Projets et candidats lauréats

Contexte : La tuberculose (TB) pendant la grossesse et le post-partum est un problème de santé publique majeur et négligé, ayant des conséquences importantes pour les mères :  surmortalité, issues de grossesse défavorables et transmission de la TB aux nourrissons. La stratégie actuelle de dépistage de la TB recommandée par l'OMS, basée sur les symptômes, a une faible sensibilité et une faible couverture chez les femmes enceintes.

Objectifs de l'étude :

L'objectif principal est d'estimer la performance d'une stratégie innovante de dépistage systématique de la TB chez les femmes enceintes et allaitantes, comprenant un prélèvement systématique par écouvillonnage de la langue, analysé avec un test moléculaire à très faible cout, et autorisé pour le diagnostic de la TB en Afrique du Sud. Cette stratégie sera comparée aux recommandations actuelles de l'OMS pour le dépistage de la TB dans cette population. 

Les objectifs secondaires sont d'estimer :

– l'effet de cette stratégie innovante sur :

– les issues défavorables de la grossesse

– la transmission verticale de la TB jusqu'à 6 mois post-partum

– la proportion de nourrissons mis sous prophylaxie antituberculeuse.

– la prévalence de la TB asymptomatique chez les femmes enceintes

– son rapport coût-efficacité

– la perception de la TB (stigma) et du dépistage chez les participantes

Dans une étude ancillaire, nous étudierons la perte de sensibilité due au pooling des échantillons par 3 pour le dépistage de la TB par le test PlusLife®.

Conception de l'étude : essai randomisé en grappes, avec une évaluation individuelle des critères de jugement. Il comprend 32 grappes (clinique pré- et postnatale), 16 dans chaque pays, randomisées selon un ratio 1:1, avec une stratification par pays. L'étude se déroulera dans la province de Gauteng en Afrique du Sud et dans la province de Gaza au Mozambique.
De plus, nous mènerons une étude qualitative afin d'évaluer la perception et l'acceptabilité du dépistage systématique de la TB, à travers des entretiens approfondis menés dans les deux groupes.  

Population de l'étude : Nous dépisterons 9 600 femmes adultes consentantes consultant pour soins prénatals au troisième trimestre de grossesse, n’étant pas sous traitement anti-TB, et planifiant le suivi de leur enfant dans la même clinique.

Déroulement de l'étude : Dans les deux groupes, chaque mère sera également informée de l'étude individuellement avant signature du consentement.

Dans le groupe Intervention, deux écouvillonnages de langue seront effectués à 6 mois de grossesse, lors de la deuxième visite de vaccination de l'enfant, puis à 6 mois postpartum, avant d'être analysés (2 écouvillons analysés ensemble avec un seul test) au centre de santé avec le test PlusLife®. Des tests intermédiaires seront effectués si suspicion de TB. Dans le cadre d'une étude ancillaire, le pooling de 3 échantillons sera évalué et jugée satisfaisante si plus de 90% des pools positifs restent positifs.

Dans le groupe comparateur, lors de toute consultation prénatale ou postnatale jusqu'à 6 mois après l'accouchement, les femmes chez lesquelles une TB est suspectée suivront la recommandation nationale, consistant en un test Xpert® MTB/RIF sur expectoration.

Dans les deux groupes, le personnel de santé sera formé aux recommandations nationales pour la tuberculose. En cas de test TB positif, un traitement antituberculeux sera instauré conformément aux recommandations locales. Les nourrissons feront systématiquement l'objet d'un dépistage de la TB lors des visites du PEV-2 et à l'âge de 6 mois, conformément aux recommandations de l'OMS.

Durée de l'étude : 36 mois, dont 9 mois de recrutement et 9 mois de suivi. 

Résultats attendus : Si notre stratégie innovante est validée, nous espérons avoir un impact significatif sur la mortalité maternelle, les issues défavorables de la grossesse et la TB chez les nourrissons. Notre approche pourrait également avoir un impact économique majeur. Enfin, cette stratégie sera probablement applicable à d'autres populations exposées au risque de TB dans les pays à forte endémie.

Si la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire (CHC), tous les patients atteints de cirrhose n’ont pas le même niveau de risque. Un score à 6 paramètres simples (âge, sexe, plaquettes, AFP, bilirubine, GGT) établi et validé par notre équipe dans les cohortes françaises de cirrhose (PMID: 34977518) permet de distinguer des groupes à haut (>3%) et bas (≤ 0,3%) risques annuels, correspondant à 35 et 40% des patients.

