Projets et candidats lauréats

Le virus de l’hépatite delta (VHD) est un virus à ARN défectif dont la réplication nécessite la présence d’une infection sous-jacente par le virus de l’hépatite B, et qui concerne de 15 à 25 millions de personnes dans le monde. Le VHD aggrave l’évolution de l’hépatite chronique B avec une accélération du processus de cirrhose et de développement du cancer hépatocellulaire. Ce virus, malgré son identification en 1970, reste une énigme épidémiologique. En effet, ce virus est proche de viroïdes de plantes, et des virus proches sont retrouvés chez des mammifères, sans que son origine ait été déterminée, et sa distribution géographique ne se superpose pas à celle de l’hépatite B et présente une prédominance péri-équatoriale en Afrique en Amérique du Sud et dans le Pacifique, qui reste inexpliquée. De plus, des épidémies d’hépatites fulminantes liées au sous type viral HDV3 ont été observées en Amazonie depuis les années 1930’s décimant les communautés amérindiennes principalement touchées. Actuellement, les hépatites fulminantes continuent de faire des victimes en Amazonie et l’hépatite delta reste un problème important de santé publique, même si la généralisation de la vaccination contre l’hépatite B semble permettre un recul de la maladie. 

S’inscrivant à la suite d’un précédent projet sur l’hépatite delta soutenu par l’ANRS au Brésil (I. Chemin), ce projet vise à approfondir la compréhension de l’hépatite delta dans la région Amazonienne et les zones limitrophes, en revenant sur les épidémies passées et leurs contextes d’émergence depuis les premiers cas dans les années 1930’s jusqu’à ce jour, et plus spécifiquement sur les formes fulminantes liées au HDV3 en explorant diverses hypothèses notamment avec une approche “une seule santé”; et d’autre part, à donner un aperçu de la situation actuelle de l’hépatite delta en Amazonie et zones limitrophes et son impact en santé publique. 

Nous proposons un projet multidisciplinaire et international sur l’hépatite delta autour du bassin Amazonien et ses zones limitrophes, réunissant la France, le Brésil, le Venezuela et le Pérou, et combinant des approches virologiques, phylogéniques et phylogéographiques, épidémiologiques et ethno-historiques. 

Pour explorer ces hypothèses, nous chercherons à reconstituer l’histoire des épidémies de formes fulminantes d’hépatites survenues dans les années 1930-1990’s en Amazonie, à préciser les contextes temporels et spatiaux d’émergences de ces souches virales spécifiques au sein des écosystèmes forestiers et plantationnaires équatoriaux amazoniens dans le contexte colonial et postcolonial : d’une part à travers une approche géographique caractérisant les paysages et territoires des épidémies d’hépatite delta; et d’autre part à travers le croisement d’approches d’ethno-histoire des épidémies et de phylogénie/ phylogéographie des souches virales anciennes et récentes. 

La deuxième partie du projet consistera en l’évaluation de la séroprévalence de l’hépatite delta et les génotypes impliqués sur différentes sous populations notamment en contexte urbain, qui pourrait permettre de mesurer la diffusion du virus au niveau géographique. 

Ce projet propose un regard archéologique original avec une réflexion sur les mémoires et les traces (Geissler, 2016), en prenant comme point de départ pour l'étude d'une maladie : les lieux, les environnements et leurs transformations, permettrait de renouveler les connaissances sur une maladie avec beaucoup de zones d'ombre comme l'hépatite delta, et d'explorer la VHD en incluant une approche one-health.Ce projet permettra ainsi d’éclairer les zones d’ombre persistantes autour de ce virus, espérant participer à préciser le réservoir épidémiologique du virus, pour in fine affiner les modes de prévention, et d’autre part pour donner un aperçu de la situation actuelle afin d’appuyer les politiques de prévention et de lutte contre la maladie.

Les récentes avancées en génomique, portées par des innovations algorithmiques en théorie des graphes, permettent la gestion, l’exploitation et l'intégration de données génétiques dans des pan-génomes de manière efficace. Cela permet la création d'outils bioinformatiques capables d’appréhender la complexité des génomes.

