Winning projects and candidates

La méthode RDS (« respondent-driven sampling » ou échantillonnage dirigé par les répondants) est une méthode de recrutement basée sur les pairs.  Des personnes de la population d’intérêt y recrutent des individus de la même population en cascade sur plusieurs vagues de recrutement. Cette méthode permet d’atteindre des populations difficiles d’accès par des moyens traditionnels pour des raisons sociales et/ou discriminatoires.

Les études utilisant le recrutement RDS dans l’objectif d’estimer la prévalence du VIH portent sur des populations clefs dites à « hauts risques », difficiles à étudier comme : la population trans, les travailleurs du sexe et les hommes qui ont des rapports avec des hommes (HSH) et plus récemment, les jeunes HSH en France. La mise en place de stratégies de prévention combinées incluant la prophylaxie de pré-exposition (PrEP) est complexe dans ces populations. De nombreuses méthodes de recrutement ont été testées s’appuyant sur le recours aux associations et aux réseaux de soins. Cependant, la RDS n’a jamais été évaluée dans un objectif d’implémentation d’un programme de prévention.

Au Brésil, où la population HSH reste discriminée, une étude RDS dans 12 grandes villes brésiliennes en 2016 a montré la prévalence toujours élevée de l’infection à VIH. Mais lorsque la PrEP a été introduite, en 2017, on a plutôt eu recours à la constitution de cohortes d’HSH avec un recrutement « classique » par le biais d’institutions, comme dans l’étude « Combina » réalisée dans 5 grandes villes brésiliennes. Dans ces cohortes, les participants sont venus d’eux même en consultation dans le but précis de prendre la PrEP : Il est probable que leurs caractéristiques diffèrent de celles qu’aurait permis un recrutement RDS démarré grâce à des individus issus de populations difficiles d’accès par les canaux traditionnels.

Notre hypothèse est que le profil des populations de ces cohortes « classiques » diffère des populations recrutées par RDS, de par leurs critères socio-démographiques et comportementaux. L’utilité d’une approche RDS en tant que stratégie de recrutement dans un programme de prévention combinée n’est pas formalisée et son impact potentiel sur l’épidémie de VIH méconnu.

L’objectif du travail sera de comparer les caractéristiques des personnes recrutées dans Combina, une cohorte « classique », à celui des personnes recrutées dans une étude RDS dans les mêmes villes brésiliennes et à la même période. Les étapes suivantes seront nécessaires afin de permettre un travail joint des équipes brésiliennes et françaises à partir des données brésiliennes: 1) la traduction en Anglais des questionnaires permettant d’avoir une base commune ; 2) L’identification de variables socio-démographiques et de comportement recueillies conjointement dans Combina et dans l’étude RDS de 2016 permettant une comparaison directe les populations ; 3) l’alignement des variables qui diffèrent entre les questionnaires mais explorent des entités comparables afin d’augmenter l’information disponible; 4) finalement une analyse quantitative des résultats entre les deux enquêtes.

Les résultats obtenus permettront l’écriture d’un projet portant sur l’implémentation d’études RDS interventionnelles au Brésil ainsi qu’à un projet de modélisation et simulation de l’impact du recrutement RDS dans l’implémentation de mesures de prévention combinées. Il permettra également une réflexion sur la transposabilité de ces approches en contrastant avec les caractéristiques de cohortes et RDS actuellement en cours en France.

Le projet entre dans la continuation d’une collaboration France-Brésil. Il implique des équipes brésiliennes qui ont mis en place et analysés les deux dernières enquêtes RDS de grande envergure au Brésil, ainsi que le programme Combina. L’équipe française est spécialisée dans l’analyses de données et la modélisation de l’impact d’intervention sur des processus épidémiques. Ils ont également une connaissance approfondie des outils d’analyse des enquêtes RDS et sont à l’origine de la première étude française combinant le recrutement RDS à un programme de prévention combiné (ANRS-TRUST).