Actuellement, les études de dépistage du CHC basées sur le risque individuel concernent uniquement les patients atteints de cirrhose à haut risque, comme l’essai randomisé FASTRAK (NCT05095714) d’intensification de dépistage mené par notre groupe.

DESCREEN-CIR  est une étude prospective multicentrique nationale dont les objectifs sont d’évaluer l’innocuité en termes de détection de CHC au stade précoce accessible à un traitement curatif et l’impact sur les coûts et la qualité de vie d’une surveillance annuelle de patients atteints de cirrhose estimés à faible risque de CHC ( ≤ 0,3% / an).

La population comportera 700 patients recrutés pendant 3 ans dans 24 centres tertiaires d’hépatologie participant à l’essai FASTRAK : i) majeurs ; ii) atteints de cirrhose virale virologiquemet guérie (VHC) ou virosupprimée (VHB) dont la proportion estimée est de l'ordre de 25% à 30%, ou non virale; iii) inclus dans un programme de dépistage depuis au moins 6 mois et indemnes de CHC sur une imagerie abdominale de moins de 6 semaines ; iv) à faible risque de CHC (≤ 3% / an) selon le score sus-cité (score ≤5).

Après signature du consentement, les patients seront inclus puis suivis en consultation tous ans pendant 36 mois. La prise en soin sera conforme aux recommandations de la HAS à l’exception de la périodicité de l’écho-doppler abdominal (annuelle et non semestrielle), la ré-évaluation annuelle du score de risque de CHC sus-cité et le renseignement annuel des questionnaires de qualité de vie (QLQC30, EQ5D5L). A chaque visite, un patient sera considéré comme exempt de CHC si l’échographie abdominale ne détecte pas de nodule et si le taux sérique d’AFP reste normal. A l’occasion des visites des 12ème et 24ème mois, les patients seront jugés éligibles à la poursuite de l’étude s’ils sont exempts de CHC et si leur score de risque reste ≤ 5. Si le score devient > 5, le patient sera exclu de l’étude et bénéficiera alors d’une surveillance semestrielle selon les recommandations en vigueur.

Le critère de jugement principal sera l’incidence de CHC symptomatiques et/ou diagnostiqués au-delà du stade curatif (i.e stade BCLC B, C ou D). Les critères secondaires de jugement seront le taux de refus d’inclusion, les nombres et proportions de rendez-vous pris et d’écho-doppler effectivement réalisés au cours du suivi, le pourcentage annuel de CHC détectés (global et au stade précoce), la survie globale, la qualité de vie, le pourcentage de patients avec score devenant ≥ 5 à 12, 24 et 36 mois et le ratio décrémental coût/patient  comparativement à une surveillance semestrielle classique.

Les retombées attendues sont i) la modification des recommandations de surveillance des cirrhoses, notamment virales B et C, avec une transposition intéressante pour les pays du Sud dans lesquels la question des investissements dans des stratégies de dépistage du CHC sont d'actualité; ii) l’amélioration de la qualité de vie et du niveau de stress des patients; iii) la diminution des coûts liés à la surveillance, l’optimisation des parcours de soins et iv)la fluidification des files actives de patients atteints de cirrhose.

La faisabilité du projet a fait l’objet d’une enquête, dont les résultats ont été présentés aux journées scientifiques de l’AFEF 2024: 24 centres déjà impliqués dans l’essai randomisé FASTRAK ont confirmé leur souhait de participer à la cohorte DESCREEN-CIR avec un potentiel global de recrutement annuel de l’ordre de 500 patients, sous réserve de la réalisation d’une échographie abdominale annuelle. De plus, le centre de gestion des 2 essais sera le même (URC Mondor). Un financement complémentaire au budget d'amorce concédé par l'AFEF est indispensable à la mise en oeuvre de cette étude.

Contexte : Depuis 2019, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommande comme traitement antirétroviral (TARV) de première ligne, les combinaisons à base de dolutégravir (DTG). Cependant, la transition dans les pays à ressources limitées  s’est faite généralement sans tenir compte de la suppression virologique recommandée. Par ailleurs, les données montrent l’émergence de la résistance dans certains pays de l’Afrique de l’est et du sud. Il existe peu de données dans les pays d’Afrique de l’ouest, du centre et d’Asie du sud-est, un contexte de sous types viraux pouvant avoir des voies génétiques des sélection de mutation de résistance et de réduction des fonds impactant fortement la prise en en charge des personnes vivant avec le VIH dans ces pays.

