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Le bourgeonnement du VIH-1 à partir de la membrane plasmique et l’étape terminale de la division cellulaire, appelée cytocinèse, mettent en jeu des évènements de scission membranaire topologiquement similaires. Une des avancées majeures de ces dernières années a été la découverte de l’implication de la machinerie ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) à la fois pour le bourgeonnement du virus mais aussi lors de la cytocinèse. L’approche originale de ce projet de recherche repose sur l’étude du parallèle entre la cytocinèse et le bourgeonnement du VIH-1. Nous exploiterons les connaissances sur la cytocinèse pour découvrir de nouvelles machineries cellulaires détournées par le virus pour bourgeonner à partir de la membrane plasmique et ainsi se disséminer dans l’organisme.

Alors que le rôle du cytosquelette d’actine est très bien décrit lors des étapes précoces du cycle de réplication du VIH-1, son rôle dans le bourgeonnement et la libération des particules virales est controversé. Il est donc essentiel de déterminer précisément quel est le rôle du cytosquelette d’actine lors des étapes tardives du cycle de réplication du VIH-1. Nous avons récemment montré que lors de la cytocinèse, les filaments d’actine du pont connectant les deux cellules filles doivent être dépolymérisées, ce qui est essentiel au recrutement de la machinerie ESCRT et ainsi à la coupure de ce pont. Nous avons démontré que l’oxydoréductase MICAL1 est une enzyme clé pour la cytocinèse car elle induit la dépolymérisation des filaments d’actine du pont intercellulaire. Par analogie, nous émettons l’hypothèse que les filaments d’actine doivent être dépolymérisés localement au site de bourgeonnement du virus pour permettre le recrutement de la machinerie ESCRT nécessaire à la scission du bourgeon viral. Cette hypothèse est renforcée par des résultats préliminaires solides sur des cellules infectées par le VIH-1.

Ce programme de recherche s’articule autour de deux axes principaux. (1) Rôle de l’oxydoréductase MICAL1 dans la scission des particules virales à la surface cellulaire par la régulation locale du cortex d’actine au site de bourgeonnement du virus. (2) Étude exploratoire du rôle d’autres protéines régulatrices du cytosquelette d’actine dans le bourgeonnement du VIH-1.

Ce projet de recherche devrait ainsi révéler le rôle de nouvelles protéines impliquées lors des étapes finales de réplication du virus.

Le but du projet REINVENT-ART est d’étudier l’impact de la thérapie antirétrovirale combinée (ARV) et de l’interruption de thérapie sur le compartiment immunitaire et microbien intestinal lors d’une infection par le SIV. Cette proposition est complémentaire du projet REINVENT (cx3cR1+ cElls IN hiV-1 infEction, immuNity and microbioTa), financé par l’ANRS, qui vise à éclairer le rôle joué par les cellules mononucléaires intestinales CX3CR1 + pendant l’infection par le VIH-1 / SIV.

Les phagocytes mononucléaires intestinaux (MP) exprimant le récepteur de la fractalkine CX3CR1 sont des sentinelles cruciales pour le maintien de l’homéostasie intestinale et sont connus pour être importants pour le maintien de la barrière épithéliale. Nous avons montré que ces cellules sont affectées très tôt pendant l’infection par le SIV et l’hypothèse est que cela contribue à la perte de la barrière intestinale, favorisant la translocation microbienne, l’établissement de la dysbiose, l’activation immunitaire et l’inflammation qui caractérisent l’infection par le VIH-1. Si l’ARV contribue au maintien de la population de MP CX3CR1 +, limitant ainsi ces effets, n’est pas connu et sera l’objectif de cette étude. Une question clé sans réponse, par conséquent, est de savoir si l’ARV initié tôt (dans un délai d’un mois après l’infection) peut réduire plus efficacement les dysfonctionnements liés aux cellules CX3CR1 + que l’ARV initié en phase chronique. Une question connexe est de savoir si l’initiation précoce de l’ARV limite durablement l’établissement de la dysbiose.

En utilisant le modèle de l’infection par le SIV chez le macaque cynomolgus et des approches in vivo, le projet se concentrera sur l’objectif de définir les premières étapes qui conduisent à l’inflammation intestinale, l’activation immunitaire systémique et la dysbiose au cours d’une infection SIV non traitée et traitée. L’ analyse du compartiment immunitaire et microbien intestinal chez: 1) les animaux non traités, 2) les animaux qui ont commencé l’ARV précocement (4 semaines après l’infection) ou pendant la phase chronique (24 semaines après l’infection), et 3) les animaux avec ou sans interruption du traitement antirétroviral (ATI), permettra de définir si l’ARV pourrait avoir un effet protecteur par la préservation des principales cellules immunitaires intestinales, telles que les MP CX3CR1 +, connues pour être les sentinelles de l’intégrité intestinale.

La compréhension de l’activation immunitaire dans le contexte de l’ARV est d’une importance fondamentale car l’activation immunitaire résiduelle en présence d’un traitement suppressif conduit à une morbidité et une mortalité immuno-sénescence et non liées au SIDA.