La prophylaxie pré-exposition (PrEP) orale est un outil très efficace pour prévenir l’infection par le VIH, mais des défis persistants en matière d'adoption, d'observance et de rétention continuent de limiter son impact en santé publique. Des modèles de délivrance plus flexibles sont nécessaires pour atteindre de nouveaux usagers et assurer une utilisation durable. Les données actuelles montrent que les modèles de délivrance de la PrEP sans ordonnance dans les pharmacies sont bien acceptés et efficaces, avec des taux élevés d'adoption et de rétention. Bien que plusieurs pays mettent en œuvre ce modèle à grande échelle, il n'existe actuellement aucun programme de délivrance de la PrEP sans ordonnance dans les pharmacies françaises.

Notre étude vise à évaluer l'acceptabilité, la faisabilité et l'efficacité de la stratégie Pharma PrEP, conçue pour soutenir un programme de renouvellement de la PrEP sans ordonnance dans les pharmacies en France. La stratégie Pharma PrEP intègre les interventions suivantes pour permettre le renouvellement sans ordonnance de la PrEP : i) Formation des pharmaciens sur la PrEP et l'utilisation de tests rapides de dépistage du VIH, ii) Information des usagers sur l'étude Pharma PrEP, iii) Outil de dépistage rapide pour identifier les contre-indications à la PrEP et le besoin de tests pour les ISTs, iv) Ligne d'assistance télphonique pour les situations complexes.

Nous visons dans cette étude à successivement Préparer, Implémenter et Pérenniser/Étendre la stratégie Pharma PrEP via une approche collaborative associant toutes les parties prenantes nécéssaires au succès de cette étude.

Dans la phase de Préparation (Mois 0-6), nous préparerons et adapterons la stratégie Pharma PrEP aux six pharmacies pilotes impliquées dans l'étude. Nous consulterons les parties prenantes pour adapter les composantes de Pharma PrEP aux pharmacies partenaires, les intégrer efficacement dans leur flux de travail, et comprendre l'influence des facteurs contextuels sur le processus d’adaptation.

Dans la phase d’implémentation (Mois 6-12), nous mettrons en œuvre la stratégie Pharma PrEP adaptée dans six pharmacies pilotes pasrisiennes via une étude pilote prospective, multicentrique, à bras unique visant à évaluer l'acceptabilité, la faisabilité et l'efficacité de Pharma PrEP et à documenter le processus d’implémentation. La phase initiale durera six mois, avec une possibilité de prolongation pour six mois supplémentaires si l'expérimentation est réussie. Le critère principal d'évaluation sera le nombre d’usagers recevant un renouvellement de PrEP sans ordonnance dans les pharmacies pilotes. Nous utiliserons une approche mixte pour évaluer le processus d’implémentation en suivant le cadre d’implémentation RE-AIM. Les participants seront éligibles s'ils sont âgés de 18 ans ou plus, ont utilisé la PrEP pendant au moins 6 mois et ayant besoin d'une ordonnance médicale pour un renouvellement de PrEP. Dans le cadre de l'étude, les participants recevront un renouvellement mensuel de PrEP sans ordonnance pendant 3 mois, avec des visites d'étude à l'inclusion, au Mois 1 et au Mois 2. Les participants auront la possibilité de se réinscrire à l’étude jusqu’à trois fois au cours de la phase de mise en œuvre, ce qui leur permettra de bénéficier de ce modèle d’intervention pendant une période pouvant atteindre neuf mois consécutifs. L’étude vise à inclure 100 participants sur une période de six mois. Si la mise en œuvre s’avère conclante, le modèle pourrait être adapté pour permettre l’initiation de la PrEP sur les sites d’étude.

