Comme l’ont montré les pandémies de SIDA et plus récemment de COVID19, les infections virales constituent une menace sérieuse pour la santé publique dans nos sociétés. Outre les stratégies de contrôle de la propagation et de prévention, les initiatives thérapeutiques et prophylactiques ont déjà prouvé leur efficacité, notamment dans la lutte contre le VIH et le VHC.
Dès 2020, la découverte alarmante que le SARS-CoV-2 pouvait présenter une neuro-invasion a posé d’importants défis pour le développement d’antiviraux. Il est désormais reconnu que le neurotropisme du virus peut être responsable de cas de COVID longs, et que la meilleure stratégie thérapeutique est de réduire la charge virale avant ou pendant la (primo-)infection. Cependant, dans un contexte thérapeutique où peu de médicaments parviennent à cibler les virus dans le système nerveux central, la situation demeure complexe.
Parmi les thérapies antivirales disponibles, les analogues des nucléos(t)ides (AN) tiennent une place de choix. En effet, bien que leurs limitations soient clairement identifiées, la communauté scientifique continue à poursuivre ses efforts sur cette classe médicamenteuse afin d’améliorer leur efficacité et accroître leurs domaines d’application, en particulier dans le cas de virus neurotropes.
En raison de la structure unique de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège le cerveau et des structures/propriétés chimiques des ANs, peu d’entre eux pénètrent dans le système nerveux central (SNC). Si l’acyclovir et la zidovudine en sont deux exemples, il n’existe toutefois aucune stratégie solide pour combattre les nouveaux virus à ARN, tels que les Flavivirus neurotropes, qui nous intéressent ici.
Les arbovirus sont l’un des principaux types de virus émergents qui posent problème en santé humaine et animale. Parmi ces arbovirus, les Orthoflavivirus se répandent de plus en plus en France et en Europe. Une épidémie liée au virus de l’encéphalite à tiques (TBEV) s’est récemment répandue en France suite à la consommation de produits laitiers. Le virus West-Nile (WNV) se propage rapidement en Europe, provoquant en Italie le décès de plus de 20 personnes en 2023. Ces deux orthoflavivirus, ainsi que l’encéphalite japonaise (JEV) et le virus Usutu (USUV), sont neurotropes et il n’existe à ce jour aucun traitement antiviral efficace.
Acheminer spécifiquement un médicament vers un ou des tissus appropriés reste un défi thérapeutique. Le succès de la stratégie « Protides » pour acheminer les ANs vers les cellules hépatiques a été une avancée déterminante dans l’utilisation de cette famille de molécules. Le Sofosbuvir, utilisé en cas d’infection chronique par le HCV est un bel exemple de cette stratégie ciblée.
L’objectif du projet NeuroFlaviNA est de fournir un pipeline complet pour concevoir de nouvelles familles innovantes de pronucléo(s)tides et d’analogues de nucléosides visant les Orthoflavivirus neurotropes pathogènes d’importance clinique importante.
L’innovation du projet NeuroFlaviNA réside dans des approches non invasives basées sur la conception de :
- Prodrogues et de conjugués-aptamères en utilisant les mécanismes de transport médiés par les nutriments et les récepteurs présents sur la membrane des cellules endothéliales de la BHE.
- Lipo-nucléosides bénéficiant d’un processus de diffusion passive.
En associant divers éléments ayant des propriétés de ciblage aux médicaments antiviraux d’efficacité prouvée, ces approches vont permettre à ces derniers de traverser la BHE sans la perturber et d’augmenter leur concentration au niveau du SNC en limitant leur efflux.
Le consortium NeuroFlaviNA rassemble 7 partenaires académiques français avec une expertise multidisciplinaire complémentaire, couvrant la chimie médicinale, la biochimie, la virologie, la neurophysiologie et la physiologie cellulaire.
Le projet est constitué de 8 taches dont 3 sont dédiées à la conception rationnelle et à la synthèse des composés cibles, qui seront ensuite testés dans plusieurs systèmes biologiques in vitro et in vivo, infectieux et modèles pertinents.