Projets et candidats lauréats

La peste est une zoonose négligée, causée par la bactérie Yersinia pestis (Yp) qui est transmise par les puces, avec des taux de mortalité d’environ 65 % pour la peste bubonique et d’environ 100 % pour la peste pulmonaire si l’infection est non traitée. Entre 2004 et 2014, plus de 55 % des cas suspects de peste humaine (8 379 cas) signalés par l’Organisation Mondiale de la Santé provenaient de la République Démocratique du Congo, alors que l’Ouganda voisin (région du Nil occidental) a signalé 1 092 cas suspects entre 2004 et 2012. Ces cas restent qualifiés comme suspects en raison de l’absence de diagnostics de confirmation et sont signalés séparément pour chaque pays. Ils sont considérés comme des événements distincts d’extension et d’apparition de foyers de l’épidémie, ceci malgré leur proximité géographique, leur zone écologique unique et la circulation de la branche ancestrale des isolats Yp var. antiqua 1.ANT.1. Ce projet vise à combler une série de lacunes liées à cette maladie (ré)émergente dans une population négligée et vulnérable de l’est de la République Démocratique du Congo. La validation d’un test de diagnostic rapide et facile à utiliser, des enquêtes sur les foyers et leur profil épidémiologique, les manifestations cliniques de la peste (bubonique, septicémique, pneumonique), la récupération de souches chez les humains, les rongeurs et les ectoparasites et le séquençage des souches, l’apparition d’une antibiorésistance, le renforcement des capacités dans tous ces domaines sont les cinq piliers de ce projet. Un risque local peut devenir global et ignorer la propagation de la peste dans l’un des foyers les plus actifs de la planète expose la RD Congo et ses voisins à un risque transnational.

Les infections virales ont été proposées comme facteurs de risque environnemental de développement de troubles neurocognitifs et neurodéveloppementaux, tels que les troubles du spectre autistique (TSA). Bien que les causes soient multifactorielles, la dérégulation de l’homéostasie synaptique représente un mécanisme moléculaire clé à l’origine de ces maladies. En effet, le cerveau présente des circuits neuronaux très ordonnés, permettant la propagation de l’activité électrique via les synapses. Or, des changements mineurs dans la synaptogenèse et la plasticité synaptique peuvent avoir un impact fonctionnel critique, et bien que cela soit bien établi pour les TSA et les troubles neurocognitifs, la contribution des neuroinfections virales et de la neuroinflammation n’est pas claire. Ici, nous proposons d’utiliser des modèles multicellulaires 3D avancés – 1) des organoïdes cérébraux humains dérivés de cellules souches provenant d’enfants sans troubles neurologiques, présentant un TSA, ou un syndrome congénital à Zika, et 2) des cultures organotypiques d’explants de cerveau humain– pour étudier l’impact de cinq virus neurotropes émergents sur la synaptogenèse, l’activité électrique, la neuroinflammation et les caractéristiques épigénétiques. La quantité massive de données qui seront générées sera traitée par l’utilisation d’outils bioinformatiques pour analyser les voies viro-induites communes et spécifiques responsables des perturbations neurologiques. De plus, des algorithmes d’intelligence artificielle seront développés afin de prédire et classer l’impact neurologiques d’infections de nature connue/inconnue. Ainsi, le projet EviSyp fournira des informations mécanistiques et conceptuelles fondamentales concernant les interactions entre les neuroinfections virales, les dysfonctionnements synaptiques et les troubles neurocognitifs/développementaux, et améliorera notre préparation aux futures pandémies grâce à la création de nouvelles ressources et outils pertinents.

Un grand nombre de maladies humaines sont transmises par les moustiques, notamment le paludisme et les arboviroses. L’OMS estime que l’une des principales conséquences du réchauffement climatique sera une augmentation importante de ces maladies. De nombreux agents pathogènes transmis par les moustiques sont encore actuellement limités aux régions tropicales et subtropicales, mais devraient étendre leur aire de répartition géographique actuelle, envahissant les régions plus tempérées. C’est notamment le cas pour le Sud de la France, avec des cas autochtones de dengue. Plusieurs maladies transmises par les moustiques sont préoccupantes, car ces espèces vectrices s’adaptent bien à l’environnement urbain. C’est le cas d’Aedes aegypti, le principal vecteur des virus de la dengue, du Zika, du chikungunya et de la fièvre jaune ainsi que de de plusieurs nouvelles espèces de moustiques invasives en Europe, capables de  transmettre des arbovirus, tel que le moustique tigre Aedes albopictus, également présent en Asie du Sud-Est. 

