Projets et candidats lauréats

L’épidémie de COVID-19 apparue en décembre 2019 a été accompagnée chez près de 60% des malades d’un syndrome de perte d’odorat (anosmie). Si la plupart récupère en quelques semaines, ce n’est pas le cas de près de 10% des patients qui souffrent encore de troubles de l’odorat 6 mois après le début de la maladie. Comme des millions de gens sont contaminés par ce virus, les personnes souffrant d’anosmie à long terme se comptent par millions. La perte d’odorat a un impact très important sur leur qualité de vie puisque ce sens est notamment très important pour la détection de dangers et l’alimentation. Sa perte est très souvent associée à des pertes d’appétit et à des dépressions. En utilisant le modèle hamster qui présente également le symptôme de la perte d’odorat liée à la COVID-19, les évènements cellulaires aboutissant à la perte d’odorat liée à la COVID-19 ont pu être identifiés. L’olfaction est basée sur la détection des odeurs par des neurones olfactifs qui sont entourés par des cellules de soutien. Ce sont les cellules de soutien qui sont infectées par le virus de la COVID-19. Suite à cette infection, il y a très rapidement une invasion massive de cellules immunitaires ainsi qu’une desquamation de l’épithélium où résident les neurones olfactifs. L’épithélium est capable de se régénérer rapidement et dans le modèle hamster, il est restauré au bout de 21 jours ce qui est cohérent avec la récupération rapide observée chez la majorité des patients souffrant d’anosmie liée à la COVID-19. Cependant que se passe-t-il pour ceux qui ne récupèrent pas ? Les traitements actuels de l’anosmie à long terme liée à la COVID-19 consistent de manière empirique à utiliser des corticoïdes couplés à des séances d’entrainement de l’odorat mais leur efficacité reste à démontrer. Afin d’améliorer la prise en charge des patients souffrant d’anosmie à long terme il est important de disposer d’un modèle animal mimant ce symptôme.

Pour l’instant, toutes les études de récupération de l’odorat chez le hamster a été réalisée sur un petit nombre d’animaux ne permettant pas de mettre en évidence un phénomène d’anosmie à long terme. Dans ce projet, nous allons étudier une large cohorte de hamster et moduler l’action du système immunitaire dans le cadre d’infection par le SARS-CoV-2 afin de développer un modèle permettant d’envisager des traitements efficaces contre les anosmies à long terme.

Parmi les personnes qui développent un syndrome respiratoire aigu sévère due à une infection par le coronavirus 2 (SARS-CoV2), certaines sont aussi affectées par d’autres infections pulmonaires comme la tuberculose (TB) qui est principalement causée par le Mycobacterium tuberculosis. Les patients TB sont parfois difficilement détectés car la plupart ne présentent aucun symptôme et sont classés comme tuberculeux latents, bien que 10 % d’entre eux évoluent vers une maladie active. Un quart de la population mondiale souffre d’une infection latente par la tuberculose et il est estimé que de nouvelles infections surviennent chez environ 1 % de la population chaque année. Des études récentes de modélisation montrent que ces patients TB ont un risque de décès multiplié par 2,17 fois lorsqu’ils sont aussi infectés par le SARS-CoV2, suggérant que ces deux maladies ont une synergie pathologique. Les personnes atteintes de TB ont jusqu’à présent été inclus en petit nombre dans les travaux sur le SARS-CoV2 et il n’est toujours pas connu si la synergie de ces deux infections stimule la prolifération et réplication virales dans les cellules pulmonaires. De plus, aucune information n’est encore disponible concernant l’influence de la variabilité génétique du SARS-CoV2 sur sa prolifération chez des patients TB. L’étude de ces variants dans le contexte d’une co-infection est un paramètre important puisqu’elle pourrait conduire à mettre en place, en cas de différences importantes par rapport à la souche originale, une prise en charge spécifique de ces patients. Le projet que nous proposons ici vise à fournir certaines de ces informations en développant une stratégie originale qui sera conduite dans le cadre d’une collaboration franco-russe. Des échantillons résiduels provenant de chirurgie pulmonaire de patients tuberculeux seront infectés ex-vivo par de multiples souches de SARS-CoV2 (partenaire russe), puis analysés pour déterminer les propriétés de réplication et prolifération du virus à l’échelle de plusieurs sous-types de cellules pulmonaires. Ce projet vise aussi à analyser l’expression globale des gènes dans les cellules infectées afin de mieux comprendre la synergie résultant de la co-infection. Pour cela, nous développerons plusieurs approches s’appuyant sur l’état de l’art pour des technologies à haut débit: séquençage de troisième génération (TGS), RNA-seq  unicellulaire (sc) et scATAC-seq (partenaires français et russes). Notre étude a pour objectif de :