Objectifs :

            Objectif principal : Estimer, à l’échelle nationale, dans chaque pays participant, la prévalence des mutations de résistance et des polymorphismes génétiques associés aux inhibiteurs d’intégrase (INI), aux inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et aux inhibiteurs de protéase (IP) chez des patients en échec virologique sous dolutégravir (DTG), suivant le schéma national et d’évaluer l’impact potentiel de ces profils de résistance sur l’efficacité des schémas thérapeutiques antirétroviraux (ARV) en vigueur ainsi que sur les dernières recommandations de l’OMS.

            Objectifs spécifiques : (1) Déterminer la fréquence de l’échec virologique au niveau national (charge virale >1000 copies/mL) chez des patients sous traitement antirétroviral (TARV) après au moins 12 mois sous DTG ; (2) Déterminer la fréquence de ces échecs après éducation thérapeutique et/ou renforcement de l’observance selon les recommandations nationales ; (3) Estimer la prévalence des mutation et polymorphismes génétiques associés à une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de la protéase (PI), de la transcriptase inverse (INTI et INNTI) et aux inhibiteurs de l’intégrase (INI) par la technique de sanger ; (4)Déterminer les facteurs associés à l’échecs virologique et à l’apparition des mutations de résistance.

Méthodologie :

Il s’agit d’une étude de cohorte prospective, observationnelle, multicentrique, enrôlant des PVVIH sous TARV à base de DTG depuis au moins 12 mois. Elle vise à recherche l’échec virologique et la confirmé par charge virale et un test de résistance après une période de renforcement de l’observance ou d’éducation thérapeutique (ETP) selon les recommandations des programmes VIH. Elle se déroulera dans six (06) pays : 2 pays d’Afrique de l’Ouest (Côte d’Ivoire, Burkina Faso) , 2 pays d’Afrique centrale (Congo, République Centrafricaine)  2 pays d’Asie du Sud-est( Thaïlande, Vietnam).

Patients :

• Taille de l’échantillon : N=1168 patients par pays ; pour obtenir 5% de patients en échec virologique avec une résistance, avec une précision de +/- 1.25% au degré de signification alpha=5%
• Critères d’inclusions : (a) Infection par un VIH-1 ; (b) Âgés de 18 ans ou plus au moment de l’inclusion dans l’étude ; (c) Recevant un TARV à base de DTG depuis au moins 12 mois ; (d) Ayant fourni un consentement éclairé

Données et Analyses biologiques prévues dans l’étude :

• Données socio démographiques, sur l’historique des traitements et sur les derniers bilans biologiques
• Analyses biologiques : Charge virale VIH-1 à l’inclusion ; Charge virale VIH-1 après ETP ; Test génotypique de résistance ; Dosage pharmacologique des ARV à l’échec virologique confirmé

Critère de jugement principal :Le critère de jugement principal est la proportion de PVVIH avec résistances aux INI, mesurée sur les échantillons de sang prélevés à M4 chez les patients en échec virologique confirmé.

Considérations éthiques et réglementaires : (a) Accord des comités d’éthiques nationaux ; (b) Notice d’informations ; (c) Formulaire de consentement ; (d) Confidentialité des données

 Échéancier

La durée de l’étude est de deux ans

Objectifs

Le contrat d’initiation Nourish-TB mènera une recherche formative afin d’éclairer la conception d’un essai contrôlé randomisé (ECR) évaluant des dispositifs durables de soutien nutritionnel pour les ménages avec enfants touchés par la tuberculose (TB) et la dénutrition en Zambie. L’étude vise à : 1) cartographier les programmes existants de soutien nutritionnel et leurs mécanismes de financement ; 2) identifier les résultats liés à la TB et à la nutrition les plus pertinents pour orienter les politiques nationales et les lignes directrices de l’OMS ; 3) co-concevoir avec les acteurs nationaux des dispositifs de soutien nutritionnel adaptés au contexte ; et 4) préparer la conception et la demande de financement d’un futur ECR évaluant ces interventions.

Contexte de recherche

La tuberculose demeure la principale cause infectieuse de mortalité dans le monde et est étroitement liée à la pauvreté et à la dénutrition. En 2024, l’OMS estimait que près d’un million de cas de TB étaient attribuables à la dénutrition. En Zambie, les enfants représentent une part importante du fardeau de la TB, avec environ 3 900 cas pédiatriques signalés en 2021. La dénutrition et la TB coexistent fréquemment, mais l’ampleur de cette comorbidité chez les enfants reste mal quantifiée. Les données probantes sur des interventions nutritionnelles efficaces et extensibles pour les ménages touchés par la TB restent limitées.

