Winning projects and candidates

Le programme « Au labo sans ordo » a pour objectif d’augmenter la couverture du dépistage du VIH, afin d’améliorer le premier palier de la cascade de prise en charge du VIH à Paris et dans les Alpes Maritimes, territoires qui font face à une épidémie VIH beaucoup plus élevée que les autres régions de France métropolitaine. Les deux départements sont engagés dans Fast Track Cities Initiative et développent un large programme de prévention combinée « Vers Paris sans sida » (VPSS) et « Objectif sida zéro. Nice et les Alpes-Maritimes s’engagent » (OSZ).

Le programme s’appuie sur l’hypothèse qu’une offre de dépistage du VIH gratuite, proposée dans tous les laboratoires de biologie médicale (LBM) de ville, sans rendez-vous ni prescription préalable et associée à une communication ciblée sur l’offre augmentera de manière significative la couverture du dépistage. Cette offre peut lever certains des multiples freins au dépistage du VIH et faciliter le passage à l’action, en particulier dans des populations clés qui contribuent à la plus grande part de la dynamique de l’épidémie.

Ce programme nouveau dans les conditions d’accès au dépistage a été décidé conjointement par les collectivités territoriales, l’Assurance maladie et les Agences régionales de santé, face à la trop faible augmentation du dépistage malgré la diversification de l’offre et les recommandations de 2010, renouvelées en 2017, en faveur d’un dépistage généralisé et répété dans les  populations clés.

L’expérimentation sera engagée pour 12 mois dans tous les LBM des départements de Paris (n=170) et des Alpes-Maritimes (n=116) dans l’objectif d’augmenter de 15% le volume total des tests réalisés hors de l’hôpital. L’évaluation portera sur le nombre de dépistages réalisés et de nouveaux diagnostics VIH portés, ainsi que sur l’effet de substitution potentiel vis-à-vis de l’offre existante, notamment les CeGIDD (Centre gratuit d’information, de diagnostic et de dépistage) et les actions de dépistage communautaire. Le lien au soin des utilisateurs recevant un test positif sera organisé et évalué. Les caractéristiques des utilisateurs du programme seront recueillies et comparées à celles des usagers se présentant dans les LBM avec une prescription médicale et des usagers de CegGIDD. La faisabilité et l’acceptabilité du programme par les LBM seront évaluées, puis seront menées une analyse du cout-efficacité d’une telle stratégie de dépistage à l’échelle nationale et une estimation de son impact budgétaire.

Le contrat d’initiation doit permettre de préparer l’évaluation du programme, d’affiner les hypothèses épidémiologiques ; de définir les circuits nécessaires à la collecte d’informations ; de créer des procédures et outils de recueil des données ; d’établir des fiches de parcours de soins permettant le recueil systématisé des données depuis le laboratoire jusqu’à la première consultation hospitalière ; enfin de préparer les questionnaires auto-administrés recueillant le profil des usagers du programme d’une part et mesurant la faisabilité du programme auprès des personnels de laboratoires d’autre part ; enfin mettre en place le cadre réglementaire de la recherche.

La décision d’arrêter ou pérenniser le dispositif sera prise à l’issue de l’évaluation de l’objectif principal et le cas échéant, son extension sur le territoire sera prise à l’issue de l’analyse économique.

L’épidémie de COVID-19 a débuté plus tardivement en Afrique qu’en Europe, mais elle risque de se propager rapidement dans les semaines à venir, en particulier en Afrique de l’Ouest. Dans ce contexte, la peur du virus, mais peut-être plus encore la volonté d’échapper aux conséquences matérielles du confinement, nourrissent un exode urbain de grande ampleur.

Alors qu’au Sénégal, l’exode urbain a déjà été observé par nos informateurs de terrain, notre projet de recherche a deux principaux objectifs :

– étudier l’impact de l’exode urbain sur le quotidien de la population rurale et des arrivants, à la fois en termes de conditions de vie et de comportements préventifs à l’égard du COVID-19 ;

– étudier dans cette population les perceptions et les croyances à l’égard du risque épidémique et leur dynamique temporelle.

