Projets et candidats lauréats

L’Afrique de l’Ouest présente une prévalence d’hépatite B chronique supérieure à 6% de la population générale adulte mais moins de 10% des personnes vivant avec le VHB (PVHVB) éligibles ont accès à un traitement. En 2017, l’OMS a publié un appel à l’élimination de l’hépatite B d’ici 2030. Ce projet s’inscrit dans cette perspective qui passe par l’accès à un traitement pour plus de 80% des patients éligibles. Nous proposons d’évaluer la faisabilité et l’acceptabilité (Phase 1) puis l’efficacité (Phase 2) d’une stratégie simplifiée d’initiation du traitement antiviral couplée à un support communautaire afin d’améliorer la rétention dans les soins et la couverture thérapeutique de PVVHB en Côte d’Ivoire. La proportion de PVVHB effectivement retenues dans les soins à 12 mois constituera notre critère de jugement principal.

En amont de la Phase 2, phase expérimentale reposant sur un essai en cluster destiné à tester l’impact de ces interventions en contexte décentralisé, nous proposons de conduire une première analyse situationnelle au travers de différentes activités réparties sur une période de 12 mois et incluant : 1) un état des lieux de la prise en charge actuelle des PVVHB en zone décentralisée, en Côte d’Ivoire, via des visites et évaluation des sites pressentis (centres de santé secondaires) à participer à l’essai. Cette étape permettra de confirmer la faisabilité des interventions panifiées, identifier et valider la capacité de ces sites à participer à la phase 2 du projet, 2) des ateliers de présentation et de discussion de la Phase 2 afin d’échanger avec les soignants, agents de santé communautaire (ASC) et les associatifs sur l’acceptabilité des interventions proposées 3) l’élaboration d’une intervention communautaire pertinente au contexte, s’appuyant sur l’implication des ASC et de leur tutelle dans la lutte contre l’hépatite B et la prise en charge de PVVHB. En marge des ateliers et visites de sites prévues, des méthodes classiques de la recherche qualitative en sciences sociales seront mises en œuvre incluant : l’analyse documentaire, les entretiens semi-dirigés et les observations participantes. L’analyse documentaire de la littérature grise permettra d’abord d’identifier les principales politiques de santé sur les hépatites virales en Côte d’Ivoire ainsi que ses principaux acteurs. Puis une série d’entretiens sera effectuée auprès des ceux-ci (environ 15). Enfin l’organisation, à la fin de la Phase 1, d’une journée de restitution et d’échanges, avec les partenaires institutionnels à l’échelle nationale (Ministère de la santé, Programme National de Lutte contre les Hépatites – PNLH, associations de patients, sociétés savantes) permettra d’améliorer l’acceptabilité des stratégies évaluées dans la Phase 2 par les pouvoirs publics et de favoriser leur mise en place en Côte d’Ivoire, si leur efficacité est démontrée.

Au-delà de documenter précisément la prise en charge actuelle de PVVHB et l’état de la lutte contre l’hépatite B en zone décentralisée en Côte d’Ivoire, cette phase 1 permettra de développer et proposer une intervention innovante d’implication des ASC dans la prise en charge de PVVHB mais aussi dans la prévention et la lutte contre l’hépatite B de manière plus générale; intervention qui pourrait inspirer des initiatives dans d’autres contextes à forte endémicité où le maillage des ASC sur le territoire est similaire à celui de Côte d’Ivoire. Cette phase 1 permettra également d’actualiser les données existantes sur les connaissances des soignants, et sur les représentations et le vécu de PVVHB en Côte d’Ivoire, issues, pour la plupart, de recherches conduites il y a plus d’une décennie, et/ou principalement centrées sur Abidjan, qui ne documentaient donc pas la situation actuelle en zone décentralisée. À terme, il permettra d’informer sur l’impact d’un traitement antiviral précoce et élargi dans l’amélioration de la prise en charge de PVVHB et apportera des éléments probants, supportant au même titre que pour l’infection à VIH, la gratuité du traitement antiviral pour les PVVHB (essai plaidoyer).

Un demi-siècle après sa découverte, l’hépatite Delta reste un problème de santé majeur à l’échelle mondiale avec un impact en terme de morbi-mortalité important dans les régions endémiques dont l’Asie. La prévalence de l’infection est inconnue au Cambodge, malgré de forte prévalence d’infection au virus de l’hépatite B (VHB). Aucun moyen diagnostic de l’infection au virus de l’hépatite delta (VHD) n’est disponible au jour d’aujourd’hui au Cambodge.