Problématique

L’OMS souligne un manque de données probantes sur l’efficacité et l’adaptation contextuelle d’interventions nutritionnelles — telles que paniers alimentaires, bons ou transferts monétaires — pour prévenir la TB chez les contacts familiaux. Les expériences en Zambie et dans d’autres pays à revenu faible ou intermédiaire montrent que la réussite et la durabilité de ces interventions dépendent des systèmes de santé, des mécanismes de financement et du contexte socio-économique local. Nourish-TB adopte donc une approche participative de co-développement impliquant dès le départ des acteurs nationaux et internationaux afin d’assurer pertinence et impact pour les politiques publiques.

Méthodologie

L’étude combinera analyse des politiques publiques, consultations d’acteurs et approches participatives. Une revue documentaire et des entretiens avec des informateurs clés issus des ministères, bailleurs, agences des Nations Unies et partenaires de mise en œuvre permettront de cartographier les programmes de soutien nutritionnel existants et leurs mécanismes de financement. Des consultations avec des acteurs nationaux, des chercheurs et des experts techniques de l’OMS permettront de définir les résultats prioritaires liés à la TB et à la nutrition pour un futur ECR. Un atelier participatif permettra ensuite de co-concevoir une à trois interventions candidates de soutien nutritionnel pour les ménages touchés par la TB. Les résultats seront synthétisés dans un cadre de conception de l’ECR et serviront à élaborer un protocole et une demande de financement.

Calendrier de l’étude

L’étude se déroulera sur 12 mois (T4 2026 – T4 2027). Les mois 1–3 seront consacrés au recrutement de l’équipe et à la mise en place d’un groupe de travail national. Les mois 3–6 porteront sur la cartographie des programmes nutritionnels et des mécanismes de financement. Les mois 6–9 permettront de définir les résultats prioritaires et de co-concevoir les interventions candidates avec les parties prenantes. Les mois 9–11 seront dédiés à la consolidation des résultats et à l’élaboration du protocole de l’ECR. Les mois 11–12 seront consacrés à la diffusion des résultats et à la préparation d’une demande de financement.

Résultats du projet

Le projet produira un rapport de cartographie validé par les parties prenantes sur les programmes de soutien nutritionnel en Zambie, un ensemble de résultats prioritaires liés à la TB et à la nutrition pour un futur ECR, ainsi qu’une à trois interventions de soutien nutritionnel adaptées au contexte et co-conçues avec les parties prenantes. Le projet aboutira à une proposition de financement et à un protocole d’ECR prêts à être soumis pour évaluer ces interventions.

Objectifs

L’objectif du projet est de mettre en évidence un lien entre la résistance naturelle aux nouveaux antituberculeux (ATTB) et les lignées ou sous-lignées phylogénétiques des souches de Mycobacterium tuberculosis (MTB) afin de pouvoir dans l’avenir choisir le traitement le plus adapté à la souche infectante de MTB et au patient, dans une perspective de médecine personnalisée. .

Situation du sujet

La tuberculose (TB) demeure un problème majeur de santé publique, avec 10 millions de cas annuels répartis de manière inégale entre les pays à revenu élevé, moyen et faible. L'émergence et la propagation d'un demi-million de cas multirésistants (TB-MDR) (résistants à l'isoniazide et à la rifampicine, antituberculeux majeurs de première ligne) chaque année aggrave la situation. Heureusement, de nouveaux médicaments antituberculeux (ATTB), tels que le prétomanide et la bédaquiline, sont désormais disponibles et, lorsqu'ils sont associés à d'autres ATTB de deuxième ligne, tels que le linézolide et la moxifloxacine, ils permettent désormais de guérir la TB-MDR en 6 mois, contre 24 mois avec les anciens schémas thérapeutiques.

Problématique

Comme les tests de sensibilité phénotypiques sont fastidieux et nécessitent des laboratoires de niveau élevé de sécurité biologique, peu de souches du complexe Mycobacterium tuberculosis (MTB) ont été testées jusqu'à présent pour ces nouveaux ATTB. Il se trouve que certains des premiers résultats ont montré que les souches MTBC appartenant à la lignée 1, prédominante en Asie dont les Philippines, sont intrinsèquement résistantes au prétomanide. Notre hypothèse est que cette résistance dite « naturelle », car trouvée chez des souches n’ayant jamais été en contact avec ces nouveaux ATTB, est due à des signatures génétiques spécifiques de la lignée ou de la sous-lignée. Ceci rejoint l’exemple bien connu de M. bovis résistant au pyrazinamide à cause d’une mutation dans le gène pncA, présent chez toutes les souches de cette espèce.