Les navigateurs de génomes (genome browsers) permettent d’organiser , diffuser et visualiser de grandes quantités de données omiques complexes, permettant aux chercheurs de bénéficier du partage des connaissances et de la collaboration grâce à des ressources informatiques efficaces. Les navigateurs de génomes sont généralement basés sur une séquence de référence unique. Toutefois, en raison de l'hétérogénéité génétique chez les virus tels que le virus de l'hépatite B (VHB), les chercheurs travaillent souvent indépendamment, se concentrant sur différents génotypes.

Les pan-génomes en graphe apportent une solution élégante à ce problème en permettant l’intégration de la diversité génétique d’une espèce. Ils offrent également plusieurs avantages, y compris une détection améliorée des variations rares dans les souches virales, une meilleure description des variations structurelles rares et une représentation précise des mutations au sein des populations.

Pour faciliter la recherche collaborative, nous proposons de développer des navigateurs de génomes personnalisés et performants en collaboration avec les biologistes spécialistes du VHB afin d’adjoindre les fonctionnalités et données les plus pertinentes.

Le projet est divisé en trois étapes, aboutissant à trois navigateurs de génomes différents d'un niveau de complexité croissant :

1. Un navigateur de génome linéaire pour le génotype D ayw, accessible via une interface web et incluant des données génomiques, transcriptomiques et autres données omiques pertinentes.

2. Un navigateur de pan-génome linéaire personnalisé fondé sur un pan-génome du VHB construit à partir de données de séquençage assemblées disponibles dans la base de données open source HBVdb. Ce navigateur sera complété par des données omiques compatibles et accessible via une interface web.

3. Un navigateur de pan-génome circulaire représentant la vue la plus proche possible du génome du VHB, complété par toutes les informations omiques pertinentes disponibles et compatibles.

En développant ces navigateurs de génomes, le projet entend relever les défis posés par l'absence d'une séquence de référence universelle et l'exploitation de données omiques disparates. Les outils résultants ont vocation à encourager la coopération et à harmoniser les connaissances acquises, améliorant ainsi les résultats de recherche dans le domaine du VHB.

Contexte : Chaque année 160000 enfants naissent avec le VIH chaque année dont près d’un tiers en Afrique de l’Ouest et du Centre (AOC) où le taux de transmission atteint 19,6%. L’OMS recommande un dépistage précoce du nourrisson (DPN) avec des techniques rapides à la naissance et à 6 semaine de vie chez les enfants exposés au VIH afin de pouvoir initier le traitement des enfants infectés avant la 8éme semaine de vie, le pic de mortalité survenant entre l’âge de 2 et 3 mois en l’absence de traitement. En Guinée la prévalence du VIH est faible (1,7%) et la prise en charge décentralisée ne permet pas un acheminement rapide des échantillons de sang vers les laboratoires centraux ; les délais de transport des échantillons sont le principal obstacle à un rendu rapide des résultats. De fait, l’accès au DPN est insuffisant (36%) et les délais de rendu de résultats souvent longs (2 à 3 mois), retardant l’initiation du traitement en cas d’infection.

Dans le contrat d’initiation ANRS 12407 AIRPOP, nous avons montré que l’utilisation de drones pour le DPN pourrait être une solution bien acceptée et coût-efficace pour améliorer la couverture et la précocité du DPN et réduire la mortalité. Le présent projet vise à tester cette stratégie en condition réelle dans 20 sites PTME de Conakry et de Boké. 

Objectif principal : Comparer l’efficacité du transport d’échantillons de sang par drone pour le DPN avec la stratégie actuelle de transport par voie routière. 

• Comparer, dans ces 2 stratégies, la proportion d’enfants exposés au VIH qui ont bénéficié d’un DPN à la naissance et à S6 et le délai de rendu de résultat aux parents. 
• Mesurer la rétention dans les soins jusqu’à M9.

Principaux objectifs secondaires :

• Volet clinique et virologique : mesurer l’impact du transport par drone sur la cascade de prise en charge
• Volet de recherche en implémentation : évaluer la mise en place de la stratégie en capitale (Conakry) et dans une région rurale (Boké) et identifier les conditions de passage à l’échelle (acceptabilité, coût/efficacité, impact carbone, répartition spatiale optimum d’un réseau de drone)
• Volet santé publique : évaluer l’efficacité du drone pour effectuer des approvisionnements d’urgence des intrants de la PTME et identifier les autres besoins de santé urgents pour lesquels l’utilisation d’un drone pourrait être mutualisée (poche de sang…)

Méthodologie (volet clinique et virologique) : Essai randomisé multicentrique en grappe avec permutation dans 20 sites PTME.