(1) caractériser les sous-types de cellules infectées par le SARS-CoV2 (ou ses souches variantes) dans des tissus pulmonaires sains et pathologiques pour la TB. 

(2) d’analyser la régulation de l’expression globale des gènes ainsi que les facteurs de transcriptions qui participent à leur régulation. 

(3) déterminer l’expression et la réplication du SARS-CoV2 par l’analyse des cellules infectées au moyen d’analyse TGS de cellules uniques.

(4) caractériser les réseaux épigénétiques activés lors de l’infection par le SARS-CoV2 dans les cellules pulmonaires normales et pathologiques.

La variole du singe ou Monkeypox (MPXV) est causée par l’orthopoxvirus simien décrit pour la première fois chez l’homme en 1970 au Congo. Depuis lors, la plupart des cas ont été signalés dans les régions rurales et les forêts tropicales humides du bassin du Congo. En 2003, la première flambée de MPXV en dehors d’Afrique s’est déclarée aux États-Unis liée à des animaux malades importés du Ghana. La transmission se fait par un contact étroit avec une personne ou un animal infecté avec des lésions, des liquides organiques, des gouttelettes respiratoires, ou avec des matériaux contaminés par le virus. Le diagnostic repose sur la positivité de la PCR MPXV réalisée sur des lésions cutanées ou muqueuses. On ne sait pas dans quelle mesure l’infection peut être asymptomatique.

En mai 2022, plusieurs cas de MPXV ont été recensés dans des pays non endémiques majoritairement chez des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Au 23 juin 2022, 330 cas confirmés de variole du singe ont été rapportés en France : 227 en Ile-de-France, 22 en Occitanie, 21 en Auvergne-Rhône-Alpes, 19 en Nouvelle-Aquitaine, 14 dans les Hauts-de-France, 14 en Provence-Alpes-Côte d’Azur, 6 en Normandie, 3 en Bretagne, 1 en Centre-val de Loire, 1 en Bourgogne-Franche-Comté, 1 en Pays de la Loire et 1 en Grand-Est.

L’épidémie progresse de jour en jour. Jusqu’à très récemment, seuls les établissements de Santé de référence (ESR) étaient en mesure de prendre en charge le diagnostic, le suivi des cas confirmés et la vaccination des sujets contacts. Pour l’Ile de France, les 2 ESR sont les hôpitaux Pitié-Salpêtrière et Bichat. Ces 2 centres en plus de ceux de Tenon, Saint-Antoine, le centre 190 et la Maison de santé du Chemin Vert sont des centres très investis dans la prise en charge et le suivi des personnes infectées par le VIH et des usagers de PrEP, personnes particulièrement touchées par cette infection.

La recherche MonVIP repose sur les hypothèses suivantes :

La majorité des cas confirmés de MKP sont diagnostiqués en Ile-de-France (70%)

Ces cas sont pour 30% des personnes vivant avec le VIH et 55% usagers de PrEP.

La quasi-totalité des cas confirmés sont des hommes.

Nous avons fait le choix de ces 2 populations d’intérêt au vu de la fréquentation importante de milieux de convivialité et la participation à des événements festifs déjà rapportés dans les premières publications. Cette étude a la particularité d’associer des centres hospitaliers et la médecine et les laboratoires de ville qui prennent en charge des populations à risque d’acquisition de maladies sexuellement transmissibles. Le MPXV est un nouveau virus émergent et la réponse anticorps (quantitative et qualitative) chez les patients et chez les sujets exposés est largement méconnue.