Ce projet vise à évaluer la prévalence et les facteurs sociodémographiques et cliniques associés aux infections à VHD au Cambodge via la mise en place de la recherche des Ac totaux anti-VHD par technique ELISA sur toutes les sérologies VHB positive (AgHBs) et de la recherche de réplication virale par RT-PCR VHD pour les sérologies VHD positives au sein d’un hôpital général sur une durée de 3 à 4 mois (n≈500). Le diagnostic fera l’objet d’un transfert de connaissance et d’une mise en place au laboratoire de l’Université des Sciences et de la Santé (UHS). Une étude des génotypes circulants sera réalisée en parallèle ainsi que la validation d’un test de diagnostic rapide (TDR) sur 200 échantillons. Le contrat d’initiation permettra également (i) de mettre en place des ateliers de transfert de connaissance des outils de diagnostic du VHD au sein du laboratoire d’un hôpital de référence, (ii) de discuter d’une étude de plus grande envergure de prévalence à l’échelle du pays, (iii) d’évaluer la faisabilité d’une étude prospective sur la mise en place d’un diagnostic des hépatites delta par TDR.

Les résultats attendus sont des données originales sur la prévalence et les facteurs associés aux co-infections à VHD au Cambodge ainsi que la mise en place du diagnostic sérologique et par PCR dans le pays. Ces données pourraient être très utiles pour adapter les stratégies nationales de prise en charge des hépatites dans un pays qui se positionne sur une stratégie ambitieuse d’élimination des hépatites virales. Enfin ce projet devra permettre de mettre en place des études sur la description de la prévalence à l’échelle nationale ainsi que l’évaluation d’une stratégie de dépistage par TDR.

Contexte : La santé sexuelle et reproductive (SSR) est un enjeu de Santé Globale majeur pour lequel de multiples défis persistent en termes d’accès aux soins, d’éducation et de prévention. Certaines sous-populations ont des difficultés particulières d’accès aux soins et aux messages de prévention en SSR, ce qui les rend d’autant plus vulnérables à des problèmes de santé liés à la SSR, tels que l’acquisition d’infections sexuellement transmissibles, incluant le VIH, ou encore des issues de grossesse défavorables. C’est le cas des adolescents vivant avec le VIH (AVVIH) en Afrique de l’Ouest, qui présentent des besoins spécifiques en termes de prise en charge du VIH, ainsi que des besoins spécifiques en SSR, encore largement non-couverts, avec des services de SSR peu adaptés.

Afin de répondre au mieux aux besoins de ces populations, des projets de recherche interventionnels innovants sont nécessaires. L’approche de recherche participative, qui permet la co-construction de la recherche avec les acteurs concernés, issus de la société civile, aux côtés des chercheurs, apparaît particulièrement pertinente pour répondre à ces défis. Cela semble d’autant plus approprié pour des projets impliquant des populations dîtes « difficiles à atteindre », qui ont souvent des besoins prioritaires en santé, et pour lesquels les actions existantes de santé publique ne sont pas adaptées. La recherche participative demeure cependant un processus de recherche complexe, qui présente des défis organisationnels et éthiques. Face à ces défis et à l’intérêt grandissant de cette approche de recherche participative par la communauté scientifique, des initiatives ont vu le jour afin de mieux définir cette approche et partager des pratiques et des expériences. Cependant, peu de ces initiatives se sont intéressées à une thématique de santé spécifique.

Objectifs : Ce projet a pour objectif principal de faire un état des lieux des connaissances scientifiques, et de partager les outils et méthodes utilisées, ainsi qu’identifier les barrières rencontrées et les leçons apprises sur la conduite d’une recherche participative, appliquée aux enjeux de la SSR, auprès des AVVIH.

Méthodes :

Une revue de la littérature sera conduite afin d’identifier les interventions existantes visant à améliorer la santé sexuelle et reproductive des adolescents vivant avec le VIH en Afrique sub-Saharienne. De plus, nous analyserons des données qualitatives issues d’un focus groupe mené avec des pairs éducateurs sur les besoins en SSR des AVVIH.

