Projets et candidats lauréats

La réalisation de charges virales ARN VIH est indispensable au suivi des patients infectés mais peut être limitée par des difficultés de collecte des échantillons dans les zones isolées des pays à ressources limitées. Le dépôt de sang sur buvard à partir de sang collecté par piqûre au bout du doigt (DBS) été proposé pour faciliter la collecte. Cependant les performances des techniques de charges virales réalisées à partir de ces DBS sont médiocres notamment à cause de la présence d’ADN VIH dans ce type de prélèvement. La société Roche commercialise depuis peu un dispositif innovant qui permet la séparation du plasma au moment du dépôt : la Plasma Separation Card (PSC). L’objectif de cette étude sera de tester ce nouveau DBS dans 3 laboratoires (Libreville, Abidjan et Rouen) pour vérifier les affirmations de Roche, voir s’il peut être utilisé avec d’autres trousses et automates de charges virales et vérifier s’il peut être utilisé pour réaliser des séquençages de résistance.

L’infection par le VIH est à ce jour incurable du fait de la persistance du virus dans les réservoirs cellulaires. En outre, les patients infectés sont exposés, même sous traitement antirétroviral (TARV), à une inflammation chronique et une dysfonction immunitaire, en partie liée à l’expression de molécules inhibitrices (immune check points, ICP) tels que PD-1 sur les lymphocytes T et PD-L1/-L2 et les LILRs sur les cellules myéloides. Ces réseaux de protéines inhibitrices contribuent à l’« exhaustion » (épuisement) des lymphocytes T. La modulation de l’activation immune chronique et la lutte contre les réservoirs viraux sont deux priorités de la recherche fondamentale et clinique.

Dans ce contexte, les voies des Interférons (IFN) et leur régulation constituent des cibles thérapeutiques intéressantes. Ces cytokines sont produites très tôt au cours de l’infection et leur action sur les cellules immunitaires induit, via l’activation des voies JAK-STAT, l’expression de gènes (Interferon stimulated genes ou ISG) impliqués dans la régulation de l’activation immune et la restriction antivirale. Les IFN sont indispensables pour la coordination de l’action antivirale dans les phases précoces. Néanmoins, la persistance de leur action en phase chronique avec une expression anormale des ISGs est associée à l’inflammation résiduelle. Certains ISGs sont des gènes codant pour des ligands d’ICP, comme PD-L1/-L2, induits par l’IFNγ en particulier.

Des études récentes suggèrent que les sous-types IFN non-α2 pourraient optimiser l’action antivirale. Les données préliminaires obtenues par nos équipes suggèrent que l’IFNα14 et l’IFNβ réduisent l’infection des lymphocytes T (LT) CD4 primaires, notamment mémoires centraux. L’impact de ces sous-types sur l’induction d’ISG dans LT CD4 ou sur l’inflammation n’est pas bien connu. Par ailleurs, les inhibiteurs de JAK1 et 2 ont des effets anti-inflammatoires et inhibent la voie de signalisation des IFN. Le ruxolitinib (anti-JAK1/2) semble avoir des effets intéressants sur la régulation des réservoirs viraux mais aucune donnée concernant la régulation de l’activation immune au cours du VIH n’a été publiée. Egalement, le baricitinib (autre anti-JAK1/2, mais non métabolisé par le cytochrome p450 – pouvant conférer moins d’interactions médicamenteuses avec les TARV) pourrait être intéressant mais n’a jamais été étudié dans ce cadre.

