Projets et candidats lauréats

En 2015, le nombre de personne chroniquement infectées par le virus de l’hépatite C (VHC) dans le monde était estimé à 71 millions. Avec l’arrivée des antiviraux à action direct (AAD) en 2013, l’élimination du VHC est devenue faisable. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a d’ailleurs lancé son ambitieux plan d’élimination des hépatites virales comme menace de santé publique à l’horizon 2030. Cependant, dans les zones décentralisées des pays en développement, l’élimination du VHC se heurte à quelques difficultés. Une première difficulté est liée à l’accès à la mesure de la charge virale VHC afin d’identifier les patients nécessitant un traitement par AAD d’une part et de s’assurer de l’efficacité du traitement par AAD d’autre part. L’OMS et d’autres institutions internationales suggèrent d’avoir recours aux DBS (pour Dried Blood Spots) pour augmenter l’accès à la charge virale VHC, en facilitant le transfert des échantillons sanguins vers un laboratoire central. Une autre difficulté est liée à l’accès aux AAD qui ne sont pas toujours disponibles en zone décentralisée.

Le Vietnam est l’un des pays ou la prévalence du VHC est la plus élevée, mais la prévalence est particulièrement élevée dans les populations clefs que sont les usagers de drogues injectables et les patients infectés par le VIH. Afin de lutter contre l’épidémie due au VHC, le Vietnam a pour objectif de rendre les AAD disponibles sur l’ensemble du territoire, mais seulement certains sites cliniques seront habilités à dispenser les AAD. Lors de discussions avec le Ministère de la Santé du Vietnam, il a été porté à notre attention que tous les sites cliniques prenant en charge le VIH ne seront pas habilités à dispenser les AAD. Ainsi, certains patients co-infectés par le VIH et le VHC seront suivis dans le même site clinique pour ces deux infections, tandis que d’autres patients poursuivront leurs soins dans le site où ils sont pris en charge par le VIH mais visiteront un autre site pour recevoir le traitement par AAD contre le VHC.

A travers une cohorte prospective non-randomisée en vie réelle en zone décentralisée, nous souhaitons comparer l’observance des 12 semaines de traitement par AAD entre 1) les patients suivis dans le même site clinique pour le VIH et le VHC, et 2) les patients suivis dans deux sites cliniques distincts. Les critères d’évaluations secondaires comprennent : le taux de succès suite au traitement par DAA qui sera estimé et compare entre les sujets qui ont bien observé les 12 semaines de traitements et les autres patients, et le génotype des souches virales par technique Sanger. Du fait que l’accès à la mesure de la charge virale VHC n’est pas disponible localement en zone décentralisée, des DBS seront collectés au niveau des sites cliniques puis transférés par la poste vers un laboratoire central à Hanoi où la mesure de la charge virale VHC sera réalisée. Le traitement par DAA associera les versions génériques du Sofosbuvir et du Daclatasvir qui ont une pré-qualification de l’OMS. En cas d’échec du traitement par DAA, des analyses méta-génomiques seront réalisées afin de mieux caractériser le VHC. Tous les patients seront suivis 30 mois et la charge virale VHC sera mesurée régulièrement afin d’étudier les réinfections.

Nous anticipons que la proportion de patients qui ont été observant aux 12 semaines de traitement par DAA sera plus élevée parmi ceux suivis dans le même site pour le VIH et le VHC que parmi les autres patients. Parmi les patients ayant été observant aux 12 semaine de traitement par DAA, nous pensons que le taux de succès sera >95%. Les résultats de l’étude seront présentés et discutés avec le Ministère de la Santé du Vietnam afin d’aider à améliorer le programme national de lutte contre le VHC.

Les troubles psychiatriques sont très fréquents chez les sujets injecteurs de drogues et sont associés à un retard à l’accès aux soins, une moindre efficience des prises en charge, un risque accru de pratiques à risques vis-à-vis du VIH et du VHC, une moindre qualité de vie et globalement, une morbidité et une mortalité accrues. Dans les pays en développement, le système sanitaire n’est le plus souvent pas en mesure de répondre aux besoins psychiatriques des populations clés en termes d’exposition au VIH. Une littérature croissante met en évidence l’importance de développer des interventions innovantes, notamment à soutien communautaire, permettant un accès aux soins psychiatriques dans la perspective de répondre aux objectifs de l’ONUSIDA (90-90-90) en matière de VIH et d’une prise en charge globale et intégrée.

