Projets et candidats lauréats

Contexte : 

Les populations clés identifiées dans le cadre de la lutte contre le VIH (i.e., les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), les usagers-ères de drogues injectables (UDIs), les travailleurs-ses du sexe (TS) et leurs client-e-s ainsi que les femmes transgenre (FT)) peuvent également être plus vulnérables au SARS-CoV-2. Ceci s’explique par des conditions économiques et sociales qui rendent difficile l’adoption des gestes de protection et par un état de santé préalable potentiellement dégradé. Ces populations font aussi face à un risque VIH accru du fait des conséquences de la crise sanitaire Covid-19 sur l’accès et la continuité des soins. Les conséquences de la crise sanitaire Covid-19 sur la prévention et la prise en charge du VIH affectent également les acteurs-rices de la santé communautaire (ASC). D’une part, par leur exposition au virus dans le cadre du maintien de leur activité et d’autre part, par les besoins d’adapter leurs pratiques professionnelles au contexte. Les populations clés et les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) sont marginalisées dans la région MENA, souvent invisibilisées dans les données Covid au niveau national et régional. Malgré le fait que la Covid-19 était la 4e cause de décès dans la région à la fin de 2020, peu d’études se sont intéressées aux populations vulnérables et les ASC et aux conséquences psychosociales de la crise sanitaire sur ces personnes.

Objectifs : 

Cette étude s’organise autour de 2 objectifs principaux : 

1. Etudier l’impact de la crise sanitaire Covid-19 sur les populations vulnérables au VIH, ou vivant avec (PVVIH), ainsi que sur les ASC ;
2. Identifier les innovations ou adaptations clés des services VIH.

Méthodes : 

Cette recherche est une étude multi-pays, transversale et communautaire utilisant une méthodologie qualitative. Elle inclut des fiches pays/analyse de contexte, des fiches structures et des entretiens auprès des populations vulnérables au VIH, des PVVIH et des ASC. Les pays concernés par l’étude sont le Maroc, l’Algérie, la Tunisie, la Mauritanie et le Liban. Le recueil de données par entretiens individuels sera réalisé via différentes canaux : en face à face, au téléphone ou en visioconférence, en fonction de la faisabilité dû au contexte sanitaire. Des analyses locales et multi-pays populationnelles seront réalisées afin d’identifier les conséquences de la crise Covid-19 sur ces populations ainsi que leurs vécus et besoins, en termes d’accès aux soins et d’exposition au risque VIH notamment. 

Résultats attendus : 

Cette recherche contribuera à évaluer les conséquences de la crise sanitaire Covid-19 sur les populations clés, les PVVIH, les ASC ainsi que sur les activités des associations de lutte contre le VIH/Sida. Les résultats permettront également de valoriser scientifiquement le vécu et l’impact d’une crise sanitaire sur des populations vulnérables, qui sont encore peu, voire pas, représentées dans la littérature scientifique. EPIC-MENA permettra de valoriser les réponses communautaires en capitalisant les adaptations/innovations mises en place pendant cette crise sanitaire pour répondre au mieux aux besoins des populations clés. 

Contexte scientifique: malgré l’efficacité du traitement antirétroviral (ARV) sur la réplication virale et la prévention de la progression de la maladie, le VIH-1 persiste dans les reservoirs, à l’origine d’un rebond rapide de la virémie à son niveau pré-traitement après une interruption de traitement analytique (ITA). Des interventions pouvant conduire à la rémission du VIH sont nécessaires, l’hôte pouvant alors contrôler durablement le virus après l’arrêt du traitement antirétroviral. Il a été démontré que les anticorps neutralisants (bNAbs) anti-VIH spécifiques à large spectre peuvent avoir des activités antivirales: 1) ils empêchent l’infection et la propagation virale en neutralisant directement les virions et la transmission de cellule à cellule; 2) ils peuvent potentiellement (i) contribuer à éliminer les cellules infectées par le VIH par cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps; (ii) former des complexes immuns avec des antigènes viraux stimulant les réponses des lymphocytes T et B, susceptibles de contrôler le virus.