Après avoir informé le participant de cette étude et de l’utilisation de son échantillon de sang, prélevé antérieurement et dans le futur, fait dans le cadre du soin courant, les échantillons des participants qui ne s’opposent pas à cette utilisation seront transférés au laboratoire central. Un auto-questionnaire en ligne sera proposé au patient via un lien internet. Il sera construit à partir de questions déjà validées dans d’autres enquêtes (Rapport au Sexe, Prevenir, Parcours).

Ces échantillons de sang permettront la réalisation de tests sérologiques qui se développent actuellement. Les tests positifs pourront être confirmés par des tests de séroneutralisation en cours de développement par l’équipe d’Olivier Schwartz. La réalisation de cette étude de cohorte dans ces centres permettra de répondre facilement à la question de la séroprévalence du MPXV car les files actives sont de 18 300 PVVIH et 4930 usagers de PrEP et de décrire leurs comportements sociaux et sexuels durant cette crise sanitaire et évaluer le ressenti des personnes selon qu’ils aient été contaminés par le MPXV ou non.

Titre: Symptômes prolongés à la suite d’une COVID-19 au Vietnam. (Acronym: POSTCOVIET).

Contexte : De nombreuses études menées dans le monde entier ont fait état de symptômes persistants après l’infection aiguë par le Sars-Cov-2, appelés COVID-long. La prévalence du COVID-long a montré de grandes disparités, allant de 10% à 35% chez les patients ayant eu une forme légere, modérée ou sévère de COVID-19. Le COVID-long est probablement soumis à des déterminants sociaux, psychologiques, environnementaux ou génétiques, qui varient selon les régions et les pays. Cependant, peu d’études sur le COVID-long ont été menées dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires, en particulier en Asie du Sud-Est, et aucune au Vietnam. Alors que ce pays a longtemps contenu l’épidémie par une politique ‘Zero COVID’, le changement de politique pour ‘vivre avec’ l’épidémie en octobre 2021 se traduit actuellement par des incidences très élevées d’infections SARS CoV-2, et près de 3 millions de cas de COVID-19 ont été rapportées dans le pays, en dépit d’une couverture vaccinale excellente.  

Il apparaît donc urgent d’estimer précisément la prévalence de COVID-long et de décrire ses caractéristiques au Vietnam.

Objectif principal:

L’objectif de cette étude est donc d’estimer les prévalences du COVID-long chez les patients atteints de COVID-19 à forme légère, modérée ou sévère à Hai Phong, au Vietnam

Objectifs secondaires:

Les objectifs secondaires de cette étude sont :

– Décrire les symptômes liés au COVID-long ;

– Evaluer les limitations fonctionnelles liées au COVID-long;

– Evaluer les déterminants de l’apparition de COVID-long chez les patients présentant une COVID-19 aigue légère, modérée et sévère.

Schéma d’étude :  Une étude transversale sera mise en place à Hai Phong (Vietnam) parmi les patients atteints de COVID-19 confirmée légère, modérée et sévère.

Population d’étude :  Au total 835 adultes (répartis dans les trois groupes, COVID-19 à forme légère, modérée, sévère) ayant des antécédents de COVID-19 confirmée et documentée trois mois avant l’inclusion seront inclus. Ils seront recrutés parmi les patients hospitalisés pour une Covid-19 modérée ou sévère à l’hôpital Viet Tiep ou de Thuy Nguyen, et parmi la liste des cas de COVID-19 légères déclarées au système de santé du district d’An Duong.

Déroulement de l’étude :

1.      Dans un premier temps, les 835 patients sélectionnés seront contactés par téléphone à l’aide d’un court questionnaire pour identifier des symptômes évocateurs de COVID-long afin d’identifier les cas possibles de COVID-long.