Notre projet repose sur une enquête longitudinale en population, menée par téléphone portable dans une zone rurale du Sénégal, le bassin de Niakhar en pays Sereer. D’une part, ce bassin est doté du plus ancien système de veille sanitaire et démographique d’Afrique, ce qui constitue un avantage certain au vu de nos objectifs d’analyse de l’impact de l’exode urbain sur les conditions de vie. D’autre part, l’analyse des perceptions et croyances à l’égard du risque épidémique est particulièrement adaptée en pays Sereer au vu des résistances à la vaccination de la petite enfance. Le recueil de données est prévu en trois vagues : une première vague auprès de 500 chefs de ménage de la zone pour documenter les difficultés matérielles ressenties (questionnaire de 5-10mn) et auprès de 2 adultes du ménage proposés par le chef de famille (questionnaire de 10-15mn). Ce design sera réitéré auprès des mêmes personnes pour analyser les comportements, perceptions et croyances à des phases distinctes de l’épidémie.

Notre projet combine des objectifs scientifiques et également opérationnels, notamment pour anticiper les réactions de la population dans l’éventualité d’une « deuxième vague » de l’épidémie de COVID19.

Les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes (HSH) utilisant la prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour la prévention de l’infection par le VIH constituent une population à risque élevé d'infections anales à papillomavirus humains à haut risque oncogène (HPV-HR), avec une prévalence rapportée jusqu'à 82% et une incidence de 72,3/1000 personnes-mois. Des données récentes suggèrent que le risque de lésions malpighiennes intra-épithéliales de haut grade (HSIL) anales serait comparable entre les HSH utilisateurs de PrEP et les HSH vivant avec le VIH, ces derniers étant pourtant les seuls à bénéficier de recommandations de dépistage du cancer anal. Par ailleurs, des données convergentes suggèrent un rôle synergique des co-infections bactériennes, notamment à Chlamydia trachomatis (CT) et Neisseria gonorrhoeae (NG), dans la persistance des HPV-HR et la progression vers des lésions de haut grade, mécanisme jamais étudié longitudinalement au niveau anal.

IPaC-HPV est une étude ancillaire de l'essai multicentrique randomisé ANRS 174 DoxyVAC (design factoriel 2×2 évaluant la prophylaxie post-exposition par doxycycline [doxy-PEP] et le vaccin méningococcique B [4CMenB]). Parmi les 556 participants inclus, 501 HSH séronégatifs pour le VIH sous PrEP, avec au moins 12 mois de suivi et deux prélèvements anaux disponibles, seront inclus (suivi médian 22 mois, IQR 18-24, prélèvements trimestriels). L'objectif principal est d'estimer la prévalence, l'incidence cumulative et la persistance des infections HPV-HR anales dans cette cohorte. Les objectifs secondaires évaluent l'impact de la vaccination HPV, de la doxy-PEP et du vaccin 4CMenB sur la dynamique des infections HPV-HR, ainsi que l'association longitudinale entre co-infections à CT et/ou NG et persistance virale. Le typage HPV-HR sera réalisé par PCR sur écouvillons anaux archivés (kit Allplex™ HPV HR Detection, Seegene). Les analyses comprendront des modèles de régression de Poisson pour l'incidence des infections HPV-HR, des courbes de Kaplan-Meier et des modèles de Cox dépendants du temps pour la persistance.

Cette étude est la première à documenter avec une résolution trimestrielle sur 2 ans la dynamique des infections anales à HPV-HR chez les HSH sous PrEP. Elle fournira les premières données sur l'efficacité vaccinale anti-HPV dans ce groupe à haut risque et explorera, via le design randomisé de DoxyVAC, le rôle causal des co-infections bactériennes dans la persistance virale. Ces résultats permettront d'adapter directement les recommandations de dépistage du cancer anal pour cette population actuellement non ciblée. 

Activités anti-VIH des 12 sous-types d’interféron alpha

Les études de l’inhibition de la réplication du VIH par l’interféron alpha sont généralement limitées à l’utilisation d’un seul sous-type (alpha 2). Cependant, le génome humain code pour 12 sous-types, qui lient le même récepteur, mais avec des affinités différentes, et sont capables d’induire l’expression de séries de gènes communs et d’autres spécifiques à chaque sous-type. En conséquence, leur efficacité antivirale est différente à la fois sur un virus donné et sur des virus appartenant à des familles différentes.

Concernant le VIH, des publications relativement récentes ont démontré que certains sous-types sont plus efficaces que d’autres.  Nous avons entrepris une étude systématique de l’effet anti-VIH des 12 sous-types d’IFN alpha. Nous avons initialement confirmé une hiérarchie de l’effet antivirale sur la réplication du virus. Ensuite, de façon originale, nous avons mis en évidence des spécificités dans leur puissance d’inhibition sur des étapes précises du cycle viral.  Pour identifier des facteurs potentiellement responsables des différences d’inhibition observées, nous avons conduit une analyse de l’expression des ARN (RNAseq) par des cellules exposées à chaque sous-type ; analyse que nous avons réalisée par séquençage profond, à génome entier. Cette analyse a permis d’identifier un nombre restreint de gènes induits spécifiquement par certains sous-types. Notre but est d’identifier, parmi ces gènes, ceux qui sont responsables de l’inhibition observée à chaque étape du cycle viral. Le caractère non-biaisé de notre approche (RNAseq) nous permettra d’explorer l’implication de facteurs inattendus. En effet, notre analyse a mis en évidence l’induction de l’expression de gènes jusqu’alors non associés à la réponse interféron.