Nous interrogerons plusieurs parties prenantes impliquées dans la santé des adolescents, la SSR ou des approches de recherche participative, afin de créer un réseau multidisciplinaire tourné vers le développement de projets de recherche interventionnelle participatifs. Les adolescents seront directement impliqués au travers d’ateliers de recherche participatifs.

Un séminaire de recherche sera organisé avec ces parties prenantes afin de discuter de l’état des lieux des connaissances à ce sujet, et explorer ensemble des outils de recherche participative et des schémas interventionnels appropriés. Il aura lieu à Abidjan sur trois jours.

Enfin, un travail de valorisation des résultats du séminaire, incluant la rédaction d’articles scientifiques et le développement de protocoles de recherche, sera conduit. Ces discussions pourront également se poursuivre lors d’un symposium au cours d’AfraVIH au Cameroun en Avril 2024.

Résultats attendus et perspectives

Ce contrat d’initiation permettra de compiler des outils et méthodes de recherche participative, adaptés et applicables pour le développement de projets de recherche interventionnelle sur le thème de la SSR auprès des adolescents vivant avec le VIH. Ces résultats seront partagés auprès de la communauté scientifique. Enfin, cette expérience aidera à la création d’un réseau francophone multidisciplinaire autour de la recherche participative. Ce projet représente une opportunité de mettre en commun les intérêts et expertises de divers acteurs et permettra de faire émerger des projets de recherche novateurs et participatifs, améliorant la santé sexuelle et reproductive des AVVIH.

Contexte

Pour parvenir à l’élimination mondiale du virus de l’hépatite B (VHB), il est impératif d’éliminer la transmission mère-enfant (TME) en assurant une bonne couverture vaccinale de la dose à la naissance (DN) contre le VHB et en élargissant l’adoption de la prophylaxie antivirale péripartum (PAP) par ténofovir. Les directives internationales actuelles exigent que les femmes enceintes positives pour l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) fassent un test de quantification de la charge virale (CV) pour identifier celles à haut risque (≥200 000 UI/mL) qui sont éligibles pour PAP. Cependant, le test de CV reste inaccessible dans de nombreux contextes décentralisés à ressources limitées. Par conséquent, l’OMS, dans ses prochaines directives, va émettre une recommandation conditionnelle pour l’administration du ténofovir à toutes les femmes AgHBs positives qui n’ont pas accès à la CV. Bien que cette stratégie universelle puisse sembler prometteuse pour simplifier le processus de prévention, elle pourrait entraîner un surtraitement de la majorité des femmes enceintes AgHBs positives (85% en Afrique et 70% en Asie), pour lesquelles la DN est probablement suffisante. De plus, l’applicabilité réelle de cette stratégie dans de tels contextes n’a jamais été testée.

En tant qu’alternative innovante, nous proposons l’adoption d’un test rapide appelé « HBV core-related antigen (HBcrAg-RDT) » pour identifier les femmes éligibles à la PAP. Ce test ne nécessite qu’une goutte de sang capillaire, éliminant ainsi le besoin en électricité ou la centrifugation, et peut fournir un résultat en 45 minutes. Comparée à la stratégie universelle, la stratégie HBcrAg-RDT devrait être moins coûteuse et éviter une exposition inutile au ténofovir pour les femmes et leurs fœtus.

Notre objectif est d’établir la non-infériorité de la stratégie HBcrAg-RDT, par rapport à la stratégie universelle, en termes d’efficacité, définie comme la réduction des niveaux maternels de la CV au moment de l’accouchement, principal déterminant de la TME. Nous aborderons cette question avec une approche multidisciplinaire intégrant l’économie de la santé, la science de l’implémentation et l’analyse de politiques de santé.

