Impact de la détection des acides nucléiques cytosoliques indépendante de cGAS sur l’inflammation associée au VIH-1
activateurs de l’immunité innée. Une fois reconnus par des récepteurs cytosoliques, ils déclenchent la production de cytokines pro-inflammatoires et d’interférons. La voie de signalisation reposant sur les protéines cGAS et STING a été identifiée comme essentielle pour la détection des acides nucléiques cytosoliques. Néanmoins, nous avons pu montrer que, dans des cellules dépourvues de cGAS, la présence d’ADN double brin cytosolique peut induire la production d’interférons. Cela indique la présence de voies de détection des acides nucléiques qui opèrent en l’absence de cGAS. Nous avons identifié qu’en l’absence d’une voie cGAS-STING active, des protéines appartenant à la voie de réparation de l’ADN par jointure d’extrémités non-homologues (ou « non-homologous end-joining » (NHEJ)), en particulier PRKDC et PAXX, jouent un rôle majeur dans la détection des ADNs double brins cytosoliques. En effet, des analyses biochimiques et fonctionnelles montrent que l’activité catalytique de la protéine PRKDC est nécessaire pour les réponses inflammatoires indépendantes de cGAS et que PAXX est un régulateur négatif de ces réponses. Nous proposons d’étudier la contribution de la voie du NHEJ, et en particulier de PAXX, aux réponses inflammatoires associées au VIH-1.
Sur la base de nos données préliminaires, j’émets l’hypothèse qu’en absence de cGAS, l’ADN double brin dérivé du VIH-1 peut être détecté par la voie du NHEJ et que PAXX régule négativement cette voie de signalisation. Pour tester cette hypothèse, nous poursuivrons 3 objectifs:
- Caractériser les déterminants du recrutement du NHEJ sur l’ADN double brin cytosolique en absence de cGAS.
- Évaluer la contribution du NHEJ et en particulier de PAXX sur la détection immunitaire innée dans les cellules qui n’expriment pas cGAS.
- Étudier l’impact des composantes du NHEJ sur la réponse inflammatoire associée au VIH-1.
La réalisation de ces objectifs me permettra de démontrer que les protéines du NHEJ, en particulier PAXX, sont des régulateurs clés des réponses inflammatoires associées au VIH-1. Ceci est d’autant plus intéressant car les traitements actuels qui visent à réduire l’inflammation associée aux acides nucléiques ciblent principalement la voie de signalisation associée à cGAS. Cependant, nos données montrent que lorsque cGAS est absent, la voie du NHEJ déclenche des réactions inflammatoires qui peuvent avoir des effets délétères supplémentaires. L’inhibition de l’activité catalytique de PRKDC peut bloquer cette réponse inflammatoire indépendante de cGAS. En conséquence, ce projet permettra de mettre en lumière de nouvelles voies pour moduler ou prévenir l’inflammation associée au VIH-1.
Demandeur
LAGUETTE Nadine
Type de financement
Projet de recherche
BENKIRANE Monsef | CNRS UPR 1142 Laboratoire de Virologie Moléculaire BENKIRANE Monsef
CNRS UPR 1142
Laboratoire de Virologie Moléculaire
Institut de Génétique Humaine
141 rue de la Cardonille
34396
Montpellier Cedex 05