptomatologie des patients présentant un COVID-Long, à 6 mois, grâce à la comparaison de la variation du score moyen sur l’échelle Long COVID ST entre l’inclusion et la fin du suivi au 6ème mois.

Les objectifs secondaires sont l’évaluation de l’efficacité d’un entrainement respiratoire à la CC : 1- sur la diminution de la symptomatologie au cours du temps (Long COVID ST à T0,M1, M2, M3 et M6); 2- sur la diminution de symptômes spécifiques à 3 et 6 mois (CFS-11 ; SPHERE-12 ; MMRC ; MCA ; HADS ; PCL-5) ; 3- sur l’impact de la maladie dans la vie quotidienne (Long COVID IT à T0,M1, M2, M3 et M6), sur le retentissement fonctionnel (PCFS) et sur la qualité de vie (COV-19 Qol); 4- sur la réduction d’apparition d’évènements médicaux aigus ou de décompensations; 5- sur l’évolution de certains marqueurs biologiques et 6- sur la VFC, à 3 et 6 mois. La modification de la perception des patients concernant leur symptomatologie (entretien individuel, qualitatif à 3 et 6 mois) et l’observance thérapeutique dans le bras expérimental (carnet d’auto-surveillance et % de temps en CC) seront mesurées.

Suivi : visite d’inclusion (T0) ; 2 appels téléphoniques (M1 et M2) ; visite à 3 et 6 mois.

Schéma d’étude : Il s’agit d’un essai contrôlé randomisé, en 2 bras parallèles, en ouvert, se déroulant au CHU de La Réunion. Cette étude comprend un volet qualitatif (étude mixte). La randomisation sera stratifiée sur le sexe, le niveau de gravité de la primo-infection et le délai après la primo-infection.

Population : Des patients âgés de plus de 18 ans, résidant à La Réunion et présentant un COVID-Long diagnostiqué et correspondant à la définition de l’OMS seront inclus dans cette étude. Ces patients devront justifier leur primo-infection au COVID-19 et présenter un test antigénique négatif au moment de l’inclusion dans l’étude.

Interventions : Le groupe « contrôle » bénéficiera de la prise en charge habituelle en cas de COVID-Long tandis que le groupe « intervention » bénéficiera de la prise en charge habituelle associée à un traitement complémentaire d’entrainement respiratoire à la CC pendant 6 mois, consistant à réaliser de façon autonome une session de 6 cycles respiratoires par minute (5 secondes d’inspiration / 5 secondes d’expiration), pendant 5 minutes, 3 fois par jour.

Au total, 200 patients seront inclus dans cette étude, soit 100 dans chaque bras.

La physiopathologie du SRAS-CoV-2 et l’immunopathologie accompagnée par ce virus ne sont pas encore totalement comprises. Le long COVID est l’une de ces complications dont les raisons sous-jacentes ne sont pas encore dévoilées. Des millions de personnes continuent de souffrir de symptômes de long COVID. Des études estiment que 30 % des personnes infectées par le coronavirus peuvent développer un long COVID selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les symptômes cliniques sont divers et comprennent généralement la fatigue, l’essoufflement, les troubles cognitifs, les douleurs thoraciques, les palpitations et les troubles persistants de l’odorat et du goût. La nécessité de mener des recherches sur les effets multisystémiques de cette affection sont urgentes afin de mieux poser un diagnostic, de développer de stratégies préventives et d’interventions thérapeutiques efficaces.

On ignore jusqu’aujourd’hui les raisons du développement des symptômes liés au long COVID qui sont à large spectre et on ne connaît pas le rôle que peut jouer l’immunométabolisme sur la qualité de la réponse immunitaire pendant une infection au SARS-Co-V-2 pouvant conduire en cas de dysfonctionnement à une persistance virale, à une inflammation chronique, une activation immunitaire ou à une réactivation de virus dormant.

L’objectif de notre étude multidisciplinaire est d’étudier la physiopathologie immunométabolique du long COVID par une analyse immuno-métabolique complète et de l’état d’activation des cellules immunitaires (neutrophiles, cellules NK, cellules T) chez des patients infectés par le SARS-CoV-2 après résolution et chez des patients souffrant de long COVID pour comprendre si un défaut métabolique au niveau des LT spécifiquement n’a pas entrainée un dysfonctionnement de la réponse immune en plus d’une activation des neutrophiles et des cellules NK générant un état inflammatoire et ou un état de senescence au niveau du système immunitaire. Des défauts métaboliques des cellules immunitaires peuvent conduire à une réponse immunitaire de mauvaise qualité entraînant une persistance virale, une inflammation chronique, une activation immunitaire ou une réactivation de certains virus dormants. Dans ce projet collaboratif, nous suggérons que la dissémination virale et la pénétration des organes pendant la phase aiguë de l’infection peuvent contribuer aux conséquences à long terme de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui peuvent apparaître même plusieurs mois après le début de l’infection. Nous suggérons également que ces mécanismes pathologiques, qui ne s’excluent pas mutuellement, soient associés à des conditions préexistantes (facteurs d’hôte), telles que des infections virales préexistantes, ou à des facteurs métaboliques qui altèrent l’immuno-métabolisme cellulaire et réduisent la qualité de la réponse immunitaire. Pour répondre à ces hypothèses, le projet vise à élucider les mécanismes physiopathologiques qui contribuent à la pathogenèse du long COVID long, avec pour objectifs à long terme de contribuer au développement de solutions diagnostiques, préventives et/ou thérapeutiques.

