Projets et candidats lauréats

Au cours de la dernière décennie, le marché de la méthamphétamine (meth) a connu une expansion continue en Asie du Sud-Est, avec une baisse des prix et une production toujours plus intense de meth dans la région du Bas-Mékong. Des pharmacothérapies pour la dépendance à la meth sont donc nécessaires. Jusqu’à présent, les études réalisées sur les agents à action unique, notamment les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, ont été infructueuses. Cependant, deux études récentes prometteuses menées auprès d’une population d’hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) à San Francisco ont montré l’efficacité de la mirtazapine (un antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique) sur la consommation et le craving en meth, mais aussi sur les résultats de santé mentale et le comportement à risque vis-à-vis du VIH.

L’objectif de cette étude est de déterminer l’efficacité de la mirtazapine par rapport au placebo dans la réduction de la consommation de meth chez les sujets présentant un trouble d’usage de meth, après 24 semaines de traitement. Nous prévoyons également d’évaluer l’efficacité de la mirtazapine chez les patients consommateurs de meth qui sont indemnes de tout trouble de l’usage d’opiacés (analyse en sous-groupe). Les objectifs secondaires comprennent l’évaluation de la durabilité de l’efficacité de 24 à 36 semaines après l’inclusion, soir pendant 12 semaines après l’arrêt du médicament ou du placebo, et l’influence sur les comportements à risque vis-à-vis du VIH/VHC.

Nous avons conçu un essai en double aveugle contrôlé contre placebo. Les patients du bras de traitement recevront 30mg de mirtazapine, des conseils de réduction des risques et un soutien communautaire. Les patients du groupe placebo recevront uniquement des conseils en matière de réduction des risques et un soutien communautaire. Le critère de jugement principal sera la proportion de tests urinaires positifs à la meth sur une période de 24 semaines. La taille de l’échantillon nécessaire a été estimée à 125 participants dans chaque bras. Les patients seraient recrutés à partir de trois enquêtes différentes récemment conduites à HaiPhong, dans lesquelles notre équipe de recherche est également impliquée.

Un suivi de 36 semaines est prévu. La mirtazapine et le placebo seront interrompus après la semaine 24, tandis que la réduction des risques et le soutien par les pairs seront disponibles pendant toute la durée de l’étude. Au cours des semaines 1 à 24, les participants seront vus chaque semaine afin de fournir un échantillon d’urine pour l’analyse de la meth et recevront le médicament de l’étude (mirtazapine ou placebo). Au cours des semaines 25 à 36, les participants seront vus toutes les deux semaines afin de fournir un échantillon d’urine pour l’analyse de la meth.

Ce projet impliquerait les mêmes acteurs que ceux impliqués dans le projet DRIVE : le département de santé publique de la faculté de médecine et de pharmacie de Haiphong, le département de santé mentale de l’hôpital universitaire de Haiphong, l’association non gouvernementale vietnamienne SCDI, l’université de Montpellier, l’université de New York et le CESP/Inserm U1018. L’essai serait initié en février-mars 2022 pour un suivi de 9 mois.

L’histoplasmose disséminée est une infection fongique qui touche principalement les patients immunodéprimés et particulièrement les patients VIH en stade avancé, avec un taux de mortalité élevé en l’absence de traitement (16,8% en Guyane). En l’absence de diagnostic et donc de traitement, l’histoplasmose est une maladie mortelle. En Afrique subsaharienne (SSA) et dans les pays d’Afrique de l’Ouest, cette infection est rarement diagnostiquée en raison d’un manque d’informations sur l’épidémiologie, de formation et de sensibilisation insuffisantes du personnel de santé de première ligne, mais aussi en raison de caractéristiques cliniques très similaires à celles de la tuberculose. Le spectre clinique de l’histoplasmose est varié, allant d’une infection pulmonaire isolée à une infection disséminée avec atteinte des poumons, de la peau, des ganglions lymphatiques et/ou de la moelle osseuse.

Les méthodes de diagnostic classiques sont l’observation microscopique d’une levure à la morphologie évocatrice dans un échantillon biologique et la culture. Cependant, l’examen direct requiert une pratique régulière et les levures peuvent être confondues avec d’autres agents pathogènes. La culture, quant à elle, nécessite une incubation prolongée (souvent de 2 à 4 semaines), et implique, quand elle est positive, une manipulation dans un laboratoire de sécurité de niveau 3.

