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Les concentrations décrites de riplivirine et cabotegravir après administration intramusculaire dans les essais de Phase 1, 2 et 3 montrent une variabilité interindividuelle importante. Une sous exposition expose au risque d’échec virologique. Notre objectif est de construire le premier modèle de pharmacocinétique de population caractérisant la pharmacocinétique de ces deux molécules après administration intramusculaire. Ces modèles seront utilisés pour l’évaluation des recommandations posologiques actuelles, pour la proposition d’une adaptation éventuelle aux covariables explicatives mises en évidence. La perspective est l’application de ces modèles dans un outil interactif d’adaptation bayésienne partagé par les laboratoires de Pharmacologie de France impliqués dans le STP de ces molécules dans le but d’optimiser l’adaptation issue de ce STP

Comprendre comment le VIH-1 est transmis et s’établissent les premières étapes d’une infection chez le nouvel hôte est crucial à des fins thérapeutiques. Les analyses génotypiques de virus isolés au stade de la primo-infection (PHI) et de virus transmis/fondateurs (T/F) ont montré que la transmission de VIH-1 est généralement le fait d’un seul variant. Il n’est cependant pas clair s’il est transmis aléatoirement ou sélectionné, et dans ce cas quelles propriétés lui ont permis d’être transmis et de s’installer chez le nouvel hôte. Dans 95 % des cas, les virus T/F et ceux de la PHI ont un tropisme R5. Il a été proposé qu’ils présentent un avantage sélectif et/ou que les virus utilisant CXCR4 comme corécepteur (virus X4 ou R5X4) sont contre-sélectionnés au moment de la transmission. La forte prévalence des virus R5 dans les premiers stades de l’infection, et implicitement l’idée que les virus X4/R5X4 ne sont probablement pas « équipés » pour être transmis, ont conduit à ne considérer que des virus R5 dans les études sur les propriétés des virus transmis. En fait, même si un certain degré de contre-sélection des virus utilisant CXCR4 a pu être rapporté (notamment des virus X4 dans le contexte d’une transmission par voie sexuelle), la littérature montre que la faible fréquence de la transmission des virus X4/R5X4 est en premier lieu le fait que leur proportion chez les individus VIH+ est faible. Des faits de transmission de virus X4/R5X4 ont en fait été rapportés, notamment quand la proportion de ces virus chez le donneur est élevée. Le suivi longitudinal de patients chez lesquels des virus X4/R5X4 ont été identifiés au stade de la PHI suggèrent aussi que ceux-ci sont compétents pour accomplir les premières étapes de l’établissement d’une infection. Ces données suggèrent donc que les virus X4/R5X4 sont transmissibles, bien que jusqu’à quel point ils le sont comparativement aux virus R5 reste incertain. Il n’est pas non plus connu si les propriétés des virus X4/R5X4 présents chez les individus nouvellement infectés diffèrent de celles des virus chroniques et dans quelle mesure elles ont contribué à installer l’infection. Enfin on ne sait pas si ces propriétés s’apparentent à celles des virus R5 T/F ou isolés lors de la PHI.

     Pour répondre à ces questions, et mieux comprendre la transmission et l’établissement d’une nouvelle infection chez l’hôte, nous étudierons des virus X4 ou R5X4 isolés du plasma d’individidus diagnostiqués au stade de la PHI, comparativement à des virus R5 du même stade ou T/F et des virus chroniques. Nous contrôlerons le relation monophylétique et la diversité restreinte des séquences d’Envs dans ces plasmas afin de déduire qu’elles ont pour origine un variant unique. Nous étudierons l’hypothèse que les virus X4/R5X4 de la PHI sont pourvus de propriétés ayant pu favoriser leur installation chez le nouvel hôte. Quatre objectifs secondaires seront poursuivis à cette fin : i/ Nous étudierons si les virus X4/R5X4 de la PHI se distinguent par la manière dont ils utilisent CD4, CCR5 et CXCR4 et leur degré de dépendance à l’expression de ces récepteurs pour l’entrée virale. Des simulations de dynamique moléculaire permettront d’obtenir une description à l’échelle atomique des interactions Env/corécepteurs. ii/ Nous étudierons si ces propriétés d’interaction avec les récepteurs s’accompagnent d’un tropisme accru pour les cellules résidentes des sites de transmission et de dissémination des virus, i.e. lymphocytes T CD4, cellules dendritiques et macrophages et iii/ résultent de modifications de propriétés structurales des Envs (séquence, conformation). Des tests de neutralization des virus par des anticorps seront réalisés à cette fin. iv/ Nous étudierons enfin si l’installation de ces virus chez l’hôte s’est faite à la faveur de leur résistance aux interférons de type I (IFN-I) et/ou, comme cela a été montré pour d’autres ligands de CXCR4, de la capacité des Envs X4/R5X4 à réprimer leur production dans les cellules dendritiques plasmacytoides. Cette étude novatrice sur des virus encore trop peu étudiés devrait enrichir notre connaissance de l’établissement de l’infection VIH et des moyens de la prévenir.