Conception de l’essai et des traitements: L’essai ANRS RHIVIERA02-PrimoNAbs est un essai français contrôlé contre placebo multicentrique, testant l’impact sur le contrôle du VIH-1 de bNAbs à longue durée d’action, spécifique du VIH (3BNC117LS & 10-1074LS), en association avec un traitement antiretroviral, chez des personnes présentant une primo-infection (aiguë/précoce). Les bNAbs, 3BNC117LS et 10-1074LS, ont été bien tolérés chez les primates et les individus non infectés et infectés par le VIH, avec une longue demi-vie (> 60 jours et> 90 jours, respectivement) et des résultats prometteurs.

Les patients seront recrutés au moment de l’infection aiguë/précoce par le VIH-1. Une perfusion intra-veineuse de bNAbs (groupe 1, N = 40 patients) ou d’un placebo (groupe 2, N = 20 patients) sera réalisée dans la semaine qui suit l’instauration du traitement ARV (dolutégravir + emtricitabine/ténofovir). Les patients en réponse virologique interrompront leur traitement antirétroviral à 12 mois. La cinétique du rebond viral sera évaluée pendant 6 mois sans traitement ARV ou jusqu’à ce que la charge virale soit détectable ou que le nombre de cellules CD4 diminue. Le critère d’évaluation principal sera la proportion de participants dont la charge virale plasmatique est inférieure à 400 copies/mL 6 mois après l’interruption, en l’absence confirmée d’ARV; les pourcentages de succès seront comparés entre les deux groupes. Les principaux critères secondaires d’évaluation incluront: le délai jusqu’au rebond viral (de l’ITA à la premier CV détectable> 400 copies/mL) et la cinétique du rebond viral; le délai jusqu’à la reprise des ARV; l’innocuité et la tolérance des perfusions de bNAb; les changements qualitatifs et quantitatifs dans le réservoir (avec PCR quadruplex); le taux de CD4, CD8 et ratio CD4 / CD8 au cours de la période de traitement et durant l’ITA; les marqueurs d’inflammation au cours du traitement et de l’ITA; les dosages pharmacologiques d’antirétroviraux et de bNAbs.

Perspectives de la recherche: Un traitement précoce après l’infection par bNAbs, en association avec le traitement antirétroviral, pourrait contribuer à un contrôle rapide de la réplication virale, favoriser le développement de réponses immunitaires améliorées et pourrait réduire le niveau de cellules infectées via une activité cytotoxique à médiation humorale. Associée aux effets bénéfiques d’un traitement antirétroviral précoce, cette intervention pourrait favoriser le contrôle de la réplication du VIH après l’interruption du traitement.

La Caraïbe est la 2 ème région la plus touchée par le VIH après l’Afrique Subsaharienne. Les départements Français d’Amérique sont des territoires Français particulièrement touchés. Dans un contexte migratoire complexe et evolutif l’épidémie VIH est en fait composée de sous épidémies imparfaitement décrites. La compréhension de cette (ces) dynamique(s) est importante pour optimiser les actions de prévention. Outre les efforts de modélisation qui buttent sur les mouvements de populations, l’étude des séquences du gène de la polymérase ont été utilisées pour améliorer notre compréhension. Cette collaboration scientifique débutante -pour l’instant essentiellement épistolaire- ne fait que commencer. L’objectif est de réunir les chercheurs virologues et épidémiologistes pour recenser les sources de données, et proposer des hypothèses spécifiques à tester sur la dynamique de l’épidémie dans une région complexe. Pour commencer la dynamique de transmission (temps moyen entre infection et transmission) sera estimée pour différents sous groupes ce qui pourrait permettre de cibler des actions de prévention. En Guyane, il semblerait que la majorité des patients étrangers s’infecte en Guyane ce qui signifie que la prévention doit être optimisée. Des hypothèses spécifiques seront testées: les séquences des patients de Haiti seront analysées si elles sont similaires aux séquences Guyanaises décrites ceci confirmerait l’hypothèse, si elle sont similaires aux séquences de Haiti l’hypothèse serait réfutée.  Ce contrat d’initiation permettra déjà des livrables à partir des données déjà préparées et permettra de chercher à étendre les données épidémiologiques et les séquences disponibles grace à l’inclusion des autorités de santé publique de la Région.