Cette étude nous permettra de définir le potentiel anti-VIH des IFN-alpha, qui se révèle bien plus vaste qu’initialement imaginé.  L’identification de nouveaux facteurs capables de cibler des étapes précises du cycle viral pourra inspirer des approches antivirales novatrices.

Le virus de l’hépatite B (VHB) utilise le transporteur de sels biliaires NTCP comme récepteur d’entrée cellulaire. La longue protéine d’enveloppe du VHB (LHB) reconnaît sélectivement le NTCP humain à la surface de l’hépatocyte. Ce processus de reconnaissance moléculaire est au cœur du mécanisme d’entrée du VHB dans les cellules cibles, car il permet la spécificité hôte-virus, le tropisme hépatique et la fusion avec la membrane de la cellule hôte. De plus, le LHB exprimé à la surface du virus contient le domaine antigénique majeur ciblé par les anticorps neutralisants induits par la vaccination ou l’infection. Malgré le rôle clé du LHB dans les étapes d’entrée du cycle viral, ainsi que dans le développement de vaccins et d’immunothérapies, les mécanismes moléculaires précis impliqués dans la reconnaissance du NTCP et des processus de neutralisation par les anticorps anti-LHB restent mal compris.

Dans ce projet, nous visons à comprendre les mécanismes de reconnaissance du LHB par le récepteur NTCP et les anticorps neutralisants à un niveau moléculaire et atomique. Nous adopterons une approche multidisciplinaire qui combine des analyses structurales, biophysiques, fonctionnelles et de biologie cellulaire. En utilisant des techniques de cryo-microscopie électronique, nous déterminerons les structures de du LHB dans des complexes avec le NTCP, ainsi qu’avec des anticorps humains neutralisants le VHB clonés à partir de donneurs immuns. De plus, nous utiliserons des tests fonctionnels pour mieux comprendre et vérifier dans un contexte cellulaire les mécanismes identifiés à partir des structures tridimensionnelles.

La faisabilité de ce projet ambitieux repose sur un consortium de collaborateurs internationaux ayant des expertises complémentaires dans tous les aspects scientifiques et techniques du projet, ainsi que sur de solides résultats préliminaires qui démontrent notre capacité à surmonter d’importants jalons expérimentaux pour atteindre nos objectifs.

Les résultats de notre projet fourniront une compréhension au niveau atomique des premières étapes du cycle d’infection du VHB et du virus satellite de l’hépatite Delta. Il est important de noter que les structures du LHB dans des complexes avec des fragments d’anticorps neutralisants humains aideront à définir les sites/épitopes neutralisants et à identifier les mécanismes moléculaires précis de la neutralisation virale par ces anticorps. Ce projet, et les résultats qui en découleront ont donc des implications majeures pour l’optimisation des immunogènes et l’amélioration de l’efficacité des vaccins, ainsi que pour aider à la conception rationnelle de immunothérapies antivirales basées sur les anticorps monoclonaux.

Objectifs

Général : Evaluer la faisabilité de la prophylaxie préexposition (PrEP) au VIH par cabotégravir injectable à action prolongée chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) en Afrique de l’Ouest.

Spécifiques : Documenter l’acceptabilité de la PrEP injectable et le vécu d’une telle offre par les HSH, l’utilisation de la PrEP injectable et ses obstacles, les séroconversions et les résistances du VIH, les effets indésirables, la protection des rapports sexuels par la PrEP injectable et/ou le préservatif, les changements de comportements sexuels et l’incidence des infections sexuellement transmissibles (IST).