Nous faisons l’hypothèse que certains sous-types d’IFN type I non-α2 et/ou les inhibiteurs de de la voie JAK-STAT pourraient diminuer l’expression des ligands d’ICP comme PD-L1/L2, conduisant à une optimisation de la réponse immune avec amélioration de l’action antivirale et réduction de l’activation immune. Nous étudierons l’effet des traitements in vitro par IFN type I α2 et non-α2 (α14, β, γ), sur la modulation de l’expression des ligands d’ICP et des signatures ISG parallèlement à leur action antivirale, sur les populations de LT CD4, T CD8 et monocytes de patients infectés sous TARV en primo-infection et de volontaires sains. L’action de molécules anti-JAK 1/2 (ruxolitinib, baricitinib) sera testée sur l’expression des ligands d’ICP et la réduction des signatures ISG des mêmes populations cellulaires de patients traités en phase chronique identifiés selon leur niveau d’activation immune. 

Cette étude contribuera à mieux comprendre la régulation de l’activation immune par les sous-types d’IFN et les anti-JAK au sein des cellules primaires. Cette évaluation est un prérequis indispensable à la conduite de projets de recherche clinique utilisant ces molécules selon les stades de l’infection, dans une optique de stratégies thérapeutiques innovantes de lutte contre l’activation immune et les réservoirs viraux.

Introduction : L’Ile-de-France concentre plus de 40% des nouvelles découvertes d’infections à VIH. Deux populations clés sont les plus concernées : les personnes nées à l’étranger et les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. L’étude randomisée ANRS DICI-VIH (2014-2015) a montré qu’un dépistage ciblé sur les populations clés réalisé par les infirmiers, soutenus par du personnel de recherche, dans 8 services d’urgences de la région était efficace en complément de l’approche diagnostique. La stratégie prônée par l’OMS ainsi que les dernières recommandations de la HAS et du groupe d’experts appuient la proposition ciblée de dépistage aux urgences. Il est donc important d’évaluer l’impact et la faisabilité de l’implantation de cette stratégie à une large échelle dans un contexte où les collectivités territoriales locales lancent des initiatives pour freiner l’épidémie (Vers Paris sans sida, Pour une Ile-de-France sans sida).

Hypothèse : Notre hypothèse est que le dépistage du VIH auprès des populations clés par l’infirmier peut être intégré au parcours de soin des consultants dans les conditions habituelles de pratique des services d’urgences et pérennisé sur le long terme à l’échelle de la région Ile-de-France, et que cette stratégie associée à la démarche diagnostique habituelle permettrait de diminuer les infections non diagnostiquées et d’aider ainsi au contrôle de l’épidémie.

Objectif et critère d’évaluation principal : Evaluer l’impact d’une mise en œuvre élargie du dépistage infirmier du VIH par test rapide auprès des populations clés associé à la démarche diagnostique médicale habituelle (stratégie intervention) par rapport à la démarche diagnostique seule (stratégie contrôle) dans les conditions habituelles de pratique des services d’urgences. Le critère d’évaluation est la proportion de patients nouvellement diagnostiqués VIH+ parmi les patients inclus.

Objectifs et critères d’évaluation secondaires :

Evaluer la faisabilité du dépistage infirmier et sa pérennisation à partir de :

• la proportion d’auto-questionnaires sur les facteurs d’exposition proposés et complétés parmi les patients inclus, et parmi ceux en capacité de participer n’étant pas déjà connus VIH+,
• la proportion de proposition de dépistages infirmiers parmi les patients appartenant aux populations clés,
• la proportion de réalisation de dépistages infirmiers parmi les patients ayant eu une proposition.

Evaluer l’efficience des processus de dépistage adoptés par les soignants, en particulier l’intégration d’un outil informatisé de ciblage, et par les patients.

Evaluer les patients nouvellement diagnostiqués VIH+ dans les 2 groupes à partir de :

• la proportion de patients ayant eu une prise en charge spécialisée à 1 mois,
• la proportion de patients avec un taux de CD4≥500 et ≥350/mm3 sans symptômes évocateurs de l’infection à VIH (marqueurs de précocité du dépistage) et de patients au stade de primo-infection.

Il s’agit enfin d’estimer par modélisation le nombre de nouvelles découvertes d’infections à VIH pour différents niveaux de couverture de la stratégie intervention en Ile-de-France.