L’infection par le virus de l’hépatite B (HBV) est l’une des principales causes de cirrhose et de cancer du foie. Le génome du HBV ne s’intègre pas dans le chromosome de la cellule hôte mais est conservé sous forme d’une molécule d’ADN circulaire fermée de manière covalente, appelée épisome. Nos travaux précédents ont montré que la transcription d’ADN épisomal (ADN circulaire indépendant des chromosomes) est inhibée de manière globale par rapport à la transcription d’ADN intégré dans les chromosomes. La protéine x du virus de l’hépatite B (HBx) permet la transcription de tout type d’ADN circulaire extrachromosomique comme de l’ADN plasmidique mais également sur l’ADN issu du HBV ou du virus de l’immunodéficience humaine (HIV) non intégré. HBx couplée à la E3 ubiquitine ligase DDB1 entraine la dégradation de l’ensemble du complexe protéique SMC5/6. Ce complexe interagit avec l’ADN épisomal pour empêcher sa transcription. De plus il a été montré que SMC5/6 est localisé au niveau d’agrégats protéiques nucléaires appelés les PML bodies. La dislocation des PML bodies entraine la dispersion de SMC5/6 et permet la transcription épisomale. Cependant, malgré cette forte inhibition de la transcription épisomale, l’ADN extrachromosomique peut être activé sans inhibition de l’expression de SMC5/6 ou des PML bodies. Nos résultats préliminaires semblent montrer que durant l’activation de la transcription épisomale, il se produit une relocalisation subnucléaire des épisomes. La relocalisation des épisomes ferait intervenir des protéines impliquées dans le trafic nucléaire et récemment décrites pour pouvoir réguler la transcription. Ce projet vise à définir l’implication de la localisation subnucléaire des virus à épisomes sur la restriction de leur transcription. Pour cela, nous utiliserons des approches innovantes afin de : 1-identifier la localisation subnucléaire précise de ces épisomes durant leur inhibition ou leur activation à l’aide de différents stimulations 2-évaluer l’impact d’une relocalisation subnucléaire artificielle des épisomes sur leur transcription. Ce projet permettra de mettre en lumière un nouveau mécanisme de défense des cellules hôtes contre de nombreux virus incluant HBV et HIV.

Introduction: Avec l’augmentation de l’accès aux antirétroviraux des femmes enceintes vivant avec le VIH, des progrès importants ont été faits vers l’élimination virtuelle de la transmission verticale du VIH et le nombre d’enfants, exposés mais non infectés au VIH (HEU) a augmenté de façon considérables. Cependant, ces nourrissons ont une morbidité et mortalité disproportionnées dues à des maladies infectieuses, comparés à ceux non exposés et non infectés au VIH (HUU). La mortalité et la morbidité infectieuse sévère entraînant une hospitalisation sont plus élevées respectivement de 2 à 4 fois et de 3,6 fois chez les enfants HEU. Cette sensibilité accrue aux maladies infectieuses peut être d’origine multifactorielle, mais l’activation et dysfonction immunitaire du nourrisson HEU à la naissance, due a l’exposition in utero à une activation immunitaire chronique de la mère, peuvent jouer un rôle central. En effet, on pense que l’activation immunitaire chronique est la force motrice derrière la déplétion des lymphocytes T CD4 chez les personnes vivant avec le VIH et les études montrent que les enfants HEU ont un taux de lymphocytes T CD4 plus bas à 2 ans. L’expression des marqueurs d’activation immunitaire, HLA-DR, CD40, CD80, CD86 par les monocytes et cellules dendritiques, ainsi que HLA-DR, CD38 et CD154 par les lymphocytes T CD4 et CD8, était augmentée chez les enfants HEU. Cependant, la corrélation entre ces dérèglements immunitaires observés à la naissance et la morbidité infectieuse importante chez les enfants HEU n’est pas claire et n’a pas reçu suffisamment d’attention.