Contexte : L’Afrique de l’Ouest est fortement frappée par l’hépatite B, l’infection VIH et la syphilis, dont la co-infection aggrave le risque de transmission mère-enfant (TME) et ses complications néonatales. La morbi-mortalité liée à la TME de ces infections est préoccupante dans cette région, où l’implémentation d’interventions pour la prévention de la TME (PTME) a pris un retard considérable. Pourtant la TME du VIH, de la syphilis et du VHB peut être évitée grâce à des interventions simples et efficaces dont l’intégration dans un modèle de « triple élimination », récemment proposé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et soutenue par l’ANRS, pourrait permettre d’accélérer le contrôle et l’élimination de ces infections.

Le projet de recherche proposé ici (TRI-MOM, Phase 2) s’inscrit dans la continuité du projet TRI-MOM Phase 1, financé par Expertise France (2022-2025) dont l’objectif principal est d’implémenter une stratégie simplifiée, intégrée et coordonnée de triple élimination de la TME VIH/Syphilis/VHB dans 8 structures de santé maternelle et infantile du Burkina Faso et de la Gambie. La stratégie proposée comprend également un volet de renforcement des capacités des femmes à partir d’une approche communautaire et participative. Une telle stratégie n’a jamais été expérimentée jusqu’à présent en Afrique subsaharienne (ASS).

Objectifs : L’objectif principal du projet TRI-MOM phase 2 est d’évaluer l’efficacité de la stratégie de triple élimination implémentée au cours de la grossesse dans le projet TRI-MOM Phase 1 sur la réduction du risque de TME du VHB chez les enfants nés de mères dépistées positives pour le VHB durant la Phase 1. Les objectifs secondaires comprennent l’analyse i) du risque de TME du VIH et de la syphilis chez les enfants exposés nés des mères ayant bénéficié de la stratégie ; ii) des facteurs d’échec de la PTME des infections ; iii) de la morbi-mortalité maternelle et infantile ; iv) de la rétention dans les soins ; v) de la sévérité de la maladie hépatique et du traitement antiviral VHB au long cours ; vi) des bénéfices psychosociaux du programme de renforcement des capacités des femmes ; et vii) du coût-efficacité de la stratégie dans les deux pays.

Méthodes : Il s’agit d’une étude de cohorte des couples mères-enfants dont les mères ont été testées positives à l’une (ou plusieurs) des 3 infections ciblées durant leur grossesse et inclus dans le projet TRI-MOM Phase 1. Les couples mères-enfants (n=1891; n=479 au Burkina Faso et n=1,412 en Gambie) seront inclus dans la cohorte à partir de l’accouchement et suivis jusqu’à 6 mois (pour les infections VHB et syphilis) ou 18 mois (pour l’infection VIH) après l’accouchement dans les 8 structures de santé, urbaines ou rurales, participant au projet TRI-MOM Phase 1.

Un recueil de données biocliniques sera réalisé à chacune des visites de suivi (J7, M2, M3, M4, M6, ainsi que M9 et M18 pour les couples mères-enfant VIH) et des données socio-économiques et comportementales seront collectées à partir de questionnaires administrés en face-à-face à J7, M3 et M6. Enfin, des entretiens qualitatifs seront conduits avec environ 15 femmes et 15 soignants dans chacun des pays.

Le critère de jugement principal de l’étude sera la proportion d’enfants testés positifs pour l’antigène HBs à l’âge de 6 mois, qui sera comparé à des données historiques mesurant le taux de TME en l’absence de traitement prophylactique maternel pendant la grossesse. La présence d’une syphilis congénitale sera évaluée à la naissance et le statut sérologique des enfants pour le VIH sera évaluée à  M18.