Méthodologie : Essai pragmatique, multicentrique (n=18 services), randomisé en cluster et stepped-wedge comparant une stratégie contrôle avec démarche diagnostique à une stratégie intervention associant le dépistage infirmier du VIH.

Nombre de sujets nécessaires : Avec une proportion de patients nouvellement diagnostiqués dans le groupe contrôle de 0.8 pour 10.000 consultants (étude DICI-VIH), un RR=3.25 selon l’hypothèse utilisée pour DICI-VIH, α=5%, β=20%, test de Fisher et effet design estimé à 2.77, 481 000 consultants doivent être inclus au total.

Critères d’inclusion : Individus consultant dans un service de l’étude, de 18-64 ans, ne se présentant pas pour un accident d’exposition au VIH récent.

Durée de participation pour le patient : 1 mois (dépistage+suivi le cas échéant : 1ère consultation spécialisée)

Durée de l’étude : 12 mois : 3 à 11 mois d’intervention/centre + 1 mois de suivi le cas échéant

Nombre de centres : 18 services d’urgences accueillant les populations exposées, dont 8 de l’étude DICI-VIH.

Aujourd’hui l’immense majorité des patients infectés par le VIH bénéficient d’un traitement permettant le contrôle de la réplication virale. Malheureusement, si les traitements antirétroviraux réduisent la mortalité et améliorent la qualité de vie des patients infectés, ils ne permettent pas de normaliser une activation excessive non spécifique du système immunitaire. Cette activation chronique du système immunitaire est considérée comme déterminante dans l’immuno-pathologie du VIH.

D’autres éléments physiopathologiques sont à prendre en compte aujourd’hui dans le suivi des patients infectés et traités, notamment l’existence de comorbidités souvent inflammatoires : athéroscléroses, maladies cardiovasculaires, maladies rénales, troubles cognitifs, ostéoporose, et même des cancers. Indépendamment de l’infection par le VIH, dans toutes ces pathologies ainsi que dans l’activation immune il existe un point commun : une association avec l’existence de microparticules (MPs) circulantes.

Notre groupe d’étude, composé de 5 équipes, propose que lors d’une infection par le VIH et contrôlée, les MPs jouent un rôle majeur dans les pathologies que rencontrent les patients infectés. L’étude des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles de ces MPs aura un impact au-delà de l’infection par le VIH puisque des pathologies similaires peuvent être présentes dans d’autres infections.

Lors d’une étude préliminaire, nous avons comparé le phénotype des MPs de patients infectés traités à celui de donneurs sains. Nous montrons que les MPs plasmatiques présentes chez ces patients ont bien un profil d’activation particulier, notamment les MPs plaquettaires (PMPs), monocytaires (MMPs) ainsi que les MPs issues de lymphocytes T (LMPs). Ce projet de recherche propose un protocole expérimental visant donc à caractériser ces MPs (PMPs, MMPs, et LMPs) sur la base de leurs protéines membranaires et de leur contenu (cytokines, ARN et organelles). Ces MPS seront purifiées et leur fonctionnalité sera testée in vitro sur l’activation immune (lymphocytes T CD4+, T CD8+, et lymphocytes B) et l’inflammation (plaquettes et endothélium vasculaire). Les patients étudiés seront tous issus de la cohorte d’étude des comorbidités nommée CARDAMONE qui comporte 241 patients infectés par le VIH sous traitement efficace et qui ont bénéficiés d’un bilan clinique complet afin d’étudier précisément ces maladies non apparentées au SIDA. Cette cohorte a permis d’obtenir une cartographie bidimensionnelle des patients avec des regroupements de patients ayant des caractéristiques inflammatoires similaires. Ainsi 4 groupes de patients ont été identifiés et seront utilisés pour ce projet.

