Projets et candidats lauréats

En France, l’allaitement maternel au sein est contre-indiqué en cas d’infection maternelle par le VIH en raison du risque de transmission postnatale, ceci malgré les bienfaits de l’allaitement.  Avec les  thérapeutiques désormais disponibles (Treatment as Prevention, Pre-Exposure Prophylaxis), cette contre-indication est rediscutée. En Suisse, l’allaitement maternel sécurisé est autorisé depuis 2018 (Wagner N. et al, 2020). Il est envisagé que les prochaines recommandations nationales françaises du groupe d’experts du VIH proposeront l’allaitement maternel au sein aux mères vivant avec le VIH sous certaines conditions. Toutefois, très peu de données sont disponibles à ce jour pour confirmer un risque nul. La plupart des publications sont issues de pays à ressources limitées, où l’allaitement est recommandée pour toutes les femmes vivant avec le VIH, y compris en l’absence de contrôle virologique optimal. Les experts, les praticiens et les associations de personnes vivant avec le VIH en France souhaitent que l’ouverture à l’allaitement s’accompagne d’une surveillance de la sécurité de cette pratique. Nous proposons de mettre en place un observatoire national avec un recueil exhaustif des cas d’allaitement maternel au sein. L’objectif principal sera d’évaluer la sécurité de l’allaitement maternel au sein par des mères allaitantes vivant avec le VIH en France. Le critère de jugement principal sera la survenue d’éventuelles infections par le VIH chez des enfants allaités au sein par des mères vivant avec le VIH, avec un recul de 3 mois après le sevrage complet. La population d’étude sera constituée des mères allaitantes vivant avec le VIH résidant en France Métropolitaine et dans les DROM-COM. L’observatoire proposera une déclaration simplifiée des cas d’allaitement maternel au sein par les professionnels de santé qui seront en contact avec des mères allaitantes vivant avec le VIH. Les comptes rendus de consultation et d’hospitalisation (CRH) de la mère allaitante vivant avec le VIH seront téléversés, par le professionnel de santé qui aura vérifié la non-opposition de la patiente, sur une plateforme sécurisée, certifiée Hébergement des Données de santé et respectant la conformité RGPD. Un technicien d’études cliniques (TEC) centralisé du Centre de méthodologie et de gestion de Bichat sera habilité et aura accès aux données téléversées. Ces informations seront ensuite transcrites dans un eCRF qui aura été créé par le TEC et qui permettra la constitution de la base de données de l’observatoire. Le TEC centralisé appelera par la suite les praticiens qui font le suivi clinique pour recueillir des données de suivi nécessaires à l’observatoire. Il n’y aura donc pas de déplacement physique du TEC vers les centres sur le territoire français entraînant donc un gain de temps, un gain financier et une réduction de l’empreinte carbonne pour l’étude. La déclaration des cas d’allaitement maternel au sein se fera sur 3 ans et la dernière patiente  sera suivie dans l’observatoire jusqu’à 9 mois après sa déclaration d’allaitement.

Tout en visant l’exhaustivité des cas d’allaitement maternel au sein, nous estimons un nombre annuel de l’ordre de 300 à 500 cas de mères allaitantes vivant avec le VIH. Des analyses descriptives seront faites sur les données de l’observatoire et les méthodes statistiques habituelles seront utilisées pour des comparaisons éventuelles entre sous-groupes.

Les résultats de cet observatoire pourront permettre l’optimisation des politiques de santé dans le domaine du VIH.

Le cancer du col de l’utérus est un problème de santé publique mondial dont la morbidité est particulièrement élevée dans de nombreux pays à revenu faible ou intermédiaire, notamment dans les régions où la prévalence du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est élevée. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande chez les femmes vivant avec le VIH (FVVIH), le dépistage du cancer du col de l’utérus par le test HPV comme test primaire, avec triage plutôt que sans triage, à partir de 25 ans, et tous les 3 à 5 ans. Le test HPV effectué sur des échantillons urinaires prélevés lors de la première miction semble être performant et efficace dans la détection du virus HPV ; il est moins invasif et peut même être plus acceptable que l’auto-prélèvement vaginal par les femmes. Les marqueurs moléculaires, tels que la méthylation de l’ADN, se sont également révélés efficaces pour le triage des femmes HPV-positives lorsqu’ils sont effectués sur des échantillons cervicaux ou urinaires. Cependant, il existe très peu d’études évaluant le test HPV et le test de méthylation S5 sur des échantillons urinaires chez les FVVIH en Afrique subsaharienne.