Ainsi, l’augmentation globale des températures et l’implantation d’espèces vectrices en milieu urbain représentent un risque important d’épidémies d’arboviroses. La région de l’Asie du Sud-Est est affligée depuis des décennies par des épidémies de dengue se produisant à intervalles réguliers, et représente une aire géographique dans laquelle une meilleure compréhension des maladies urbaines transmises par les moustiques est nécessaire, dans le but de développer des stratégies de lutte appropriées. 

Les principaux défis à relever pour orienter l’élaboration des stratégies d’atténuation sont (i) une compréhension plus complète de la distribution spatiale intra-urbaine du risque d’agent pathogène transmis par les moustiques, (ii)  l’amélioration de la surveillance entomologique actuellement inadéquate et (iii) l’amélioration des outils de surveillance aux niveaux local, national et régional. Ce projet propose une approche multi-niveaux pour comprendre le risque de dengue, de l’échelle intra-urbaine à l’échelle nationale et enfin à l’échelle régionale. Afin de comprendre le risque local, il est essentiel d’intégrer la mobilité humaine et l’adéquation entre habitats réels et habitats projetés des moustiques dans les scénarios de changement climatique à ces échelles géographiques.

Le projet calibrera ainsi un modèle intra-urbain basé sur des agents intégrant la mobilité et l’adéquation de l’habitat à Bangkok en utilisant de nouveaux indices de moustiques qui vont au-delà des indices traditionnels actuels qui restent inefficaces. Ce modèle sera ensuite extrapolé aux autres grandes villes d’Asie du Sud-Est et validé à l’aide d’informations locales sur la dengue et les densités de moustiques. A partir du niveau de la ville, nous passerons ensuite aux échelles nationale et régionale en utilisant des mesures plus agrégées de la mobilité humaine liées à l’incidence de la dengue provenant des systèmes de surveillance nationaux. Enfin, nous développerons une couche d’ interopérabilité pour connecter chaque plateforme de surveillance nationale au niveau d’un tableau de bord régional. La plateforme intégrera des éléments de modélisation utilisant différentes sources de données, en mettant l’accent sur la surveillance environnementale par satellite, afin de fournir la base d’un système d’alerte précoce. 

Cet ambitieux projet vise à générer un système de prédiction et de surveillance pouvant être mis en œuvre dans les villes du monde entier, permettant aux autorités de santé publique de répondre rapidement à l’émergence d’un agent pathogène transmis par les moustiques. Ce projet contribuera directement à plusieurs objectifs du programme PRFI EMERGENCE 2023 en accélérant l’acquisition de connaissances sur les maladies infectieuses émergentes, en partageant les connaissances entre les pays et les disciplines, et en nous permettant de définir des outils de surveillance standardisés. Il cible l’émergence chez l’homme en développant des méthodes et des outils de surveillance permettant de comprendre la dynamique à plusieurs échelles et de modéliser la survenue d’épidémies.

