Raltegravir : pas de diminution significative de la concentration libre au cours de la grossesse

L’essai ANRS RalFE coordonné par le Dr Jade Ghosn de l’hôpital Hôtel-dieu AP-HP et promu par l’ANRS a montré que la concentration de raltegravir libre ne diminuait pas de façon significative au cours du troisième trimestre de la grossesse chez les femmes infectées par le VIH. Ces résultats font l’objet d’une communication orale ce jeudi 26 Juillet lors de la 22e conférence internationale sur le VIH/SIDA, AIDS 2018, qui se déroule à Amsterdam du 23 au 27 juillet 2018.

The ANRS RalFE study coordinated by Dr Jade Ghosn (hôpital Hôtel-Dieu, AP-HP) and funded by the ANRS demonstrated that raltegravir free concentrations did not significantly decrease during the third trimester of pregnancy in HIV-infected women. These results will be presented this Thursday, 26 July at the 22nd international conference on HIV/AIDS (AIDS 2018), being held in Amsterdam from 23 to 27 July 2018.

Antiretroviral therapy is a real challenge in pregnant women. It must be non-toxic to the foetus but also well-tolerated by the pregnant woman despite the physiological changes taking place during pregnancy. Currently, in France, treatments recommended for HIV-infected pregnant women are ritonavir-boosted protease inhibitor 3-drug regimens, except when a rapid reduction of the viral load is necessary. In the latter case, a raltegravir-based 3- or 4-drug regimen is prescribed. Raltegravir (integrase inhibitor) is an antiretroviral drug known to rapidly reduce the viral load.

Protease-based 3-drug regimens are not always well tolerated by pregnant women and, in some studies, have been associated with a risk of premature birth. Raltegravir could be an attractive alternative. However, several studies have shown that the total concentration of this drug decreases in pregnant women during the third trimester of pregnancy due to the physiological changes brought about by pregnancy.

In addition to the total fraction of the drug, the ANRS RalFE trail aims to quantify the free fraction which represents an indicator of its activity in HIV-infected women taking raltegravir-based antiretroviral therapy. Indeed, in the human body, when molecules bind with proteins they are no longer in their active form. The level of albumin, one of the main proteins involved in this binding phenomenon, is known to decrease during pregnancy. That is why is it also important to quantify the free fraction of raltegravir during pregnancy, in particular during the third trimester.

The ANRS RalFE trial, launched in 2014, was conducted in France among 43 women living with HIV. Blood samples were taken between the 30th and 37th week of pregnancy, at delivery, then between the 4th and 6th week after the birth of their child.

Researchers found that the free fraction of raltegravir slightly decreased (in the order of 16%) during the third trimester of pregnancy and there was high interpatient variability. However, this decrease has no clinical impact and is not sufficient to justify increasing the dose of raltegravir during pregnancy.  Lastly, among these 43 women, raltegravir-based triple therapy has proved to be effective and no infants were infected with the virus.

Raltegravir offers many advantages over protease inhibitors. It has the capacity to rapidly decrease the viral load, is better tolerated by the digestive system and does not interact with other drugs. Demonstrating that dose adjustment of raltegravir-based treatment is not required during pregnancy, particularly during the third trimester, the results of the ANRS RalFE trial are very encouraging in terms of its use in HIV-infected pregnant women, subject to confirmation of its safety in pregnant women.

Le traitement par antirétroviraux est un véritable défi chez les femmes enceintes. Il doit être non toxique pour le fœtus mais également bien toléré par la femme enceinte et efficace malgré les changements physiologiques ayant lieu lors d’une grossesse. Actuellement, en France, les traitements recommandés pour les femmes enceintes infectées par le VIH sont des trithérapies à base d’inhibiteurs de la protéase « boostés » par le ritonavir, excepté lorsqu’un déclin rapide de la charge virale est nécessaire. Dans ce dernier cas, une tri ou une quadrithérapie à base de raltegravir (inhibiteur de l’intégrase), molécule antirétrovirale connue pour sa rapidité à diminuer la charge virale, est prescrite.

Les trithérapies à base d’inhibiteurs de la protéase ne sont pas toujours très bien tolérées par les femmes enceintes et ont été associées, dans certaines études, à la survenue de naissances prématurées. Le raltegravir pourrait être une alternative intéressante. Cependant, plusieurs études ont montré que la concentration totale de ce médicament diminuait chez la femme enceinte lors du troisième trimestre de grossesse du fait des changements physiologiques induits par une grossesse.