Une évaluation distincte des stratégies de dépistage et de triage du cancer du col de l’utérus est nécessaire chez les FVVIH en raison des différences dans la performance documentée des tests de dépistage et de triage chez ces femmes par rapport aux femmes de la population générale. L’objectif principal du projet STRING est d’examiner l’efficacité d’utiliser des échantillons urinaires pour détecter les virus HPV à haut risque (hrHPV)/les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 ou plus (CIN 2+) pour le dépistage et le triage des FVVIH. Les objectifs spécifiques sont les suivants :

• Déterminer la prévalence des virus hrHPV chez les FVVIH dans les zones rurales de l’ouest du Cameroun.
• Estimer la performance clinique du test HPV urinaire dans la détection des CIN2+ chez les FVVIH au Cameroun, et comparer ces résultats avec ceux des échantillons vaginaux auto-prélevés et des échantillons cervicaux collectés par le personnel de santé.
• Évaluer la concordance de la détection des virus hrHPV entre les échantillons urinaires, les échantillons auto-prélevés et les échantillons prélevés par le personnel de santé, testés à l’aide de la plateforme GeneXpert®.
• Évaluer la concordance des résultats entre GeneXpert® et un test validé E7-MPG pour détecter la présence des virus hrHPV dans les échantillons urinaires.
• Évaluer l’expérience et les perceptions des femmes en matière de prélèvement urinaire
• Évaluer la performance diagnostique du test de méthylation de l’ADN S5 pour le triage des femmes HPV-positives et comparer ces résultats avec ceux du génotypage HPV et de l’inspection visuelle à l’acide acétique (IVA).
• Valider les performances du test de méthylation S5 sur des échantillons urinaires pour détecter les lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus.
• Comparer les résultats du test de méthylation S5 dans des échantillons urinaires et cervicaux

Une étude transversale nichée dans une cohorte (projet OptiTri) sera menée auprès de 2228 FVVIH vivant dans les zones rurales de l’ouest du Cameroun et fréquentant les services de routine de lutte contre le VIH/SIDA. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de chaque participante éligible. Toutes les participantes bénéficieront de 3 tests : le nouveau test urinaire, un test HPV auto-prélèvement et un test HPV prélevé par un personnel de santé, comme Gold Standard. Les trois prélèvements seront testés à l’aide de la plateforme GeneXpert®. Les échantillons cervicaux et urinaires des femmes HPV-positives seront analysés par le test de méthylation S5 et le test BD Onclarity™ HPV pour le génotypage. Les résultats de cette étude apporteront une contribution importante à la littérature sur le dépistage du cancer du col de l’utérus et guideront les futures recommandations du programme de dépistage du cancer du col de l’utérus. Les résultats de l’étude aideront également les décideurs locaux à s’aligner sur les objectifs de l’OMS visant à réduire le fardeau du cancer du col de l’utérus de 30 % d’ici 2030.