Les innovations mises en place et déjà publiées par ce groupe de recherche devraient permettre de comprendre le rôle exact de ces MPs dans l’activation immune ou liée aux comorbidités du VIH mais aussi en dehors du cadre infectieux. En effet, ces résultats permettront de proposer de nouvelles immunothérapies en ciblant ou en utilisant des MPs et permettre ainsi d’améliorer notamment des réponses immunitaires spécifiques et vaccinales.

Les adolescents vivants avec le VIH (AdVIH) ont un taux d’échec thérapeutique particulièrement élevé, notamment en Afrique de l’Ouest et du Centre (AOC) où ils sont les seuls dont la mortalité n’a pas diminué drastiquement ces dernières années. Le développement de l’association cabotégravir/rilpivirine (CAB/RPV) à longue durée d’action (LDA), administrable toutes les 4 ou 8 semaines, laisse espérer un progrès thérapeutique significatif, au moins pour certains AdVIH (pas d’obligation de prise quotidienne de traitements, respect de la confidentialité, supervision du traitement par un professionnel de santé permettant une amélioration de l’observance thérapeutique,…)
L’essai clinique de phase 1/2 MOCHA évalue actuellement l’efficacité et la tolérance de la bithérapie CAB/RPV chez les adolescents de 12-17 ans. Cependant, dans chaque région où ce traitement pourrait être envisagé, il est primordial d’évaluer au préalable sa faisabilité d’implémentation en fonction des caractéristiques des patients suivis, de l’organisation du système de soins et de l’acceptation (théorique) par les patients et les soignants.
L’étude CABRILADO vise à définir la place, la faisabilité d’implémentation et l’acceptabilité potentielle d’un traitement injectable par CAB/RPV dans le contexte spécifique des AdVIH de 12-17 ans suivis dans 7 centres de 5 pays du réseau Enfants-VIH-Afrique (EVA): Sénégal, Mali, Cameroun, Côte d’Ivoire et Burkina Faso. C’est la première étude pédiatrique de ce type en AOC.
Elle sera proposée à tous les adolescents de 12-17 ans suivis dans ces centres et informés de leur séropositivité pour le VIH-1 (n=883) et nécessitera 1 visite et une prise de sang (couplée avec la mesure annuelle de la charge virale). Quatre aspects complémentaires seront évalués :
– WP clinique : proportion d’adolescents présentant une contre-indication médicale à l’association CAB/RPV (infection par le VHB, co-médications à risque d’interactions médicamenteuses…)
– WP virologique : proportion d’adolescents présentant une contre-indication virologique à ce traitement (virus de sous-type A1/A6, résistance au CAB et/ou à la RPV par séquençage « classique » sur ARN (si virémie ≥1000 copies/ml) ou ADN (si virémie <1000 copies/ml) (incluant une sous-étude virologique visant à identifier des mutations de résistance par séquençage à haut débit, réalisée chez 80 adolescents chez qui le génotype de résistance « classique » n’a pas retrouvé de mutations de résistance à la RPV)). Par ailleurs, l’étude visera à évaluer si les adolescents ayant une contre-indication
virologique peuvent être identifiés sans nécessiter au préalable un génotype de résistance (à partir de leur région de suivi, leurs antécédents et l’évaluation actuelle de leur charge virale), ce qui permettrait de faciliter l’implémentation d’une bithérapie par CAB/RPV dans les régions où les génotypes de résistance sont difficiles d’accès

– WP « Organisation des services » (par entretiens directifs avec les acteurs clés de l’approvisionnement et les responsables de la dispensation des centres) : identification des enjeux, contraintes et conditions de mise en oeuvre pratique des injectables (logistiques – financement, approvisionnement, conservation- organisation des soins, prise en charge, formation des professionnels, etc).