Objectif: Déterminer le lien entre l’activation immunitaire à la naissance et la morbidité infectieuse sévère chez les enfants HEU au cours de la première année de vie.

Méthodes: Une étude de cohorte prospective multicentrique de 24 mois, intégrée à l’étude de cohorte PREVENT-IT actuellement en cours à Yaoundé (étude de cohorte prospective multicentrique visant à déterminer si et comment l’exposition au ténofovir in utero et pendant l’allaitement affecte la fonction rénale) sera menée. Dans PREVENT-IT, les femmes enceintes séropositives et séronégatives sont recrutés lors des consultations prénatales et suivies chaque trimestre jusqu’à l’accouchement. Les nouveau-nés sont ensuite suivis jusqu’à 12 mois et vus lors des rendez-vous de vaccination). L’immunophénotypage des cellules mononucléées du sang de cordon et le dosage des produits d’activation immunitaire à la naissance seront effectués sur 300 nouveau-nés vivants (150 HEU et 150 HUU) de mères âgées de 18 ans et plus ayant fourni un consentement éclairé et enrôlées à l’étude PREVENT-IT. Les nourrissons seront suivis pendant une période d’un an et la morbidité infectieuse grave (infection entraînant une hospitalisation ou un décès) sera documentée. L’activation immunitaire à la naissance sera comparée entre les deux groupes. Le taux d’incidence des hospitalisations et décès inclura tous ces événements rapportés sur le nombre de jours de suivi directement observé. La régression logistique de tous les événements observés à 12 mois sera utilisée pour obtenir les ratios de risque ajustés et les intervalles de confiance à 95%.

Résultat attendu: nous espérons démontrer que :

– Les enfants HEU présentent des taux d’activation immunitaire plus élevés à la naissance que les enfants HUU.

– La morbidité et la mortalité liées aux maladies infectieuses graves, sont plus élevées chez les enfants HEU au cours des douze premiers mois de leur vie que chez les enfants HUU.

– Les enfants ayant une activation immunitaire plus élevée à la naissance sont ceux qui souffrent le plus de morbidité et de mortalité infectieuses graves au cours des 12 premiers mois de la vie

La pandémie actuelle de COVID-19 est causée par le virus SARS-CoV-2. Ce betacoronavirus, comme son prédécesseur nommé SARS-CoV1, serait porté par les chauves-souris Rhinolophes. Le territoire couvert par ces chauves-souris s’étend du Japon à la Grande-Bretagne. La circulation du SARS-CoV2 dans les chauves-souris Rhinolophus à travers le monde et notamment à proximité de la chine comme au Bangladesh n’est pas connue. Dans ce pays où le virus hautement létal Nipah émerge déjà chaque année d’autres chauves-souris, la circulation du SARS-COV2 pourrait représenter un risque majeur de nouvelle émergence. Aussi, déchiffrer les mécanismes de la réponse cellulaire antivirale qui permettent à l’hôte naturel de ne pas développer de symptômes est un défi aujourd’hui incontournable. Nous proposons ici d’évaluer la prévalence et le risque d’émergence du SARS-CoV-2 au Bangladesh et de développer des outils cellulaires de Rhinolophus sp  qui seront essentiels pour l’étude de l’interaction entre ce virus et son hôte naturel. Cette étude permettra également de générer des banques de tissues, des lignées cellulaires de Rhinolophus et des coronavirus circulants au Bangladesh. Une meilleure évaluation des risques de futures flambées virales pourra ainsi être réalisée.