Ainsi, les différentes équipes impliquées dans ce projet étudierons les principaux facteurs immunologiques, métaboliques et virologiques chez les personnes atteintes de long COVID.

Les résultats attendus permettront d’améliorer la connaissance des facteurs de risque, de l’expression des symptômes, de la progression de la maladie et des résultats cliniques en relation avec les caractéristiques de l’hôte et du virus, ainsi que la compréhension des mécanismes d’interaction hôte-virus, et fourniront ainsi la base d’approches diagnostiques améliorées., c’est-à-dire qu’elles seront capables de prédire l’évolution de la maladie afin de proposer sur la base du profil immuno-métabolique analysé un traitement pour moduler le métabolisme des cellules immunitaires afin que le système immunitaire puisse combattre l’infection virale. Cela signifie que nous serons en mesure de proposer des approches thérapeutiques et des mesures prophylactiques plus personnalisées, indépendamment de la variation et de l’adaptation du virus.

Par le nombre très important de sujets atteints après 2 ans de pandémie, le COVID long est un enjeu de santé publique. Si cette entité est de mieux en mieux définie et cliniquement identifiée, sa physiopathologie reste incomprise, et sa prise en charge uniquement symptomatique.

Parmi les symptômes les plus fréquemment rapportés par les patients atteints de COVID long, certains (fatigue, troubles neurocognitifs, faiblesse musculaire notamment) sont évocateurs d’une anomalie du métabolisme énergétique. D’autre part, des anomalies du système immunitaire inné et adaptatif ont été identifiées non seulement à la phase aiguë d’une infection par le SARS-CoV-2 mais aussi à distance, suggérant que des anomalies immunitaires persistantes pourraient participer à la physiopathologie du COVID long.

Le projet LoCo-ImMet vise à identifier des signatures immuno-métaboliques discriminantes dans le plasma et les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients présentant un COVID long par rapport à une population guérie. Il est porté par des équipes cliniques ayant une grande expérience de la prise en charge des patients atteints de COVID à la phase aiguë comme à distance de l’infection, et par deux laboratoires spécialisés dans l’analyse métabolomique et immunologique.

Quatre-vingt patients (40 atteints de COVID long et 40 sujets appariés ayant guéri d’un COVID-19 sans développer de symptômes prolongés) seront inclus. Les patients ayant développé des affections organiques au cours de leur infection seront exclus, de même que les patients présentant une symptomatologie dépressive ou anxieuse avérée.

Un recueil des données cliniques et une analyse biologique sera réalisée à l’inclusion et 6 mois plus tard. Une caractérisation du métabolome, du profil des médiateurs solubles de la réponse immunitaire innée et des molécules reflétant la souffrance tissulaire sera réalisée sur le plasma des. Les résultats seront soumis à une analyse statistique uni- et multivariée ciblée, afin d’identifier une signature immuno-métabolique discriminante, qui sera testée sur une partie de la cohorte non utilisée pour l’élaboration du modèle.

Les résultats de ce projet permettront l’identification de biomarqueurs potentiellement utiles au dépistage précoce, à l’évaluation pronostique de la sévérité et au suivi et à la stratification des essais thérapeutiques dans le COVID long. Ils contribueront à identifier de nouvelles pistes thérapeutiques dans cette affection.

L’épidémie de COVID-19 apparue en décembre 2019 a été accompagnée chez près de 60% des malades d’un syndrome de perte d’odorat (anosmie). Si la plupart récupère en quelques semaines, ce n’est pas le cas de près de 10% des patients qui souffrent encore de troubles de l’odorat 6 mois après le début de la maladie. Comme des millions de gens sont contaminés par ce virus, les personnes souffrant d’anosmie à long terme se comptent par millions. La perte d’odorat a un impact très important sur leur qualité de vie puisque ce sens est notamment très important pour la détection de dangers et l’alimentation. Sa perte est très souvent associée à des pertes d’appétit et à des dépressions. En utilisant le modèle hamster qui présente également le symptôme de la perte d’odorat liée à la COVID-19, les évènements cellulaires aboutissant à la perte d’odorat liée à la COVID-19 ont pu être identifiés. L’olfaction est basée sur la détection des odeurs par des neurones olfactifs qui sont entourés par des cellules de soutien. Ce sont les cellules de soutien qui sont infectées par le virus de la COVID-19. Suite à cette infection, il y a très rapidement une invasion massive de cellules immunitaires ainsi qu’une desquamation de l’épithélium où résident les neurones olfactifs. L’épithélium est capable de se régénérer rapidement et dans le modèle hamster, il est restauré au bout de 21 jours ce qui est cohérent avec la récupération rapide observée chez la majorité des patients souffrant d’anosmie liée à la COVID-19. Cependant que se passe-t-il pour ceux qui ne récupèrent pas ? Les traitements actuels de l’anosmie à long terme liée à la COVID-19 consistent de manière empirique à utiliser des corticoïdes couplés à des séances d’entrainement de l’odorat mais leur efficacité reste à démontrer. Afin d’améliorer la prise en charge des patients souffrant d’anosmie à long terme il est important de disposer d’un modèle animal mimant ce symptôme.

Pour l’instant, toutes les études de récupération de l’odorat chez le hamster a été réalisée sur un petit nombre d’animaux ne permettant pas de mettre en évidence un phénomène d’anosmie à long terme. Dans ce projet, nous allons étudier une large cohorte de hamster et moduler l’action du système immunitaire dans le cadre d’infection par le SARS-CoV-2 afin de développer un modèle permettant d’envisager des traitements efficaces contre les anosmies à long terme.