Les foyers de l’orthopoxvirus émergent connu comme le ‘Virus de la vaccine’ (VACV) affectent les agriculteurs et le bétail du Brésil depuis plus de vingt ans. Malgré son impact considérable sur la santé publique et son potentiel d’épidémies plus importantes, l’épidémiologie, l’origine et les espèces impliquées dans la circulation du VACV au Brésil restent mal comprises. L’équipe interdisciplinaire ZOOPOX intégrera des écologistes de la santé, des virologues, des biologistes de la faune sauvage, des vétérinaires et des professionnels de la santé publique afin de mieux comprendre la dynamique et les réservoirs sauvages du VACV à l’interface homme-animaux domestiques-faune sauvage. En combinant l’échantillonnage One Health des humains, des animaux domestiques et de la faune sauvage avec des méthodes innovantes de diagnostic du VACV, y compris la détection moléculaire à partir des fèces, notre objectif général sera de détecter et de caractériser génétiquement le VACV parmi les primates sauvages, les capybaras, les tatous, les animaux domestiques et les humains du Brésil. L’hypothèse de recherche de ZOOPOX est que le virus de la vaccine (VACV) circule parmi les capybaras sauvages, les tatous et les primates non-humains du Brésil, et qu’il circule dans le biome du Pantanal à l’interface homme-animaux domestiques-faune sauvage. Les objectifs spécifiques du projet incluent: (1) Détecter l’exposition et l’infection par le VACV chez les agriculteurs, les chiens, le bétail et les tatous sauvages des biomes du Pantanal et du Cerrado dans l’État du Mato Grosso do Sul ; (2) Estimer la séroprévalence et détecter l’infection par le VACV à partir d’échantillons de sang et de matières fécales de primates sauvages des États du Minas Gerais, de Bahia, de Pernambuco, de Paraiba, de Rio Grande do Norte, de Rio de Janeiro et de Rio Grande do Sul ; (3) Estimer la prévalence d’infection par le VACV à partir d’échantillons fécaux de capybaras sauvages dans les États du Mato Grosso et de Rio de Janeiro ; (4) Séquencer et caractériser le génome du VACV de différentes espèces animales du Brésil. ZOOPOX contribuera à identifier un point chaud potentiel inconnu de circulation du VACV dans le Pantanal, où le VACV a déjà été détecté sur des capybaras. ZOOPOX permettra également de déterminer si les primates sauvages sont exposés au virus dans plusieurs localités du Brésil et si les capybaras sont infectés par le virus dans les zones urbaines et périurbaines, confirmant ainsi leur rôle de réservoirs du VACV. ZOOPOX constituera également la plus grande tentative de séquençage des génomes du VACV, afin de mieux comprendre son origine et son épidémiologie.  Incluant dix équipes de recherche dont 8 laboratoires brésiliens de 5 états, ZOOPOX renforcera également les collaborations de recherche franco-brésiliennes dans le domaine de Une Seule Santé, en soutenant la dimension internationale du consortium brésilien INCT-Pox financé par le CNQP, tout en promouvant les collaborations interdisciplinaires entre les écologistes, les virologues, les vétérinaires et les professionnels de la santé publique des deux pays. Enfin, ZOOPOX permettra de transférer des technologies et de renforcer les capacités des équipes brésiliens en charge de diagnostiquer le VACV, en étendant leurs techniques à l’exctraction et séquençage du génome complet.

Le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo (CCHFV) est un agent pathogène émergent provoquant une maladie hémorragique chez l’homme tout en étant asymptomatique chez les hôtes non humains tels que les bovins.

En raison de l’expansion des tiques vecteurs, CCHFV devient de plus en plus menaçant en Europe. La transmission humaine peut se produire par piqûre de tique mais également par contact avec des liquides infectés. À cet égard, l’infection par le CCHFV par contact avec des fluides animaux est difficile à prévenir car les animaux ne développent aucun symptôme et présente donc un risque élevé, en particulier pour les vétérinaires et les travailleurs des abattoirs. Dans ce contexte, le projet DETERMINE vise à mieux comprendre les déterminants de la transmission du bovin à l’homme en combinant recherche fondamentale et échantillonnage sur le terrain.

Dans un premier temps, différents tissus, fluides et tiques seront prélevés sur des bovins dans des abattoirs au Cameroun, où la prévalence de CCHFV chez les bovins est très élevée. Tous ces échantillons serviront à la détection du génome viral, visant à cartographier les facteurs influençant la circulation du virus mais aussi le risque pour les travailleurs des abattoirs et les matières les plus dangereuses. Nous déterminerons également la séquence du virus circulant dans le but de déterminer les résidus viraux qui pourraient favoriser la transmission à l’homme.

Deuxièmement, nous déterminerons et caractériserons les facteurs cellulaires moléculaires qui pourraient contribuer au contrôle de la transmission du bovin à l’homme, en mettant un accent particulier sur la réponse cellulaire via les gènes stimulés par l’interféron (ISG) et sur l’entrée avec les récepteurs cellulaires. Plus particulièrement, nous identifierons les ISG bovins avec des rôles pro- et antiviraux, étudierons leur mode d’action et, en comparant le rôle des ISG humains et bovins, déterminerons les déterminants moléculaires régulant la réponse à l’infection par CCHFV via les ISG. Concernant l’entrée cellulaire, nous comparerons la voie d’entrée des particules produites dans les tiques, les cellules bovines et humaines dans différentes cellules bovines ou humaines afin de déterminer l’interaction entre la transmission et les caractéristiques moléculaires des particules. Ayant déjà identifié des facteurs d’entrée dans les cellules humaines, nous déterminerons le récepteur dans les cellules bovines et enfin identifierons les déterminants moléculaires contrôlant l’utilisation des récepteurs humains versus bovins.

Nous pensons qu’en découvrant les déterminants fondamentaux, moléculaires et cellulaires, de l’infection inter-espèces par CCHFV, le projet DETERMINE aidera d’une part à anticiper l’émergence du CCHFV mais également à stimuler la recherche translationnelle et l’innovation telle que l’identification de cibles thérapeutiques, d’outils de diagnostic ou encore le développement de programmes de surveillance et des lignes directrices.