Méthodes

Nous réaliserons un essai de non-infériorité randomisé en grappes à deux bras dans quatre pays africains (Burkina Faso/Cameroun/Côte d’Ivoire/Togo) et deux pays asiatiques (Cambodge/Vietnam). Le centre de santé primaire (CSP) servira d’unité de randomisation, chaque CSP recrutant 50 femmes AgHBs positives. 70 CSPs seront randomisés selon un ratio d’allocation de 1:1. Dans le Groupe 1, le HBcrAg-RDT sera effectué après le dépistage de l’AgHBs. Seules les femmes positives au HBcrAg-RDT initieront le PAP. Dans le Groupe 2 (la stratégie universelle), toutes les femmes positives à l’AgHBs initieront le PAP. Des papiers buvards seront utilisés pour collecter du sang de toutes les femmes à l’accouchement pour quantifier le niveau de la CV. Les nouveau-nés recevront la DN. Le ténofovir sera maintenu jusqu’à au moins un mois postpartum. Toutes les femmes seront évaluées pour leur maladie du foie à 3 mois postpartum. Tous les nourrissons seront dépistés pour l’AgHBs à 9 mois. Le critère principal est le pourcentage de femmes AgHBs positives ayant une CV <200 000 UI/mL lors de l’accouchement. Les critères secondaires incluent le pourcentage de nourrissons positifs à l’AgHBs, la cascade de soins, les événements indésirables, l’acceptabilité, la pertinence, la faisabilité de l’intervention, ainsi que les coûts et la rentabilité des différentes stratégies.

Résultats attendus

Cette étude a un impact triple : i) elle éclairera la faisabilité de la nouvelle stratégie universelle recommandée par l’OMS dans la vie réelle ; ii) elle mesura l’efficacité, la rentabilité et l’acceptabilité de la stratégie HBcrAg-RDT par rapport à la stratégie universelle ; et iii) elle contribuera à l’intégration d’une stratégie efficace de PTME dans la politique nationale de chaque pays. Ces informations sont précieuses pour les bailleurs de fonds internationaux, y compris le Fonds mondial, pour des décisions éclairées sur les investissements dans la PTME du VHB.

Problématique : La population vivant avec le VIH (PVVIH) vieillissante souffre de comorbidités. Ces comorbidités, altérant progressivement leur état de santé, et associées à des conditions de vie initiales hétérogènes pourraient entraîner ou aggraver avec le temps des inégalités de santé entre les différents groupes de patients infectés par le VIH ou selon le genre, et par rapport à la population générale. Aucune étude n’a jusqu’ici permis d’évaluer si, à situation sociale comparable, l’état de santé des PVVIH pris en charge dans les système de soins de pays industrialisés est le même que celui de la population non infectée. Une limite générale des études publiées réside dans la difficulté à disposer d’un groupe de comparaison approprié, où soient pris en compte les facteurs de risque de comorbidités d’une part, notamment le poids, l’IMC, le tabagisme, l’alcool, les paramètres métaboliques, l’hypertension artérielle, et d’autre part la position sociale. Nous posons l’hypothèse que l’inclusion dans la cohorte Constances de PVVIH permet de pallier ces limites méthodologiques. Le projet JASMIN vise à comparer l’état de santé de PVVIH à celui de groupes de sujets non pvVIH, son évolution au cours du temps, ses déterminants en termes de facteurs de risque médicaux, mode de vie, conditions sociales, en utilisant les mêmes outils d’évaluation sociodémographique, comportementale, biologique et morphologique.

Objectifs :
Au sein de la cohorte CONSTANCES:

• Comparer l’état de santé des PVVIH à celui de la population non-infectée, en prenant en compte les conditions socio-économiques et le mode de vie des sujets, sur 1) des paramètres généraux de santé : poids, index de masse corporelle, tension artérielle, lipidiques et glucides dans le sang, fonction rénale, hémoglobine, formule sanguine, 2) la santé mentale, 3) des paramètres plus approfondis de vieillissement tels la cognition et la fragilité.
• Etudier les inégalités sociales produites ou aggravées par le diagnostic VIH et au cours du vieillissement avec l’infection, notamment l’impact sur la vie professionnelle des PVVIH en comparaison avec les personnes non-infectées.

Méthodes
PVVIH et non-PVVIH inclus dans la cohorte de population générale CONSTANCES (critères d’inclusion : âge 18 à 69 ans, affilié au régime général de Sécurité sociale par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie ou une section locale mutualiste, résidant en Ile-de-France ou dans un département avec un centre d’examen de santé CES participant à Constances). Ne sont pas éligibles les indépendants et les agricoles.
Echéancier : La description des caractéristiques des PVVIH à l’inclusion dans Constances permettra de guider la sélection du /des groupes de comparaison des personnes non-infectées par le VIH. On anticipe que l’on sélectionnera dans le groupe de comparaison non pvVIH l’ensemble des personnes originaires d’Afrique Sub-Saharienne et les HSH, et une fraction des autres personnes. Un 1er travail en 2024 portera sur l’analyse à l’inclusion des paramètres généraux de santé. Ces analyses seront stratifiées sur le sexe, et menées également dans le groupe des HSH. En parallèle un 2ème travail portera sur la description de la situation professionnelle des PVVIH au moment du diagnostic, et les trajectoires professionnelles des deux groupes (PVVIH et non-PVVIH). L’implémentation d’une technique statistique pour garantir la comparabilité des deux groupes en termes des caractéristiques individuelles et professionnelles à la date de diagnostic des PVVIH permettra de comparer les trajectoires professionnelles et l’éventuel effet du diagnostic du VIH. En 2025 les analyses porteront sur des paramètres plus approfondis du vieillissement tels la cognition et la fragilité chez les personnes âgées de 45 ans et plus, chez qui ces paramètres ont été explorés dans Constances, et sur la santé mentale.