Dans la phase de Pérennisation/Extension (Mois 12-24), nous évaluerons les possibilités d’extension de Pharma PrEP et adapterons cette stratégie pour un déploiement à grande échelle. Nous identifierons les obstacles auprès des pharmaciens d'Île-de-France via une enquete spécfique et des groupes de discussion, et consulterons les différents décideurs pour élaborer un plan d'action complet pour la mise en oeuvre à large échelle de cette stratégie. Cette approche maximisera l'impact en santé publique de la stratégie Pharma PrEP afin que celle-ci puisse contribuer à la fin de la transmission du VIH en France.

Le cancer de l’anus est un cancer assez rare en population générale (0,35 cas pour 100 000 personne-années). Cependant, on constate une augmentation de l’incidence de ces cancers HPV-induits depuis plusieurs années dans le monde. Une étude récente de Palefsky et al, a démontré l’importance du traitement des lésions anales de haut grade afin de prévenir les cancers anaux. Certaines populations telles que les HSH vivant avec le VIH âgés de plus de 30 ans sont plus à risque de développer un cancer de l’anus. Le dépistage des lésions anales peut se faire par analyse cytologique du frottis anal ou bien par détection des HPV de haut risque oncogène (HPV-HR), technique plus sensible que la cytologie. En cas de positivité de ces examens, les patients sont orientés vers une consultation de proctologie, idéalement avec réalisation d’un anuscopie haute résolution (AHR). L’accès à ces consultations est très limité, même dans les pays à haut niveau de revenu, du fait de l’expertise nécessaire et du coût du matériel pour réaliser l’AHR. Il est donc crucial de développer des marqueurs de triage permettant d’orienter vers ces consultations seulement les patients les plus à risque de cancer anal. Les marqueurs de méthylation du génome humain ont été développés dans la carcinogénèse cervicale HPV-induite en tant que marqueurs de triage. Des marqueurs de méthylation spécifiques de la carcinogénèse anale ont été mis en évidence sur biopsie anale par l’équipe de Van Der Zee. Dans un premier travail supporté par l’ANRS, nous avons adapté ces marqueurs pour une analyse sur frottis anal, moins invasif. Nous avons démontré pour la première fois leur caractère prédictif pour le cancer de l’anus chez des patients avec antécédents de lésions anales de haut grade suivis prospectivement dans la cohorte française nationale multicentrique AIN3. Dans les pays à faible ou moyen niveaux de revenus, les analyses de cytologie sont le plus souvent inaccessibles du fait du manque d’expertise en anatomopathologie. Le développement de marqueurs de triage utilisant les techniques d’amplification génique également utilisées pour la détection HPV permettrait de mettre en place des algorithmes décisionnels pour orienter les patients les plus à risque vers un examen proctologique.

La cohorte ANRS12400 DEPIST-H inclut 200 HSH, dont la moitié vivent avec le VIH, qui sont suivis de manière prospective depuis 2021 avec la réalisation d’un frottis anal par an jusqu’à fin 2023 et d’un auto-prélèvement anal en parallèle du frottis anal à M12. L’analyse des frottis anaux réalisés à M0 et M12 a rapporté une prévalence élevée des infections à HPV-HR, autour de 76%, et les analyses cytologiques à M0 rapportent 5% de lésions de haut grade. L’analyse des auto-prélèvements anaux réalisés à M12 rapporte une bonne concordance pour la détection des HPV-HR avec les frottis anaux classiques. L’étude des marqueurs de méthylation ZNF582 et ASCL1 sur les frottis de cette cohorte serait la première étude longitudinale de ces marqueurs de méthylation chez des patients à risque de cancer anal sans antécédents de lésions anales de haut grade. L’objectif principal de cette étude est de démontrer le caractère prédictif des marqueurs de méthylation ASCL1 et ZNF82 pour des lésions cytologiques de haut grade sur les frottis anaux chez les HSH vivant ou non avec le VIH inclus dans la cohorte DEPIST-H ANRS12400. Les objectifs secondaires de cette étude sont d’étudier d’une part l’évolution longitudinale des marqueurs de méthylation en fonction des infections anales à HPV-HR et des lésions cytologiques et d’autre part la faisabilité et la validité de l’analyse de ces marqueurs de méthylation sur les auto-prélèvements anaux.

