L’essai ANRS STATIS conclut qu’un traitement systématique de la tuberculose en cas d’infection par le VIH à un stade avancé n’est pas supérieur à un traitement guidé par des tests répétés

Publié le 17 juin 2020

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L’essai clinique ANRS STATIS, qui visait à comparer les bénéfices et les risques de deux stratégies de lutte contre la tuberculose chez des personnes infectées par le VIH fortement immunodéprimées vivant dans un pays à ressources limitées, vient de livrer ses conclusions.

Dans un article publié ce jour dans le New England Journal of Medicine (NEJM), l’équipe de l’essai promu par l’ANRS explique qu’elle n’observe pas, au bout de 24 ou 48 semaines de suivi, de supériorité d’un traitement antituberculeux donné systématiquement par rapport à un traitement donné uniquement en cas de tuberculose documentée après des tests diagnostiques répétés chez des adultes à un stade avancé de l’infection par le VIH, non suspects de tuberculose et prêts à débuter leur traitement antirétroviral. Le Pr François-Xavier Blanc (service de pneumologie, L’Institut du Thorax, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes et Université de Nantes) et l’équipe de l’essai STATIS observent en revanche des effets indésirables plus fréquents chez les patients ayant reçu un traitement systématique.

STATIS, a clinical trial comparing the benefits and risks of two strategies of fighting tuberculosis in severely immunosuppressed people living with HIV/AIDS in resource-limited countries, has just delivered its conclusions.

In an article published today in the New England Journal of Medicine (NEJM), the team of the ANRS-sponsored trial observes that after 24 and 48 weeks of follow-up of adults at an advanced stage of HIV infection who were not suspected to have tuberculosis and who had not previously received antiretroviral treatment, systematic treatment for tuberculosis is not superior to treatment guided by the results of various diagnostic tests. Furthermore, Prof. François-Xavier Blanc (Department of Respiratory Medicine, L’Institut du Thorax, Nantes University Hospital and University of Nantes) and the STATIS trial team note the more frequent occurrence of severe adverse events in those patients having received systematic treatment.

HIV and tuberculosis coinfection is very deadly. According to World Health Organization (WHO) estimations in 2019, 251,000 deaths per year are attributed to tuberculosis in the population of people affected by HIV, especially in Sub-Saharan Africa and Asia. In these regions, many people living with HIV only access antiretroviral therapy when they are already severely immunosuppressed. Mortality following the initiation of treatment is therefore high in these patients, with tuberculosis being a common cause of death. It is in this context that the STATIS clinical trial (Systematic empirical vs. Test-guided Anti-tuberculosis Treatment Impact in Severely immunosuppressed HIV-infected adults initiating antiretroviral therapy with CD4 cell counts <100/mm3) studied two innovative strategies aimed at reducing this mortality.

To conduct STATIS, the authors enrolled 1,047 HIV-infected and severely immunosuppressed adults (CD4+ T-cell counts below 100 cells per cubic millimetre) in four countries across two continents: Ivory Coast, Uganda, Cambodia, and Vietnam. Following enrolment, which took place between 2014 and 2017, the patients were randomly assigned between:

– a group that systematically received treatment for tuberculosis (with a combination of 4 molecules to take daily for 2 months, then 2 molecules to take for 4 months).

– and a group that was only treated for tuberculosis when various diagnostic tests were positive. This group was regularly screened using a questionnaire to evaluate symptoms and then, if tuberculosis was suspected, patients underwent a urine test, a molecular test (also to detect potential resistance to one of the antituberculosis molecules), and a chest X-ray.

Medical visits were scheduled for all patients at weeks 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36 and 48 after the enrolment visit.