Résultats attendus : Ce travail permettra de mieux comprendre, et à terme de prévenir au moins en partie, l’impact de l’infection VIH dans le champ de la santé, dont la santé mentale, les fonctions cognitives, la fragilité, et les parcours professionnels.

L’épissage alternatif (EA) est un processus cellulaire essentiel qui réarrange les introns et les exons des pré-ARNm pour produire différentes isoformes, élargissant ainsi le répertoire de la cellule d’environ 25 000 gènes à 100 000 ARNm. En outre, ce processus permet d’affiner l’activité des protéines par la présence de domaines spécifiques, de signaux de localisation cellulaire ou par la production de protéines tronquées/non fonctionnelles. Les progrès récents des technologies de séquençage ont révélé un impact majeur de plusieurs infections virales sur les programmes d’EA des cellules hôtes, mettant à jour un rôle central de ce processus dans les conflits entre l’hôte et le virus. Quatre études reposant sur le séquençage en lecture courte ont également indiqué que l’infection par le VIH affecte le paysage d’EA de la cellule hôte. Cependant, les limites inhérentes à ces technologies de séquençage n’ont permis d’obtenir qu’une image partielle de l’altération des évènements d’EA induits lors de l’infection par le VIH. De plus, les conséquences de ces modulations de l’EA sur la réplication et la latence du virus n’ont pas été étudiées.

En nous appuyant sur notre expertise dans les études des interactions hôte-virus, la technologie de séquençage long-read et leurs analyses bio-informatiques, ce projet vise à caractériser de manière exhaustive la modulation de l’épissage alternatif cellulaire dans les cellules T CD4+ primaires infectées de façon productive ou latente par le VIH. Pour cela, un séquençage PromethION des ARN isolés à partir de populations de lymphocytes T CD4+ primaires soit non-infectés, soit infectés de façon productive ou latente par le VIH sera réalisée en collaboration avec la plateforme de génomique de l’ENS. Ces populations ont déjà été triées en cytométrie de flux grâce à un virus rapporteur bichromatique dérivé du VIH. La suite du projet proposé s’articule autour de 5 objectifs principaux :  (1) une analyse des données de séquençage pleine longueur réalisée à l’aide d’un pipeline bioinformatique interne déjà mis au point au laboratoire. Des analyses bioinformatiques ultérieures permettront d’explorer en profondeur les voies biologiques et fonctionnelles affectées, d’évaluer le potentiel des isoformes à être traduites en protéines et de recouper les résultats avec d’autres études « genome-wide » sur les interactions entre le VIH et la cellule hôte. Ces analyses fourniront une image globale du rôle de la modulation de l’EA dans l’infection par le VIH et de la latence virale. (2) Les événements spécifiques d’EA influencés et les isoformes modulées par l’infection et/ou la latence seront validés par RT-qPCR pour l’ARN et (3) l’impact sur les protéines sera analysé en western blot. (4) L’impact des modulations de certaines isoformes cellulaires sera étudié dans le contexte de la réplication et de la latence du VIH-1. (5) Enfin, en collaboration avec Maike Hansen (Université Radboud), nous validerons les signatures moléculaires identifiées dans les cellules infectées de manière productive et/ou latente au niveau de la cellule unique en utilisant la technologie ART-seq, une technologie innovante de marquage de l’ARN.

Dans l’ensemble, ce projet contribuera à étendre nos connaissances concernant l’AS en tant que nouveau niveau de régulation des interactions entre le VIH et la cellule lors des infections productives et latentes. De plus, il nous permettra de définir une signature d’AS pour les cellules infectées de manière productive et/ou latente.