2.      Une consultation médicale sera ensuite proposée à tous les participants suspects de COVID-long pour i) confirmer le diagnostic, en éliminant notamment les diagnostics alternatifs, ii) décrire les symptômes, et iii) décrire leur impact fonctionnel. Au cours de cette consultation, seront effectués examen clinique et des examens complémentaires (hémogramme complet, glycémie, créatinine, AST/ALT, ionogramme (Na, K, Cl, Ca), CRP, ferritine, LDH, CK, et sérologies des hépatites B et C pour tous et examens supplémentaires selon les symptômes)

Agenda d’étude:

La durée totale de l’étude sera de 9 mois :

–        Préparation: 01/06/2022 – 31/07/2022;

–        Inclusions: 01/08/2022 – 30/09/2022;

–        Consultation: 15/8/2022 – 15/11/2022;

–        Data monitoring: 01/08/2022 – 30/11/2022;

–        Analyses des données, valorisation: 12/2022 – 02/2023.

Résultats attendus : Les résultats de cette étude permettront d’estimer le poids de cette nouvelle maladie et d’informer les autorités sanitaires de son impact potentiel sur le système de santé vietnamien.

Les manifestations cliniques de l’infection à SARS-COV-2, à la phase aigue, vont d’une forme asymptomatique ou

paucisymptomatique jusqu’à la détresse respiratoire aigue avec nécessité de ventilation mécanique. Plusieurs études

rapportent la persistance de symptômes liés à la COVID-19, à distance de la phase aigue. La physipathologie à l’origine

de la persistance de ces symptômes est, aujourd’hui, mal élucidée. Plusieurs hypothèses ont été évoquées: (i) persistance

prolongée du virus dans l’organisme, (ii) réponse anticorps anti-SARS-COV-2 inappropriée, (iii) inflammation /

activation immunitaire, (iv) neuro-inflammation, (v) lésions endothéliales, notamment pulmonaires.

La cohorte French COVID est une cohorte nationale prospective à laquelle participent des individus qui ont été

hospitalisés pour une infection confirmée à SARS-COV-2. Ces individus sont iclus au moment de l’hospitalisation, puis

sont suivis jusqu’à 18 mois après la sortie de l’hopital. Les premières analyses des visites à M6 et à M12 ont montré que

près d’un quart des participants se plaignait toujours d’au moins trois symptômes persistants (surtout dyspnée, fatigue,

myalgie et arthralgies), sans amélioration entre M6 et M12. L’objectif de la présente étude est d’utiliser la biobanque de

la cohorte French COVID pour identifier des marqueurs virologiques (antigénémie N, titres d’anticorps anti-SARSCOV-

2, marqueurs de réactivation EBV), immunologiques (pouvoir neutralisant des anticorps anti-SARS-CoV-2,

activation/inflammation via les voies Th1/Th2), d’inflammation systémique (CRP, PCT, fibrinogen, ferritin, D-dimers),

de neuro-inflammation (NFL, Tau, S100b, NSE, Kynurenine, Tryptophan), d’activation endothéliale, de

métabolisme du fer pour explorer la dyspnée, et enfin des analyses protéomiques sur

prélèvements urinaires.

L’association entre ces marqueurs (mesurés à différents points de suivi dans la cohorte) et la

persistance de symptômes à distance de la phase aigue, sera étudiée.