After 24 and 48 weeks, the results were evaluated according to various criteria (death, occurence of an invasive bacterial disease, development of adverse events, success of the antiretroviral therapy, compliance with the antituberculosis and antiretroviral therapies…). The rate of death or invasive bacterial disease in the group receiving systematic antituberculosis treatment was 19.4 per 100 patient-years versus 20.3 in the other group, with no significant difference between the two groups. Interestingly, tuberculosis was diagnosed in 93 patients (17.7%) within the first 24 weeks of the trial thanks to the repeat-test strategy, demonstrating the extent of this disease in a population initially not suspected of having it. In spite of the strategies used, tuberculosis remains the most common cause of death in this study. A total of 495 serious adverse events occurred in 322 patients (179 in the systematic treatment group and 143 in the other group). The probability of serious adverse events associated with the medications was higher in the group having received systematic antituberculosis treatment (17.4%) than in the group having received test-guided treatment (7.2%).

The authors conclude that « the results of the STATIS trial show that, among severely immunosuppressed adults who had not previously received antiretroviral therapy, systematic treatment for tuberculosis is not superior to a strategy involving repeated testing for tuberculosis and targeted treatment, and is associated with a higher number of serious adverse events ».

However, the researchers reiterate that « both strategies were associated with a lower than expected rate of death or invasive bacterial infection in comparison with previous studies ». These findings should logically encourage those doctors with access to tuberculosis screening tests to no longer prescribe empirical antituberculosis therapy for their HIV-infected immunosuppressed patients, in order to limit the risk of serious adverse events. « These significant findings should be taken into account in the international guidelines », commented ANRS Director, Prof. François Dabis.

La co-infection VIH et tuberculose est très meurtrière. Selon les estimations de l’OMS de 2019, 251 000 décès par an sont attribués à la tuberculose parmi la population de personnes touchées par le VIH, notamment en Afrique subsaharienne et en Asie. Dans ces régions, de nombreuses personnes vivant avec le VIH n’accèdent à une thérapie antirétrovirale que lorsqu’elles sont déjà sévèrement immunodéprimées. La mortalité après le début du traitement est alors élevée, la tuberculose étant fréquemment à l’origine de ces décès. C’est dans ce contexte que l’essai clinique STATIS (pour Systematic empirical vs. Test-guided Anti-tuberculosis Treatment Impact in Severely immunosuppressed HIV-infected adults initiating antiretroviral therapy with CD4 cell counts <100/mm3) a étudié deux stratégies innovantes visant à réduire cette mortalité.

Pour mener cet essai, les auteurs ont recruté 1 047 adultes infectés par le VIH et sévèrement immunodéprimés (nombre de lymphocytes CD4+ inférieur à 100 cellules par millimètre cube) dans quatre pays et deux continents différents : Côte d’Ivoire, Ouganda, Cambodge et Vietnam. Le recrutement s’est déroulé entre 2014 et 2017. Ces patients débutaient alors pour la première fois le traitement antirétroviral contre le VIH. Ils étaient répartis de façon aléatoire :

– soit dans le groupe recevant systématiquement un traitement empirique contre la tuberculose (composé d’une combinaison de 4 molécules à prendre quotidiennement pendant 2 mois, puis de 2 molécules à prendre pendant 4 mois).

– soit dans le groupe qui ne recevait un traitement contre la tuberculose que si différents tests diagnostiques étaient positifs. Ce groupe était régulièrement dépisté pour surveiller la survenue de la tuberculose à l’aide d’un questionnaire évaluant les symptômes puis, en cas de suspicion, à l’aide d’un test urinaire, d’un test moléculaire (permettant également de détecter une éventuelle résistance à l’une des molécules antituberculeuses) et d’une radiographie thoracique.

Une visite médicale était prévue pour tous les patients aux semaines 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36 et 48 après la visite d’inclusion.

Au bout de 24 puis de 48 semaines, les résultats étaient évalués sur différents critères (décès, survenue d’une infection bactérienne ou d’effets indésirables, succès de la thérapie antivirale, observance du traitement antituberculeux et du traitement antirétroviral…). Le taux de décès ou d’infection bactérienne invasive dans le groupe recevant le traitement antituberculeux systématique était de 19,4 pour 100 patients-année contre 20,3 dans l’autre groupe, sans différence significative entre les deux groupes. De manière intéressante, la tuberculose a été diagnostiquée chez 93 patients (17,7 %) dans les 24 premières semaines de l’essai grâce à la stratégie de tests répétés, démontrant l’importance de cette maladie dans une population pourtant initialement non suspecte. En dépit des stratégies utilisées, la tuberculose reste d’ailleurs la cause de décès la plus fréquente dans cette étude. Un total de 495 effets indésirables graves sont survenus chez 322 patients (179 dans le groupe de traitement systématique et 143 dans l’autre groupe). La probabilité d’effets indésirables graves liés à des médicaments était plus élevée dans le groupe ayant reçu un traitement antituberculeux systématique (17,4 %) que dans le groupe ayant reçu un traitement guidé par les tests (7,2 %).