Contexte

La PrEP est recommandée pour les HSH par l’OMS, l’ONUSIDA, le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme, le PEPFAR, etc. Toutefois, l’utilisation de la PrEP orale est confrontée à des obstacles, particulièrement dans le contexte ouest-africain, tels que la réticence et la difficulté à prendre un comprimé tous les jours (pour la PrEP quotidienne), la difficulté à anticiper les rapports sexuels, à évaluer le risque associé à ceux-ci et à respecter les prises prévues (pour la PrEP à la demande) et la volonté de dissimuler la prise de PrEP pour éviter la stigmatisation qui lui est associée. Des alternatives à la PrEP orale sont donc en développement pour permettre aux individus de choisir les méthodes préventives les plus adaptées à leurs besoins et à leurs contraintes. La PrEP injectable à action prolongée avec le cabotégravir est, aujourd’hui, l’alternative au stade de développement clinique le plus avancé. Son efficacité a été démontrée dans des essais randomisés de phase 3 en 2020. Des recherches opérationnelles sont maintenant nécessaires pour évaluer sa faisabilité, notamment en Afrique de l’Ouest.

Méthodes

Un essai à un bras ouvert, international et multidisciplinaire sera réalisé au Burkina Faso, en Côte d’Ivoire, au Mali et au Togo dans des cliniques communautaires ayant l’expérience de la PrEP orale chez les HSH. Il sera proposé à des HSH âgés d’au moins 18 ans à risque substantiel d’infection par le VIH ayant déjà pris ou non de la PrEP orale. La PrEP par cabotégravir 600 mg par voie intramusculaire toutes les 8 semaines sera dispensée dans le cadre d’une offre de prévention combinée incluant des examens cliniques, le dépistage du VIH, le diagnostic et le traitement des IST, la vaccination contre l’hépatite B, des conseils de prévention, une aide à l’observance aux injections, un soutien psychosocial et la fourniture de préservatifs et de lubrifiants. Le recueil des données inclura des données cliniques et biologiques dans un cahier d’observation standardisé par les médecins de l’étude à chaque visite programmée ou intermédiaire, des données socio-comportementales par des questionnaires administrés par des assistants de recherche en face-à-face avec les participants toutes les 16 semaines (1 visite sur 2) et des données qualitatives par des groupes de discussion et des entretiens semi-directifs. 400 participants (100 par site) seront recrutés et suivis pendant 2 ans. La durée totale de l’étude sera de 3 ans.

Echéancier de l’étude

• Septembre 2021 à février 2022 : Préparation de la mise en œuvre de l’étude, demandes d’avis éthique, formation des équipes de terrain.
• Mars 2022 à novembre 2022 : Recrutement des participants.
• Mars 2022 à février 2024 : Suivi des participants.
• Mars 2024 à août 2024 : Finalisation de la base de données, analyse des données, restitution des résultats.

Résultats et retombées attendus

A terme, le projet devrait favoriser :

• L’accès des HSH d’Afrique de l’Ouest à une méthode de prévention du VIH très prometteuse.
• La mise en œuvre éclairée d’une offre de PrEP injectable adaptée aux HSH dans les pays africains, en complément de l’offre de PrEP orale.
• La baisse de l’incidence du VIH chez les HSH d’Afrique de l’Ouest.
• Le renforcement des compétences et des capacités des associations africaines partenaires.

En 2018, l’OMS a lancé un appel global pour l’élimination du cancer du col de l’utérus en tant que problème de santé publique. Cela concerne notamment les pays à ressources limitées où surviennent 80% des cas de cancer du col, et les femmes vivant avec le VIH qui sont particulièrement à risque. Le dépistage des lésions précancéreuses du col (CIN2+) accompagné de leur traitement immédiat est une composante indispensable de la prévention de ces cancers. L’étude AIMA-CC (ANRS 12375) évalue dans 4 pays à ressources limitées (Côte d’Ivoire, Burkina Faso, Cameroun et Cambodge) les performances de différentes stratégies de dépistage utilisant un test HPV avec triage (par génotypage partiel et inspection visuelle) et d’un traitement par ablation thermique. Les résultats de cette étude seront importants pour identifier les stratégies les plus efficaces pour prévenir la survenue des cancers du col chez les femmes vivant avec le VIH. Toutefois, il est important de noter qu’il y aura pas d’élimination du cancer du col sans accompagner les interventions de « dépistage et traitement » par une prise en charge spécifique des femmes traitées pour une lésion pré-cancéreuse car ces dernières sont à risque élevé de récurrence des lésions. Dans les pays à ressources élevées, on estime que ce risque est de 10% chez les femmes non infectées par le VIH après traitement par exision et qu’il est 2 à 3 fois plus élevée chez celles infectées par le VIH. A ce jour, le risque de persistance et récurrence après ablation thermique dans les contextes des pays à ressources limitées et du VIH est très mal connu. L’étude AIMA-CC offre donc une opportunité unique pour documenter ce risque, en étudier les facteurs de risque et examiner les stratégies de suivi des patients adaptées au contexte des pays à ressources limitées et de l’infection par le VIH.