L’infection par le génotype 3 du virus de l’Hépatite E (VHE) est généralement asymptomatique et spontanément résolutive chez les sujets immunocompétents. Cependant, l’infection des patients transplantés d’organes solides évolue fréquemment vers une hépatite chronique. Bien que la clairance du VHE semble dépendre d’une réponse efficace des lymphocytes T (LT), plusieurs lacunes subsistent, empêchant ainsi l’identification des mécanismes impliqués dans la persistance virale. En effet, le statut immunitaire du compartiment T au stade aigu de l’infection dont va dépendre le développement des LT spécifiques du VHE et l’issue de l’infection n’a jamais été évalué. A cet égard, nous avons récemment mené une analyse rétrospective du phénotype des LT provenant de 2 groupes de patients transplantés rénaux en phase aigüe d’une infection VHE dont un groupe a résolu l’infection et l’autre a développé une forme chronique 3 mois post-infection. Nous avons observé que les patients qui développeront une infection chronique sont caractérisés par une diminution de la population naïve de LT CD8 et CD4 et une accumulation de cellules mémoires/effectrices en différenciation terminale (CCR7-CD27-CD28-CD57+). De plus, ce profil semble être indépendant de la spécificité antigénique. En revanche, les patients qui élimineront le virus sont dotés de LT mémoires moins différenciés (CCR7-CD27+CD28+). Le profil des LT chez les patients susceptibles d’évoluer vers la chronicité a été précédemment attribué à des cellules sénescentes ou régulatrices et est fréquemment associé à l’immunopathogenèse des infections virales. Ainsi, nous émettons l’hypothèse qu’une altération du compartiment T au stade précoce de l’infection est impliquée dans la persistance virale chez les patients transplantés. Afin de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent la réponse immunitaire pendant la phase aigüe de l’infection VHE, nous proposons dans ce projet d’explorer les caractères sénescent et régulateur des LT ainsi que les mécanismes sous-jacents à leurs différenciations. Pour cela, nous disposons de PBMC et de plasma congelés (de la phase aigüe et tardive de l’infection) provenant des 2 groupes de patients décrits ci-dessus et d’un groupe contrôle de patients transplantés non infectés. Nous analyserons les LT (par cytométrie de flux) sur le plan phénotypique (récepteurs NK, molécules inhibitrices et ectonucleotidases), fonctionnel (sécrétion de facteurs pro/anti-inflammatoires, potentiel cytotoxique et capacité inhibitrice de la prolifération), métabolique (capacité glycolytique, phosphorylation oxydative, fonction mitochondriale, et stress oxydatif) et réplicatif (cycle cellulaire, prolifération, dommage à l’ADN). Afin de caractériser les voies biologiques qui régissent les caractères sénescents ou régulateurs, nous évaluerons l’expression génique dans les PBMC à l’échelle de la cellule unique (par CITE-Seq). Sachant que l’accommodation du greffon lors d’une transplantation est associée à des changements métaboliques et cytokiniques qui peuvent altérer la différenciation des LT, nous utiliserons des approches métabolomiques (par LC-MS/MS) et protéomiques (par immunodosage multiplex) pour identifier les facteurs solubles et les médiateurs bioactifs présents dans le plasma. Afin de valider nos résultats, nous déterminerons enfin si une reprogrammation des voies cytokiniques et/ou métaboliques est capable de restaurer/altérer les voies de différentiation et les fonctions des LT chez les différents patients. L’ensemble des données générées dans notre projet nous permettra de déterminer : i) la réponse immune chez les patients transplantés en phase aiguë d’une infection VHE, ii) l’évolution de cette réponse entre les stades aigües et chroniques de l’infection, iii) les voies et les mécanismes précoces impliqués dans la persistance virale, iv) si la reprogrammation de certaines voies peut restaurer la réponse immunitaire, et v) une signature immunologique prédictive de la persistance virale. Ainsi notre étude fournira les connaissances fondamentales et translationnelles requises pour le développement de stratégies thérapeutiques spécifiques au VHE.

Le virus de l’hépatite E (HEV) est la principale cause d’hépatite aiguë dans le monde et toucherait au moins 100 millions de personnes par an. L’hépatite E représente donc un enjeu majeur de santé publique. Souvent spontanément résolutive, l’hépatite E peut devenir fulminante chez les femmes enceintes, ou chronique chez les patients immunodéprimés. Largement répartis dans le monde, 4 génotypes principaux affectent l’Homme. Les génotypes 1 et 2 se transmettent par voie féco-orale, généralement par l’eau contaminée. Les génotypes 3 et 4 ont une transmission zoonotique via la consommation de viande de porc ou de gibier crue ou peu cuite.

Le seul traitement actuellement utilisé pour traiter l’hépatite E est la ribavirine mais cette molécule non spécifique présentant des effets secondaires importants, est contre-indiquée chez certains patients et peut conduire à des échecs thérapeutiques en cas d’hépatite E chronique. Il est donc urgent d’identifier de nouvelles molécules actives contre ce virus.

Une majorité de la population mondiale utilise la médecine traditionnelle pour traiter les maladies infectieuses. Les plantes sont une source de molécules présentant une diversité structurale plus élevée que celle des molécules synthétisées chimiquement. Dans ce projet, nous proposons de tester et d’identifier des extraits naturels de plantes ayant une activité inhibitrice sur la réplication du HEV. Pour réaliser ce projet, des extraits de plantes ont été soigneusement sélectionnés sur la base d’études ethnobotaniques, écologiques et chimiotaxonomiques par des spécialistes en pharmacognosie. Ces extraits seront testés sur une plateforme de criblage à haut contenu dans un système réplicon HEV de génotype 3 dans deux lignées cellulaires hépatocytaires. Les extraits présentant une activité anti-HEV seront ensuite testés dans un système réplicon de génotype 1 et dans un système de culture du HEV infectieux.