Au-delà de la fraction totale du médicament, l’objectif de l’essai ANRS RalFE est de quantifier, chez des femmes enceintes infectées par le VIH et prenant un traitement antirétroviral à base de raltegravir, la fraction libre qui représente un indicateur de son activité. En effet, dans le corps humain, lorsque le raltegravir se lient aux protéines il n’est plus sous sa forme active. Or, le taux d’albumine, protéine principalement impliquée dans ce phénomène de liaison diminue lors de la grossesse. C’est pourquoi il est nécessaire de quantifier précisément la fraction libre de raltegravir lors de la grossesse et en particulier lors du troisième trimestre.

L’essai ANRS RalFE, lancé en 2014, a été mené en France, auprès de 43 femmes vivant avec le VIH. Des échantillons sanguins ont été prélevés entre la 30ème et 37ème semaine de grossesse, à l’accouchement, puis entre la 4ème et 6ème semaine après la naissance de leur enfant.

Les chercheurs ont ainsi observé que la fraction libre de raltegravir diminuait légèrement (de l’ordre de 16%) lors du troisième trimestre de grossesse et qu’il existait une grande variabilité interindividuelle. Cependant, cette diminution n’a pas d’impact clinique et n’est pas suffisante pour justifier l’augmentation de la dose de raltegravir durant la grossesse. Enfin, sur ces 43 femmes, la trithérapie à base de raltegravir s’est montrée efficace, aucun enfant n’a été contaminé par le virus.

Le raltegravir présente de nombreux avantages par rapport aux inhibiteurs de la protéase. Il permet de faire baisser la charge virale plus rapidement, il est mieux toléré au niveau digestif et ne présente aucune interaction avec d’autres médicaments. En démontrant qu’il n’est pas nécessaire de modifier la posologie du traitement à base de raltegravir lors d’une grossesse et en particulier au cours du troisième trimestre, les résultats de l’essai ANRS RalFE sont très encourageants quant à son utilisation chez les femmes enceintes infectées par le VIH, sous réserve de la confirmation de sa tolérance chez les femmes enceintes.

L’ANRS est une agence de moyens et de coordination de la recherche sur le VIH/sida et les hépatites. L’ANRS a pour objet l’animation, l’évaluation, la coordination et le financement des programmes de recherche, quel que soit le domaine scientifique concerné (recherches fondamentale, clinique, en santé publique, sur le vaccin). L’ANRS fédère en France comme à l’étranger des chercheurs de toutes disciplines. Son budget annuel, environ 50 millions d’euros, lui est attribué en majorité par le ministère en charge de la recherche ainsi que par le ministère de la santé. Depuis 2012, l’ANRS est une agence autonome de l’Inserm. Au total, plus de 500 projets de recherche et allocations sont soutenus par l’ANRS.

The ANRS is a French agency that drives and coordinates research on HIV/AIDS and viral hepatitis. The ANRS seeks to mobilise, assess, coordinate and fund research projects irrespective of the specific scientific field (this includes basic, clinical, public health and vaccine research). The ANRS brings together researchers of all disciplines both in France and abroad. It has an annual budget of approximately 50 million euros, the majority of which is allocated by the French Ministries of Research and Health. In 2012, the ANRS became an independent agency of Inserm. In total, the ANRS has funded more than 500 research projects and grants.

Sources

Effect of pregnancy on raltegravir free concentrations

Yi Zheng, Déborah Hirt, Sihem Benaboud, Jerome Lechedanec2, Jean-Marc Tréluyer1, Sandrine Delmas2, Josiane Warszawski2 , Jade Ghosn3 for the ANRS 160 RalFe Study Group

1Laboratoire de pharmacologie, CHU Cochin, Paris, 2 CESP, Inserm U 1018, Le Kremlin Bicêtre, 3APHP, Paris

À propos de l’AP-HP : L’AP-HP est un centre hospitalier universitaire, acteur majeur de la recherche clinique en France et en Europe mondialement reconnu. Ses 39 hôpitaux accueillent chaque année 10 millions de personnes malades : en consultation, en urgence, lors d’hospitalisations programmées ou en hospitalisation à domicile. Elle assure un service public de santé pour tous, 24h/24, et c’est pour elle à la fois un devoir et une fierté. L’AP-HP est le premier employeur d’Île-de-France : 95 000 personnes – médecins, chercheurs, paramédicaux, personnels administratifs et ouvriers – y travaillent. http://www.aphp.fr

Sources

Effect of pregnancy on raltegravir free concentrations

Yi Zheng, Déborah Hirt, Sihem Benaboud, Jerome Lechedanec2, Jean-Marc Tréluyer1, Sandrine Delmas2, Josiane Warszawski2 , Jade Ghosn3 for the ANRS 160 RalFe Study Group

1Laboratoire de pharmacologie, CHU Cochin, Paris, 2 CESP, Inserm U 1018, Le Kremlin Bicêtre, 3APHP, Paris