L’objectif principal de cette étude de suivi (post AIMA-CC) sera d’estimer le risque de nouvelles lésions CIN2+ après traitement et d’identifier les facteurs de risque associés. Les principaux objectifs secondaires incluront les évaluations suivantes :

• Performances de différents tests pour identifier les femmes à risque de récurrence (test HPV à 6 mois et/ou 12 mois)
• Performance de l’inspection visuelle après coloration par l’acide acétique (IVA) pour détecter de nouvelles lésions après traitement
• Clairance de l’HPV après traitement
• Acceptabilité, faisabilité et coût du suivi des femmes traitées

La population de l’étude sera composée des femmes traitées par ablation thermique dans AIMA-CC, et ayant donné leur consentement éclairé pour participer à ce suivi (n~700).

Design et activités Deux visites de suivi seront proposées à 6 et 12 mois après traitement incluant :

• Un examen général et gynécologique avec IVA;
• Un test HPV avec genotypage partiel (test Xpert HPV) ;
• Un frottis cervical en milieu liquide ;
• A 12 mois : biopsies et brossage endo-cervical.

Un traitement adapté d’éventuelles nouvelles lésions sera proposé. Ces résultats seront complétés par des données médico-économique et une évaluation de l’acceptabilité / faisabilité de cette surveillance.

Echéancier:

– Septembre 2019: les premières femmes inclues dans AIMA-CC seront à 6 mois post-traitement;

– Avril 2020: fin d’AIMA-CC

– 2021: fin des suivis post-traitement 

Malgré des efforts considérables, la tuberculose (TB) reste un problème majeur de santé publique. Il n’existe toujours pas de vaccin efficace contre la TB et des souches de Mycobacterium tuberculosis (MTB) multirésistantes aux antibiotiques, c’est-à-dire résistantes aux deux médicaments antituberculeux de première ligne, la rifampicine et l’isoniazide, continuent d’émerger. La TB sensible aux médicaments peut être guérie en associant jusqu’à 4 antibiotiques pendant 6 mois. Toutefois, il est plus difficile de guérir la TB multirésistante (MDR-TB) et ultrarésistante, qui nécessite jusqu’à deux ans de traitement avec des médicaments de deuxième et de troisième intention plus toxique et plus coûteux, souvent avec un succès limité. De nouvelles stratégies sont nécessaires de toute urgence pour prévenir l’émergence de la résistance aux antibiotiques, raccourcir la durée du traitement et limiter les effets secondaires. Outre le développement de médicaments antituberculeux “classiques” ciblant des facteurs clés de la physiologie de MTB, des approches dirigées contre l’hôte sont apparues comme une stratégie prometteuse pour compléter les antibiotiques existants ou à venir. MTB manipule les voies de signalisation de l’hôte pour affaiblir l’immunité innée et adaptative. Il pourrait donc être possible de reprogrammer le système immunitaire de l’hôte afin de mieux contrôler, voire de tuer, MTB. Les facteurs liés à l’hôte peuvent également influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments antimicrobiens, affectant ainsi leur efficacité et/ou leur toxicité. La combinaison d’antibiotiques avec des molécules ciblant l’hôte pour améliorer leur efficacité est donc très prometteuse pour améliorer le traitement des infections bactériennes, y compris la TB.

Nous proposons ici d’utiliser une combinaison d’approches immunologiques et d’imagerie à haut débit pour identifier des composés dirigés contre l’hôte qui pourraient améliorer l’efficacité des antibiotiques contre la TB.

Nos objectifs sont les suivants

1. i) Identifier des molécules qui pourraient améliorer l’efficacité de la bédaquiline et du linézolide, deux médicaments utilisés pour traiter des patients atteints de MDR-TB qui ne répondent pas au traitement ou de XDR-TB. Nous identifierons ces composés en criblant dans des macrophages humains infectés par MTB, une bibliothèque de composés approuvés par la Food and Drug Administration américaine ou testés dans des essais cliniques de phase I, à l’aide de la microscopie confocale automatisée à haut débit.
2. ii) Caractériser in vitro les mécanismes moléculaires des molécules les plus prometteuses identifiées ci-dessus.

Étant donné que ce projet identifiera de nouveaux facteurs de l’hôte et composés chimiques capables de potentialiser l’efficacité des antibiotiques, les résultats de ce projet auront un impact important et un potentiel translationnel élevé. Ils pourraient permettre le développement de stratégies innovantes pour combattre les infections bactériennes au-delà de la TB.