Le projet DRIVE-Mind 2 a pour objectif de montrer l’impact d’une intervention psychiatrique communautaire durable sur l’exposition virale et la santé mentale d’une population à haut risque constituée de sujets injecteurs de drogues dans la ville de Haiphong, Vietnam. Il souhaite en particulier  mettre en évidence que ce type d’intervention est associé à une amélioration de l’ensemble des indicateurs clés dans cette population lorsqu’une intervention durable est proposée, à un niveau comparable à ce qui est observé dans une population similaire, initialement indemnes de troubles psychiatriques.

Pour cela, l’ensemble des patients de la cohorte DRIVE-Mind 1 (224 sujets), initiée en mars 2019 et qui avait pour objectif de montrer la faisabilité de mise en place d’une intervention psychiatrique communautaire auprès de personnes usagères de drogues présentant un trouble psychiatrique (dépression, syndrome psychotique, risque suicidaire) dans la même ville, seront rappelés. Il leur sera proposé d’être à nouveau inclus dans un suivi de cohorte de 12 mois et d’être évalués à M0, M6 et M12 pour leur exposition virale, leur usage de drogue, leur santé mentale et leur qualité de vie. L’exposition virale sera mesurée par une variable composite incluant l’injection, les pratiques à risques lors de l’injection, les rapports sexuels non protégés, l’instauration ou non d’un traitement par méthadone, reflétant au mieux le risque d’exposition virale dans cette population. Un groupe contrôle, constitué de 200 sujets VIH + et de 200 sujets VIH – identifiés comme indemnes de troubles psychiatriques lors de la visite de la cohorte DRIVE ayant permis le recrutement de la cohorte DRIVE-Mind 1, seront également recrutés pour servir de population de référence pour les variables évaluées.

Ce projet impliquera les même acteurs que ceux impliqués dans le projet DRIVE et le projet DRIVE-Mind 1 : le département de santé publique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Haiphong, le département de santé mentale de l’hôpital Universitaire de Haiphong, l’association vietnamienne non gouvernementale SCDI, l’Université de Montpellier, l’Université de New-York et le CESP/Inserm U1018. Le suivi de cohorte sera initié en Février-Mars 2021 pour une période de 12 mois.

Objectifs : 1) réaliser un état des lieux et évaluer la faisabilité d’un projet de suivi des personnes âgées vivant avec le VIH (PAVIH) au Burkina-Faso, en Côte d’Ivoire et au Togo et 2) sélectionner les outils de collecte adaptés à la description des syndromes gériatriques chez ces personnes âgées.

Situation du sujet : Grâce au traitement antirétroviral (TARV), l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH a considérablement augmenté et est devenue similaire à celle des personnes séronégatives. Outre les affections liées au VIH, les PAVIH sont confrontées aux mêmes problèmes de santé que celles non infectées par le VIH telles que les comorbidités et les syndromes gériatriques. Ces comorbidités et la polymédication peuvent rendre complexe la prise en charge des PAVIH, entraînant des retards dans l’initiation du TARV dans un contexte de « test and treat » ou des changements de traitement en cas de toxicité. Par ailleurs, les syndromes gériatriques sont importants à prendre en compte car ils constituent de bons facteurs pronostiques de santé. Ainsi, le fardeau combiné du VIH, des comorbidités et des affections gériatriques dans la population en pleine expansion des PAVIH rend nécessaire un changement dans le paradigme actuel de prise en charge du VIH, afin qu’il ne se limite plus à la suppression virologique, mais permette également à la population de s’épanouir à un âge plus avancé.

Méthodes : Dans chaque pays participant, une liste des structures fréquentées par les personnes âgées sera établie et une description des données existantes dans les centres de prise en charge du VIH sur les PAVIH sera réalisée en partenariat avec les Programmes Nationaux de Lutte contre le Sida. Il s’agira notamment d’évaluer le nombre de PAVIH dans les files actives, d’établir une liste des données collectées sur elles et de décrire le format de collecte de ces données. Une réunion à Abidjan des partenaires du contrat d’initiation sera organisée pour choisir des outils de dépistage des syndromes gériatriques.  

Échéancier des travaux : Juillet 2021 : Finalisation du protocole de l’étude. Août – Septembre 2021: Description des données collectées dans chaque centre de prise en charge du VIH chez les personnes âgées. Octobre 2021: Réunion à Abidjan pour le choix des outils. Novembre-Décembre 2021 : Analyse des données et rédaction du rapport. Janvier-Février 2021 : Rédaction et soumission du projet de recherche sur les syndromes gériatriques et le parcours des soins des PAVIH à l’appel d’offre de l’ANRS de Mars 2022.