Critère d’inclusion :

-Nouveau-né dont la mère vit avec le VIH-1 

-délai ≤ 48H après l’accouchement.

Effectifs : 900 nouveau-nés exposés au VIH

Stratégie : Le dépistage du VIH sera proposé à toutes les femmes enceintes en salle de travail et la prophylaxie ARV débutée immédiatement chez les nouveau-nés exposés, conformément aux recommandations nationales. L’inclusion sera proposée à tous les nouveau-nés éligibles. A la naissance, à S6 et à M9, tous les nouveau-nés bénéficieront d’un prélèvement sanguin sur DBS, acheminé au laboratoire par voie routière selon les procédures en vigueur (phase contrôle). Dans la phase intervention, les nourrissons bénéficieront en plus à la naissance et à S6 d’un prélèvement sanguin par microtube, acheminé immédiatement au laboratoire par drone. Dans les 2 bras, les DPN seront réalisés en urgence au laboratoire, les résultats transmis au soignant par téléphone puis aux parents le plus vite possible idéalement le jour du prélèvement (bras intervention). En cas de DPN positif, un traitement ARV sera initié le plus vite possible, idéalement le jour du prélèvement (bras intervention).

Échéancier : Durée totale : 36 mois, Phase préparatoire : 12 mois, Phase interventionnelle 24 mois

Résultats attendus : Produire les évidences scientifiques nécessaires à l’introduction de système de transport par drone qui bénéficieront à d’autres pays AOC. Fournir des données probantes permettant le déploiement à l’échelle national de cette innovation avec les financements du Fonds Mondial et l’intégration d’autres besoins de santé nécessitant des transports d’urgence afin d’améliorer plus globalement les enjeux de santé prioritaires.

L'hépatite B chronique est une maladie chronique grave qui touche plus de 290 millions de personnes dans le monde. La transmission mère-enfant (TME) est l'une des principales voies d'acquisition de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) dans les régions où la prévalence du VHB est élevée. Les lignes directrices actuelles recommandent une thérapie antivirale au cours du troisième trimestre chez les femmes enceintes ayant une charge virale élevée afin de réduire le risque de TME. Cependant, plusieurs controverses sur le traitement antiviral n'ont pas été résolues, notamment la durée optimale, l'effet du traitement post-partum et le risque d’élévation d'alanine aminotransférase (ALAT) post-partum après l'arrêt du traitement. Si la plupart de ces poussées sont spontanément résolues, certaines peuvent évoluer vers une maladie hépatique grave. Il est donc important d'identifier les prédicteurs candidats possibles des poussées hépatiques post-partum.

L'objectif de ce projet est d'identifier les caractéristiques virologiques et immunologiques associées aux élévations de l'ALAT après l'accouchement dans une cohorte de mères sud-asiatiques infectées par le VHB et antigène HBe-positives, ayant reçu une prophylaxie antivirale péripartum pour prévenir la TME dans le cadre de l'essai multicentrique randomisé et contrôlé en double aveugle iTAP mené en Thaïlande.

La réplication du VHB sera surveillée par la quantification des nouveaux biomarqueurs sériques pour le réservoir génomique intrahépatique du VHB (c'est-à-dire l'Ag HBcr et les ARN circulants), qui peuvent prédire dans une certaine mesure les élévations d'ALAT chez les patients atteints d'hépatite B après l'arrêt du traitement. Les réponses immunitaires de l'hôte seront appréciées grâce à une approche complète et impartiale basée sur le scRNA-Seq sur les PBMC couplé à la quantification des cytokines sériques. Une caractérisation fine des transitions immunologiques ante-partum vs post-partum chez les mères infectées par le VHB dans le bras Placebo constituera l'épine dorsale pour déterminer les populations immunologiques et les cytokines spécifiquement associées aux élévations d’ALAT hors traitement.

Dans l'ensemble, le projet proposé se développera sur une période de 2 ans et réunit toutes les conditions pour une caractérisation virologique et immunologique approfondie et sans précédent des mères infectées par le VHB sous prophylaxie antivirale périnatale. Les données générées aideront au développement de signatures pronostiques et diagnostiques afin de mieux gérer cette population particulière.