Ces résultats permettraient d’améliorer les algorithmes de dépistage des lésions anales de haut grade à traiter. De plus, dans les pays à faibles et moyens niveaux de revenus où l’accès aux structures de soin est parfois limité, la démonstration de la validité de ces marqueurs sur auto-prélèvement anal permettrait d’envisager un dépistage moléculaire du cancer de l’anus pour définir les patients qui doivent accéder à une consultation de proctologie de façon prioritaire.

Le virus de l'hépatite B (VHB) affecte plus de 290 millions de personnes dans le monde et est l'une des principales étiologies pour le développement de la cirrhose hépatique et du carcinome hépatocellulaire. Malgré l’existence de programmes de vaccination universels, l'infection chronique par le VHB reste un problème majeur de santé publique en raison du nombre limité de composés antiviraux disponibles, qui comprennent principalement des analogues nucléos(t)idiques et l'interféron alpha pégylé. Ces traitements nécessitent une utilisation continuelle pour maintenir la suppression virale et prévenir la rechute virologique qui survient généralement après l'arrêt du traitement. De plus, les options thérapeutiques actuelles ne permettent généralement pas d'éradiquer le virus. Ainsi, l'infection chronique par le VHB est un besoin médical non satisfait nécessitant un effort continu pour développer de nouvelles molécules, des thérapies combinées et des méthodes pour leur caractérisation, afin d'atteindre l'objectif d'élimination du VHB. Un effort urgent est donc nécessaire afin de développer de nouvelles molécules, d’optimiser leur combinaison et d’affiner les méthodes permettant leur caractérisation afin d’éliminer le VHB.

L'évaluation préclinique de nouveaux traitements à l'aide de modèles in vitro représente un défi, en raison des aspects techniques de la coculture de plusieurs types cellulaires et la difficulté de récapituler leurs proportions observées in vivo. De même, l'utilisation de modèles animaux reste coûteuse et est associée à des préoccupations éthiques. Afin de surmonter ces défis, nous avons établi l'utilisation de coupes fines de précision (PCLS) en combinaison avec du séquençage d’ARN à l’échelle d’une cellule (scRNA-seq) comme modèle ex vivo pour caractériser les agents ciblant l'hôte (HTAs) contre l'infection par le VHB. L'utilisation des PCLS dans cette approche expérimentale offre un compromis entre les modèles actuellement disponibles. Il présente en effet les avantages pratiques d'une méthode in vitro, avec la possibilité d'étudier un contexte cellulaire plus proche du microenvironnement observé in vivo. De plus, l'application du scRNA-seq permet de caractériser en détail l'action d’une molécule donnée dans chaque population du microenvironnement hépatique humain.

L'application de notre pipeline expérimental a été explorée dans une étude de preuve de concept utilisant l'agoniste du Toll-like receptor 8 (TLR8) Selgantolimod (SLGN). Notre travail a démontré 1) la faisabilité technique de capturer des populations cellulaires hépatiques parenchymateuses et non parenchymateuses par scRNA-seq après culture ex vivo et dissociation des tissus, 2) la possibilité d'acquérir des données transcriptomiques fonctionnelles et 3) de caractériser les réponses inflammatoires découlant de l'action directe et indirecte des HTAs. En outre, nous avons profité de ce système expérimental pour valider l'utilisation des PCLS comme modèle ex vivo d'infection par le VHB.

Ainsi, la validation des PCLS comme un modèle d’étude de l’infection par le VHB et pour le test de drogues ouvre la voie à la caractérisation de nombreuses autres HTAs. Ces informations permettront sans aucun doute de guider la conception de nouvelles combinaisons et d’évaluer leur efficacité contre l’infection par le VHB. Ce projet établira ainsi le modèle PCLS comme un outil pertinent dans la recherche de stratégies de guérison du VHB.