Le projet a pour objectif de développer un modèle animal de la variole du singe (Monkeypox ou MKPX) qui reproduise la pathogénèse et les mécanismes de transmission caractéristiques de l’épidémie qui a émergé en Europe et notamment en France en mai 2022. Notre approche consistera à combiner une exposition cutanée avec une exposition par voie rectale chez le macaque cynomolgus. La susceptibilité de cette espèce à l’infection par le virus monkeypox (MKPXV) est connue, mais la majorité des modèles développées jusqu’à ce jour sont d’évolution aigüe très rapide, en lien avec des modes d’administration intraveineuse du virus ou par voie respiratoire. Notre objectif est de reproduire une infection de type cutanéomuqueuse d’évolution lente. Nous caractérisations les paramètres cliniques, la dynamique de la réplication virale dans les tissus et la réponse naturelle de l’hôte, en particulier la réponse immune innée et adaptive. Le relargage du virus par les muqueuses et dans le liquide séminal sera exploré. Nos équipes possèdent une bonne expérience de la vaccination par le « modified virus Ankara » (MVA). Nous avons caractérisé chez le macaque la qualité de la réponse anticorps et cellulaire et les évènements précoces qui peuvent la moduler en fonction de différents schémas d’immunisation. Cette expertise nous permet, sans délai de mise au point, de proposer dans ce projet l’évaluation chez le macaque d’un schéma court de prophylaxie pré-exposition (deux injections de MVA à 4 semaines d’intervalle) et de prophylaxie post-exposition (immunisation commencée à une semaine après l’infection). En fonction de sa disponibilité pour la recherche préclinique nous utiliserons le vaccin IMVANEX. Alternativement nous utiliserons un stock préclinique de MVA déjà disponible chez le partenaire 2 du projet.

La dernière vague de Covid-19, largement due au variant omicron, a été marquée par une incidence décuplée chez les enfants. Les conséquences physiologiques d’un Covid-long sur la population pré-pubère représentent un tout nouveau champ d’investigations. Chez les enfants, deux symptômes majeurs ont été rapportés : la persistance de troubles olfactifs et une puberté précoce imputée à la pandémie. La nécessité d’une action concertée entre différentes fonctions métaboliques et neuronales fait de la puberté un processus aux multiples facettes. Ainsi, plusieurs causes différentes peuvent être à l’origine du phénotype d’avancement observé lors de la pandémie. Cependant, il parait légitime de penser que la modification bien définie de la perception des odeurs dans le cadre d’un Covid-long peut impacter l’activité des neurones hypothalamiques. Par conséquent, le projet LoCos_PPub veut définir les liens de causalité fonctionnelle entre les troubles olfactifs observés chez les enfants souffrant de Covid-long et la puberté précoce. Nous avons des données préliminaires solides indiquant que ces troubles olfactifs persistants dus au Covid long, comme les anosmies ou les phantosmies, sont suffisants pour induire une « puberté » précoce chez l’organisme modèle Drosophile. En dépit des différences morphologiques évidentes entre les mammifères et les insectes, de nombreux travaux ont montré que le système neuroendocrinien ainsi que les modalités sensorielles de l’olfaction sont très conservés entre ces deux classes d’animaux. De plus, la modélisation de maladies humaines chez la Drosophile connait un véritable regain d’intérêt depuis quelques années. Ici, nous proposons donc d’utiliser ce modèle, certes original, mais néanmoins bien conservé et possédant toute une panoplie d’outils pour explorer, de manière fiable et rapide, cette zone d’ombre qu’il faut éclairer de toute urgence. Nous allons (WP1) déterminer les effets de l’anosmie, de la parosmie, de la phantosmie et de l’hyposmie sur la temporalité de la transition du stade juvénile au stade adulte. Pour se faire, nous activerons ou inactiverons génétiquement chaque neurone sensoriel olfactif présent dans l’organe sensoriel olfactif de la larve de Drosophile, afin d’imiter des phénotypes de phantosmie ou d’hyposmie complexes. Quant à la parosmie, nous exprimerons de manière ectopique chaque récepteur sensoriel olfactif dans tous les neurones sensoriels olfactifs pour simuler ses symptômes. Dans tous les cas, nous déterminerons les effets de nos manipulations sur la temporalité de la transition juvénile-à-adulte. En outre, nous allons (WP2) caractériser le mécanisme par lequel l’olfaction (ou son absence) est intégrée au niveau du circuit neuroendocrinien. Nous tirerons profit de la publication récente du connectome de la larve de Drosophile, combiné à des techniques de cartographie des circuits neuronaux assorties d’analyses au microscope confocal pour évaluer une éventuelle connexion neuronale indirecte.