Les auteurs concluent que « les résultats de l’essai ANRS STATIS ont montré que, parmi les adultes sévèrement immunodéprimés qui n’avaient pas reçu de traitement antirétroviral auparavant, le traitement systématique de la tuberculose n’est pas supérieur à une stratégie impliquant un dépistage répété de la tuberculose et un traitement ciblé, mais qu’il est associé à plus d’effets indésirables graves ».

Cependant, les chercheurs rappellent que « les deux stratégies étaient associées à un taux de décès ou d’infection bactérienne invasive inférieur à ce qui était attendu par rapport aux précédentes études ». Ces résultats devraient logiquement amener les médecins ayant accès aux tests de dépistage de la tuberculose à ne plus prescrire de traitement antituberculeux empirique chez leurs patients immunodéprimés infectés par le VIH afin de limiter la survenue d’effets indésirables graves. « Les recommandations internationales devraient prendre en compte ces résultats importants », commente le Pr François Dabis, directeur de l’ANRS.

For further information

Source

Systematic or Test-Guided Treatment for Tuberculosis in HIV-Infected Adults

François-Xavier Blanc (1), Anani D. Badje (2,6), Maryline Bonnet (3,8), Delphine Gabillard (2), Eugène Messou (6), Conrad Muzoora (9), Sovannarith Samreth (10), Bang D. Nguyen (13), Laurence Borand (11), Anaïs Domergue (14), Delphine Rapoud (14), Naome Natukunda (8), Sopheak Thai (12), Sylvain Juchet (6), Serge P. Eholié (7), Stephen D. Lawn (15†), Serge K. Domoua (7), Xavier Anglaret (2) and Didier Laureillard (4,5) for the STATIS ANRS 12290 Trial Team

1 Department of Respiratory Medicine, L’Institut du Thorax, Nantes University Hospital, Medical School, University of Nantes, Nantes, France

2 INSERM Unité 1219, University of Bordeaux, Bordeaux, France

3 Relations Translationnelles sur le VIH et les Maladies Infectieuses, Institut de Recherche pour le Développement, University of Montpellier, INSERM, Montpellier, France

4 Research Unit 1058 Pathogenesis and Control Chronical Infections, INSERM, French Blood Center, University of Montpellier, Montpellier, France

5 Department of Infectious and Tropical Diseases, Nîmes University Hospital, Nîmes, France

6 Programme ANRS (Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hépatites Virales) Coopération Côte d’Ivoire, ANRS research site, Abidjan, Ivory Coast

7 Félix Houphouët-Boigny University, Abidjan, Ivory Coast

8 Epicentre Research Center, Mbarara, Uganda

9 Mbarara University of Science and Technology, Mbarara, Uganda

10 The National Center for HIV/AIDS, Dermatology, and Sexually Transmitted Diseases, Phnom Penh, Cambodia

11 Institut Pasteur du Cambodge, Phnom Penh, Cambodia

12 Sihanouk Hospital Center of Hope, Phnom Penh, Cambodia

13 Pham Ngoc Thach Hospital, Ho Chi Minh City, Vietnam

14 ANRS, Pham Ngoc Thach Hospital, Ho Chi Minh City, Vietnam

15 Department of Clinical Research, Faculty of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, United Kingdom

† Décédé

New England Journal of Medicine

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910708

Researcher contact

François-Xavier Blanc

xavier.blanc@chu-nantes.fr

Press contact

Séverine Ciancia et Cécile Pinault

information@anrs.fr

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