Résultats attendus :

• Déterminer la faisabilité d’un suivi des personnes âgées selon le statut VIH au Burkina Faso, en Côte d’Ivoire et au Togo ;
• Organiser la collecte des données nécessaires pour mettre en place un suivi spécifique des PAVIH ;
• Identifier des outils simples, faciles à utiliser pour le dépistage des syndromes gériatriques ;
• Rédiger le projet de recherche et la demande de financement à l’ANRS sur le parcours des soins, la prévalence et l’incidence des syndromes gériatriques et les problèmes de prise en charge des personnes âgées infectées par le VIH comparativement aux personnes âgées non infectées par le VIH;
• Renforcer la coopération entre les équipes des pays du Sud et entre les équipes Nord-Sud sur la prise en charge des PAVIH et la mise en commun des données de recherche en lien avec cette thématique.

L’infection par le virus de l’hépatite E (HEV) est un problème majeur de santé publique touchant plus de 20 millions de personnes et causant 70000 décès par an. Longtemps considéré comme un virus circonscrit aux pays en voie de développement, il s’est avéré qu’il est également présent dans les pays industrialisés, avec toutefois des différences à la fois au niveau de l’épidémiologie, du mode de transmission et de la prévention. Bien que l’infection par le HEV soit généralement spontanément résolutive, elle est particulièrement grave pour les femmes enceintes chez qui la mortalité peut atteindre 30%, ou pour les personnes immunodéprimées chez qui elle évolue vers la chronicité.

Le HEV a la particularité de circuler sous deux formes infectieuses, une forme nue retrouvée principalement dans les matières fécales et l’environnement, et une forme quasi-enveloppée (eHEV) présente dans le sérum des patients infectés ou dans le surnageant de cultures cellulaires. C’est un petit virus dont le génome ne code que trois protéines nommées ORF1, ORF2 et ORF3. La protéine ORF1 est la polyprotéine non stucturale présentant plusieurs domaines essentiels à la réplication. La protéine ORF2 est la protéine de capside pour laquelle plusieurs isoformes sont produites, la forme infectieuse ORF2i associée aux particules virales et les formes glycosylées ORF2g/c non infectieuses. La protéine ORF3 est impliquée dans la sécrétion des particules virales.

A l’heure actuelle, peu de données sont disponibles sur les mécanismes précis des différentes étapes du cycle infectieux du HEV, notamment les mécanismes moléculaires et cellulaires de l’entrée des eHEV et de réplication du génome viral restent à définir. Au laboratoire, nous avons développé un certain nombre d’outils permettant d’étudier les différentes étapes du cycle infectieux. Nous disposons notamment d’un système de culture cellulaire produisant des particules infectieuses ayant une morphologie similaire à celle des particules trouvées dans le sérum des patients infectés.

Sur base de résultats préliminaires et de la littérature portant sur le HEV ainsi que sur d’autres virus, nous avons émis l’hypothèse que la tétraspanine CD81 pourrait jouer un rôle central dans le cycle infectieux du HEV. En effet, nous avons montré que CD81 est exposée à la surface des eHEV. Des expériences d’infection de cellules exprimant ou non CD81 ont montré que cette tétraspanine joue un rôle dans l’infection par le HEV. De manière importante, des tests de neutralisation ont montré que CD81 présente à la surface virale et/ou cellulaire est impliquée dans l’étape d’entrée des eHEV. Des cinétiques de réplication dans des cellules exprimant ou non CD81 ont montré qu’elle est également impliquée dans la réplication du génome viral. Enfin, nous avons montré que CD81 est enrichie dans les usines virales du HEV.

C’est pourquoi, dans notre projet de recherche, nous proposons d’étudier en détails l’implication de la tétraspanine CD81 dans le cycle infectieux du HEV. Plus précisément, notre projet a pour objectifs : (i) d’étudier le rôle de CD81 dans l’étape d’entrée des eHEV dans les hépatocytes, (ii) d’étudier son rôle dans l’étape de réplication, (iii) définir son rôle dans les usines virales, (iv) d’identifier précisément les domaines/résidus impliqués dans les différentes étapes du cycle infectieux et (v) d’analyser la transmission cellule à cellule du HEV, étape non explorée à ce jour.

Le développement de notre projet de recherche devrait donc conduire à une meilleure compréhension du cycle infectieux du HEV. Au-delà d’avancées majeures dans le domaine de la recherche fondamentale, nos travaux pourraient également apporter un nouvel axe thérapeutique de lutte contre l’infection par le HEV pour laquelle il n’existe toujours pas de traitements spécifiques.