Le virus du SARS-CoV-2 a été décrit pour la première fois dans la région du Hubei en Chine en 2019. Il est l’agent étiologique de la coronavirus disease (COVID), dont le virus se développe dans les épithéliums pulmonaires avant de se propager au reste de l’organisme. Les patients présentent un tableau clinique complexe et hétérogène, allant des formes asymptomatiques aux atteintes respiratoires sévères nécessitant une aide ventilatoire – pouvant aller jusqu’à la mort du patient. Les formes graves touchent majoritairement les patients atteints de comorbidités, et la majorité des patients guérissent (plus de 98 % au dernier recensement de l’OMS). Cependant, il arrive dans de nombreux cas une persistance voire une apparition de symptômes après la phase aigue de la COVID, y compris des mois après. Parmi la liste des séquelles rapportées, on retrouve dans un quart à plus de la moitié des patients des troubles neuromusculaires, notamment des myalgies et de la fatigue musculaire. Au sein de la communauté scientifique et médicale, plusieurs hypothèses sont proposées, dont la forte production inflammatoire de cytokines, ou encore l’effondrement local du système vasculaire chez ces patients. Notre hypothèse est que ces symptômes pourraient être liés à une infection directe des virus dans les cellules musculaires. Cette hypothèse est soutenue par les données de transcriptomiques et protéomiques montrant que les fibres du muscle squelettique expriment le récepteur nécessaire à la pénétration cellulaire du virus, le récepteur angiotension converting enzyme 2 (ACE2). Nous proposons d’infecter des cellules musculaires humaines différenciées en myotubes avec différentes souches de coronavirus, incluant des souches cliniques. Tout en vérifiant que l’infection ait lieu (RT-qPCR en cinétique, rapporteur fluorescent de la présence de particules virales), nous évaluerons son effet sur les caractéristiques cellulaires (cytosquelette, quantité et positionnement des différents organites).

Dans un second temps, nous étudierons cette infection in vivo sur un modèle murin. Nous avons généré au laboratoire une lignée de souris humanisée conditionnelle exprimant le récepteur humain ACE2 (hACE2), sous le contrôle du promoteur murin mACE2, permettant une expression limitée aux organes ayant naturellement du mACE2 chez la souris. Cet allèle conditionnel est floxé, permettant ainsi l’expression de hACE2 uniquement dans les organes ciblés, et à temps choisi. Nous croiserons notre lignée avec une autre exprimant la CRE dans les cellules musculaires, sous promoteur inductible au tamoxifène HSACreERT2 ; la lignée obtenue nous permettra d’étudier une infection directement et uniquement dans le muscle à l’âge adulte.

Grâce à ce modèle, nous évaluerons dans une étude pilote la présence du virus et l’éventuelle réplication virale au sein du muscle après une inoculation par injection intra-musculaire, tout en surveillant les différents paramètres cliniques des animaux. Cette étude participera notamment à la description des temps nécessaires à mimer une phase aiguë de la COVID et à l’établissement de COVID Long. Nous décrirons ensuite les symptômes musculaires observés, en étudiant la locomotion spontanée, la force ainsi que les capacités musculaires des animaux (vitesse et endurance). Nous définirons également l’hétérogénéité de la réponse musculaire, les modifications et réorganisations du muscle en réponse à l’infection, notamment en évaluant sa structure, mais aussi la présence d’inflammation, de nécrose, de régénération et l’organisation vasculaire. D’un point de vue moléculaire nous évaluerons l’organisation des domaine nucléaires par séquençage de noyaux unique.

Ces différentes approches fourniront une vision globale du point de vue cellulaire, moléculaire et fonctionnel des effets à long terme de l’infection du tissu musculaire par le SARS-CoV-2. Notre étude permettra une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la COVID, et permettront l’identification de pistes pour limiter leur apparition, adapter les prises en charge des patients et mettre au point des traitements ciblés sur ces formes longues.