Retombées attendues : Le projet évaluera l’impact d’une stratégie innovante et simplifiée de triple élimination de la TME du VIH/Syphilis/VHB en ASS. Ainsi, notre étude fournira des données nouvelles qui pourront guider les programmes nationaux de lutte conte le VIH et les hépatites virales ainsi que les prochaines recommandations de l’OMS pour la prévention de la TME du VHB.

Le Sida est caractérisé par une perte des lymphocytes T CD4 suite à l’infection, mais surtout une mauvaise qualité de la réponse immune et un état d’activation chronique du système immunitaire ainsi qu’une inflammation chronique et un épuisement du système immunitaire. Parmi les patients vivants avec le VIH (PVVIH) sous traitement anti-viral (TARV) qui ont été traités en phase chronique avec un niveau de LT CD4 bas (< 200 ou 350/mm3 selon les définitions), on identifie le groupe défini comme « bons répondeurs » immunologiques au TARV qui se caractérise par une bonne reconstitution immune et un nombre de LT CD4 > 500/mm3. En revanche, un autre groupe est défini comme « moins bons répondeurs » immunologiques car leur système immunitaire n’arrive pas à se reconstituer correctement et présente un nombre de LT CD4 < 500/mm3 malgré le TARV. Ces deux groupes, caractérisés par une histoire d’infection prolongée avant la mise sous TARV sont différents sur des aspects immunologiques : le groupe « moins bons répondeurs » immunologiques au TARV présente une inflammation et une activation immune significativement supérieures à celle présente chez les « bons répondeurs ».

Le lien entre l’infection virale, l’inflammation, l’activation immune et l’immunométabolisme est de plus en plus évident avec l’apparition de plusieurs études élucidant ce lien.

Les cellules immunes dont les lymphocytes T (LT) se caractérisent par des signatures métaboliques spécifiques au niveau énergétique qui contrôlent leurs fonctions cellulaires à travers l’engagement de voies de signalisation et de métabolites nécessaires à leur fonction au niveau de l’activation, la prolifération, la différenciation, la polarisation et la production des cytokines. Aujourd’hui, multiples travaux montrent que les LT CD4 de PVVIH avec ou sans TARV présentent des défauts métaboliques avec un switch vers la voie glycolytique aérobique pas très bénéfique à long terme pour la cellule. En revanche, beaucoup d’informations nous manquent actuellement sur l’origine de ces défauts bioénergétiques, leur caractérisation au niveau des sous-populations LT CD4 et les conséquences des modulations métaboliques sur les fonctions des cellules immunes. En plus, nos travaux réalisés récemment sur les LT CD4 de rhésus macaques VIS+ en phase chronique mettent en évidence ces défauts bioénergétiques au niveau des LT CD4 périphériques. Nos travaux montrent que les LT CD4 majoritairement non infectés présentent des défauts majeurs de la phosphorylation oxydative (OXPHOS), voie principale pour produire l’énergie dans les cellules T naïfs et mémoires. En plus, on montre que ces défauts sont liés à la perte de la protéine OPA1 et de la mitofiline, deux piliers de la structure et morphologie mitochondriale. Ces défauts étaient plus drastiques chez les singes VIS+ à progression rapide que chez les singes VIS+ à progression lente.

Les principaux objectifs de ce projet seraient de chercher le rational de nos observations sur le modèle VIS des primates non humain (PNH) chez des PVVIH sous TARV avec deux profils immunologiques complémentaires, des « bons répondeurs » versus des « moins bons répondeurs », en comparaison avec des sujets sains : I) la présence de défauts bioénergétiques au niveau des LT CD4 qui serait à l’origine de ces différences immunologiques, II) A comprendre les origines de ces défauts et leurs conséquences sur les fonctions immunes, et enfin III) A proposer en ex vivo et in vitro une reprogrammation énergétique bénéfique pour les cellules par des métabo-modulateurs pour retrouver les bonnes signatures énergétiques et rétablir une bonne fonction immune des LT CD4. Cela permettra plus tard d’utiliser les signatures bioénergétiques définis pour détecter des PVVIH qui peuvent évoluer vers des profils de « moins bons répondeurs immunologiques » et leur proposer une reprogrammation métabolique bénéfique pour les transformant en profile de « bons répondeurs immunologiques » en renforçant leur reconstruction immunologique.