Cette approche devrait nous permettre d’identifier des extraits naturels de plantes ayant des propriétés antivirales contre le HEV. Ce contrat d’initiation constituerait un tremplin vers l’identification par fractionnement bio-guidé des principes actifs présents dans ces extraits de plantes.

Résumé

Essai pragmatique sur la sécurité et la tolérance d’une dose optimisée de rifampicine chez les patients atteints de tuberculose

Etude PORT

La tuberculose est un problème de santé mondial majeur. Chaque année, environ 10 millions de personnes sont affectées et les taux d’incidence et de mortalité de la tuberculose augmentent dans le monde. Certains patients peuvent présenter une résistance aux antibiotiques administrés.

Le traitement standard de la tuberculose sensible à la rifampicine consiste en un traitement intensif de 2 mois (8 semaines) à base d’isoniazide, de rifampicine, d’éthambutol et de pyrazinamide, suivi d’une phase de continuation de 4 mois (18 semaines) à base d’isoniazide et de rifampicine. La dose de rifampicine administrée est de 450 ou 600 mg selon le poids du patient une fois par jour par voie orale. La durée totale est d’au moins 6 mois, ce qui est long. Le traitement peut entraîner des effets secondaires, ce qui peut diminuer l’adhésion au traitement, et n’aboutit à des résultats favorables que chez 80% des patients dans des circonstances programmatiques.

De nombreux essais cliniques, études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, et études in vitro et in vivo chez l’animal et chez l’homme ont montré que des doses plus élevées de rifampicine sont plus optimales en termes d’efficacité et de prévention de la résistance, et qu’elles sont bien tolérées. La simple intervention d’augmenter la dose vise à obtenir de meilleurs résultats, à réduire la sélection de la résistance et à raccourcir le traitement et peut avoir un impact majeur et contribuer au programme de lutte contre la tuberculose de l’OMS.

L’étude PORT est un essai de non-infériorité de phase III, pragmatique, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée et en ouvert, comparant la sécurité et la tolérance de l’administration de rifampicine à une dose standard vs une dose optimisée.

Dans cette étude, deux bras de traitement sont évalués :

• Un bras standard dans lequel les patients sont traités avec 450 ou 600 mg de rifampicine administrée une fois par jour par voir orale

vs

• Un bras expérimental dans lequel les patients sont traités avec une dose optimisée de 1 800 mg de rifampicine administrée une fois par jour par voie orale

Les patients seront traités et suivis pendant 6 mois, d’abord de façon intensive toutes les semaines pendant les 2 premières semaines (WK1, WK2), puis toutes les 2 semaines entre la deuxième et la huitième semaine (WK4, WK6, WK8), puis une fois par mois (WK12, WK17, WK22 et WK26).

Cette étude vise à évaluer le profil de sécurité d’une posologie accrue de rifampicine par rapport à la dose habituelle en Europe, à travers d’un réseau de recherche européen sur la tuberculose impliquant le Tuberculosis European Network Trialsgroup (TBnet), le groupe d’étude sur les mycobactéries de la Société européenne de microbiologie clinique et des maladies infectieuses (ESGMYC), l’OMS et le réseau PanACEA.

Cette étude est promue par le Centre médical de l’Université Radboud de Nimègue aux Pays-Bas et il est prévu d’inclure 164 patients (82 dans le bras expérimental et 82 dans le bras standard) dans les 5 pays participants (Pays-Bas, France, Autriche, Danemark et Italie). D’autres sites d’essai en Europe sont à l’étude et pourront être ajoutés au besoin (Allemagne, Espagne, …).

Cette demande de subvention vise à couvrir les coûts de la mise en œuvre de PORT en France. 20 patients seront inclus sur une période de 12 mois dans 6 centres français, reconnus pour leur expertise à mener des recherches observationnelles et interventionnelles sur la tuberculose.

Si cet essai clinique pragmatique et multicentrique démontre la non-infériorité des posologies accrues de rifampicine, il ouvrira la voie à une utilisation généralisée de la rifampicine à des doses optimisées, en particulier en Europe, en fournissant un traitement optimal aux patients atteints de tuberculose et en augmentant le nombre de preuves pour une révision par l’OMS de la norme de soins pour le traitement de la tuberculose.