– WP « Acceptabilité » auprès des adolescents, leurs parents/tuteurs et les soignants (étude quantitative par questionnaire dans tous les sites de cette étude + étude qualitative à Dakar et Abidjan par entretiens semi-directifs auprès d’un sous-échantillon d’adolescents, de parents/tuteurs et de professionnels de santé + 2 ateliers participatifs d’une journée) : exploration du niveau et des conditions d’acceptabilité des adolescents, des parents/tuteurs et des soignants du traitement ARV injectable à LDA, ainsi que des facteurs associés à ce niveau d’acceptabilité.

L’étude CABRILADO permettra ainsi de définir la place éventuelle des ARV injectables chez les adolescents vivant en AOC et les défis à leur implémentation.

La prophylaxie pré-exposition (PrEP) du VIH consiste à administrer à des personnes séronégatives à risque d’infection par le VIH un traitement antirétroviral pour réduire le risque d’acquisition du virus.

En combinaison avec les mesures classiques de prévention du VIH, son utilisation généralisée pourrait permettre de réduire l’incidence du VIH dans des groupes particulièrement à risque comme les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH).

L’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil fumarate (F/TDF) est actuellement le régime de référence pour la PrEP. Après la démonstration de son efficacité en une prise par jour, des essais ont montré qu’un schéma à la demande avec F/TDF pris seulement lors d’activité sexuelle à risque est aussi très efficace. Cela a permis de diminuer le nombre de comprimés et le coût du traitement mais sa relative complexité (2 comprimés à prendre 2 à 24h avant un rapport sexuel à risque, suivi d’un comprimé par jour les deux jours suivants) demeure un problème.

Le développement de nouveaux médicaments antirétroviraux permet d’envisager une simplification de cette méthode.  Comparé au TDF, l’administration orale de ténofovir alafénamide (TAF), produit plus rapidement, et pendant plus longtemps, des concentrations plus élevées de ténofovir diphosphate dans les cellules mononuclées cibles de l’infection par le VIH. En association avec l’emtricitabine, cette nouvelle prodrogue du ténofovir (F/TAF) s’est avérée très efficace pour prévenir une infection par un virus chimère simien-humain (SHIV) inoculé par voie rectale chez le singe macaque.  

Nous proposons un essai clinique randomisé pour évaluer l’efficacité d’un schéma de PrEP avec du FTC 200 mg + TAF 25 mg (F/TAF) par voie orale chez les HSH par rapport au schéma de PrEP à la demande recommandé actuellement. Le schéma proposé est simplifié :  un comprimé à prendre 2 à 24h avant chaque rapport sexuel à risque suivi d’un comprimé 24h après la première prise. Ce nouveau régime de PrEP devrait fournir une protection rapide et prolongée tout en facilitant l’observance des usagers. Cette approche pourrait également permettre de réduire la toxicité, le nombre de comprimés et leur coût en utilisant des génériques, de faciliter les explications à donner aux usagers et leur compréhension, et de possiblement permettre aux usagers de continuer cette méthode de protection pendant plus longtemps.

L’efficacité du F/TAF sera comparée à celle du régime de référence F/TDF, utilisé à la demande. L’objectif principal de l’étude est de démontrer que le nombre d’infections par le VIH évitées durant l’essai clinique avec le F/TAF n’est pas significativement inférieur au nombre d’infections évitées par le F/TDF.  Les objectifs secondaires viseront à évaluer l’acceptabilité, la tolérance, l’adhérence à la prescription et la rétention dans l’étude. Des données pharmacocinétiques seront également recueillies.

Nous prévoyons d’inclure dans l’étude en 2 ans 522 HSH (261 par groupe) à risque d’infection par le VIH qui seront suivis pendant 1 à 3 ans.  L’étude sera mise en œuvre en Thaïlande (60% des participants) et en France (40%) afin de juger de la pertinence de l’approche proposée dans des contextes différents.

L’efficacité de ce nouveau schéma de PrEP simplifié permettra d’augmenter l’attractivité, l’efficience, la faisabilité et le déploiement des programmes de PrEP dans des contextes variés et de contribuer à mettre fin à l’épidémie de VIH.