Contexte

Après un épisode de COVID-19, de nombreux patients souffrent de symptômes persistants parfois invalidants dont la prévalence à 6 mois est estimé à 7 %. Il s’agit d’un enjeu de santé publique mondial. En dehors des séquelles d’un épisode sévère, la physiopathologie de ces symptômes n’est pas établie faute de groupe contrôle approprié dans la plupart des études. Une étude récente suggère que la conviction d’avoir été infecté est plus robustement lié aux symptômes qu’une sérologie positive pour SARS-CoV-2. Parmi les causes possibles de ces symptômes figurent les troubles somatiques fonctionnels, définis par des symptômes non expliqués par une lésion de l’organe ou de l’appareil qu’ils désignent. Ces troubles sont fréquents après un événement médical aigu, en particulier chez les femmes, et comportent des facteurs de risque psychologiques, parmi lesquelles anxiété, dépression et croyances dysfonctionnelles pouvant aboutir à des comportements de santé délétères.

Objectifs

Evaluer le rôle des facteurs psychologiques (anxiété, dépression, sources d’information sur la COVID-19) dans 1) la survenue de symptômes persistants ; 2) leur attribution à un épisode de COVID-19 ; 3) la prédominance féminine chez les personnes ayant de tels symptômes et 4) estimer la prévalence d’un trouble somatique fonctionnel parmi ces personnes.

Méthodes

Etude de cohorte observationnelle prospective.

Sources de données et population d’étude

La population de l’étude sera constituée des 26 823 volontaires de la cohorte CONSTANCES (https://www.constances.fr) apparié au Système National des Données de Santé (SNDS) ayant répondu aux 2 premiers questionnaires de l’enquête SAPRIS et à l’enquête SAPRIS-Sérologie (sérologie SARS-CoV-2 entre mai et novembre 2020).

Les données issues de CONSTANCES comporteront les troubles psychiatriques auto-déclarés (inclusion et questionnaires annuels jusqu’en 2019), la santé mentale avant la pandémie (CES-D en 2015 et 2018, GHQ-12 en 2016 et 2019), le remboursement de médicaments psychotropes de 2010 à 2019 (SNDS), la santé mentale au début de la pandémie (CES-D) ainsi que, entre décembre 2020 et janvier 2021, le diagnostic auto-déclaré de COVID-19, les symptômes persistants et les croyances et attitudes envers ces symptômes (SSD-12).

Les données issues de SAPRIS comporteront le degré de confiance en 5 sources d’information concernant la COVID-19 et la santé mentale au début de la pandémie (GAD-7 et PHQ-9).

Analyse statistique

Les critères de jugement seront la présence de symptômes persistants et leur attribution à la COVID-19. L’analyse statistique sera basée sur des modèles de régression multivariable. Les effets médiateurs et modérateurs seront observés par ajustements successifs et introduction de termes d’interaction puis quantifiés par des modèles d’équation structurale.

Résultats attendus et implications

Nous nous attendons à ce que les symptômes anxieux et dépressifs, ainsi que la consommation de psychotropes et le degré de confiance accordé à différentes sources d’information sur la COVID-19 modèrent l’association entre l’infection (déclarée ou documentée) et la survenue de symptômes persistants ainsi que leur attribution à la COVID-19. Nous nous attendons également à ce que les symptômes anxieux et dépressifs soient des facteurs médiateurs de l’association entre le genre féminin et les symptômes persistants. Enfin nous nous attendons à une prévalence >50 % des troubles somatiques fonctionnels parmi les patients rapportant des symptômes persistants.

Cette recherche possède un fort potentiel translationnel car les facteurs psychologiques étudiés (anxiété, dépression, confiance dans différences sources d’information) constituent des cibles thérapeutiques modifiables à l’échelle non seulement individuelle mais également collective, notamment en ce qui concerne la communication scientifique, médicale, médiatique, sociétale et politique au sujet du « COVID long ». Sur le plan de la recherche, de tels résultats permettront de rationaliser les ressources allouées à la recherche en évitant de négliger les mécanismes du « COVID long » non spécifiques à SARS-CoV-2.