Méthodes et échéancier

Dans le cadre de ce projet, nous rechercherons des SNP dans les gènes impliqués dans la résistance aux nouveaux antituberculeux, en les analysant lignée par lignée à l’aide d’une approche in silico basée sur l’étude de 280 000 génomes publiés et rassemblés dans la plateforme bio-informatique «TB Annotator», que nous administrons. Nous produirons aussi des génomes de souches cliniques de MTBC dans des laboratoires de mycobactériologie des Philippines, du Liban et de France (une équipe impliquée par pays). Pour les souches présentant les SNP repérés identifiés in silico comme potentiellement associés à la résistance, nous réaliserons des tests phénotypiques pour montrer la résistance aux nouveaux ATTB, et ainsi corroborer ainsi les informations obtenues par l'analyse génotypique.

Faisabilité et résultats attendus

Nous disposons(i) d’une expertise dans larecherche in silico de SNP dans les bases de données, (ii) d’une compétence reconnue dans la production et l’analyse du séquençage du génome entier (whole genome sequencing, WGS) pour le MTBC, et (iii) nous sommes référents international pour la détermination des CMI (méthode EUCAST). Grâce au consortium réunissant les trois équipes, ce projet renforcera les capacités diagnostiques et de recherche des laboratoires du Liban et des Philippines, tout en générant des résultats ayant un impact direct sur la stratégie de traitement de la tuberculose dans les trois pays. L'impact à long terme pourrait être de stratifier les recommandations de traitement en fonction de l'identification de la lignée, ce qui n'est pas faisable aujourd'hui dans les laboratoires de diagnostic. Le développement de cette capacité diagnostique constituerait une base solide pour un futur projet translationnel.

Les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes (HSH) utilisant la prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour la prévention de l’infection par le VIH constituent une population à risque élevé d'infections anales à papillomavirus humains à haut risque oncogène (HPV-HR), avec une prévalence rapportée jusqu'à 82% et une incidence de 72,3/1000 personnes-mois. Des données récentes suggèrent que le risque de lésions malpighiennes intra-épithéliales de haut grade (HSIL) anales serait comparable entre les HSH utilisateurs de PrEP et les HSH vivant avec le VIH, ces derniers étant pourtant les seuls à bénéficier de recommandations de dépistage du cancer anal. Par ailleurs, des données convergentes suggèrent un rôle synergique des co-infections bactériennes, notamment à Chlamydia trachomatis (CT) et Neisseria gonorrhoeae (NG), dans la persistance des HPV-HR et la progression vers des lésions de haut grade, mécanisme jamais étudié longitudinalement au niveau anal.

IPaC-HPV est une étude ancillaire de l'essai multicentrique randomisé ANRS 174 DoxyVAC (design factoriel 2×2 évaluant la prophylaxie post-exposition par doxycycline [doxy-PEP] et le vaccin méningococcique B [4CMenB]). Parmi les 556 participants inclus, 501 HSH séronégatifs pour le VIH sous PrEP, avec au moins 12 mois de suivi et deux prélèvements anaux disponibles, seront inclus (suivi médian 22 mois, IQR 18-24, prélèvements trimestriels). L'objectif principal est d'estimer la prévalence, l'incidence cumulative et la persistance des infections HPV-HR anales dans cette cohorte. Les objectifs secondaires évaluent l'impact de la vaccination HPV, de la doxy-PEP et du vaccin 4CMenB sur la dynamique des infections HPV-HR, ainsi que l'association longitudinale entre co-infections à CT et/ou NG et persistance virale. Le typage HPV-HR sera réalisé par PCR sur écouvillons anaux archivés (kit Allplex™ HPV HR Detection, Seegene). Les analyses comprendront des modèles de régression de Poisson pour l'incidence des infections HPV-HR, des courbes de Kaplan-Meier et des modèles de Cox dépendants du temps pour la persistance.

Cette étude est la première à documenter avec une résolution trimestrielle sur 2 ans la dynamique des infections anales à HPV-HR chez les HSH sous PrEP. Elle fournira les premières données sur l'efficacité vaccinale anti-HPV dans ce groupe à haut risque et explorera, via le design randomisé de DoxyVAC, le rôle causal des co-infections bactériennes dans la persistance virale. Ces résultats permettront d'adapter directement les recommandations de dépistage du cancer anal pour cette population actuellement non ciblée.