La mise en place d’outils de diagnostic non invasifs permettrait d’améliorer le diagnostic de l’histoplasmose chez les patients les plus exposés mais aussi d’évaluer la prévalence de cette infection fongique dans les pays Africains où les données sont encore insuffisantes. Les tests de diagnostic rapides (TDRs) tels que le TB Urinary-Lam pour le diagnostic de la tuberculose ou le CrAg Lateral Flow Assay pour le diagnostic de la cryptococcose ont démontré leur impact sur la prise en charge des pathologies associées aux patients VIH. Ces TDRs reposent sur des procédures simples et réalisables pour la plupart des centres de soins de santé primaires ou pour une utilisation au lit du patient dans les pays aux ressources limités. Dans les zones à forte prévalence du VIH et de la tuberculose, nous pensons qu’il est essentiel de mettre en œuvre de nouvelles méthodes de diagnostic pour une meilleure prise en charge des patients atteints d’histoplasmose.

Notre objectif est donc de tester deux nouveaux TDRs basés sur la détection urinaire, pour évaluer leurs performances et la prévalence de l’histoplasmose, sur des échantillons récoltés en Afrique (Afrique de l’Ouest et SSA), où la prévalence de l’infection à VIH et de la tuberculose est élevée. Ces TDRs ont une sensibilité (Se ³ 93 %) et une spécificité (Sp ³ 95 %) élevées dans des études menées au Mexique et en Colombie, et semblent très prometteurs. Il n’y a pas encore de données disponibles dans les pays Africains.

Nous nous intéressons plus particulièrement aux patients et aux échantillons Ivoiriens et Camerounais, puisque les histoplasmoses diagnostiquées en France concernent majoritairement des patients originaires de ces deux pays. Suite à la demande d’accès à la bio banque du projet STATIS (ANRS_12290), nous souhaitons évaluer ces TDRs sur cette collection d’échantillons. Cette collection répond en effet à nos critères pour l’évaluation d’une cohorte de terrain (grille STARD) et particulièrement les échantillons de patients sans diagnostics définitifs de tuberculose et ceux associés à une mortalité inexpliquée malgré le traitement antituberculeux administré.

En combinant ces nouveaux outils de diagnostic, une formation appropriée des cliniciens et des équipes de laboratoire et l’accessibilité aux traitements, la mortalité liée à l’histoplasmose pourrait être réduite.

Malgré l’efficacité des traitements antirétroviraux, les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) présentent des altérations de leur système immunitaire. Le vieillissement immunitaire associé à l’augmentation de l’âge chez les PVVIH accentue encore ces altérations. Celles-ci peuvent être associées à l’augmentation de maladies, ainsi qu’à une réactivité réduite à la vaccination, chez les PVVIH. Ainsi, l’incidence du zona, due à la réactivation du virus de l’herpès zoster, est plus élevée chez les patients âgés vivant avec le VIH, même sous traitement, par rapport aux témoins de même âge. Ceci met en avant l’importance de la vaccination contre le virus de l’herpès zoster dans cette population. Cependant, il existe encore peu de données publiées disponibles sur l’immunogénicité et l’innocuité du vaccin recombinant contre le zona (VRZ) de dernière génération chez les PVVIH, en particulier chez les personnes ayant un faible taux de lymphocytes T CD4 et des facteurs de risque supplémentaires, tels que l’âge et les comorbidités. Aucune donnée n’existe pour les PVVIH de plus de 75 ans, qui pourraient être les moins réactifs au vaccin. Enfin, il est bien établi que la vaccination peut induire une augmentation transitoire de la charge virale du VIH, même chez les personnes présentant une virémie indétectable au départ, bien qu’avec peu ou pas de conséquence clinique. Ainsi, une meilleure caractérisation de l’immunogénicité et de l’effet du VRZ sur la charge virale du VIH chez les PVVIH âgées est fortement justifiée.

Au travers d’une collaboration entre des laboratoires de Genève et de Bordeaux, nous proposons ici d’améliorer nos connaissances concernant la vaccination avec VRZ chez les PVVIH, en particulier âgées (plus de 75 ans) par la réalisation d’un essai clinique de phase IV. Nous allons effectuer une évaluation approfondie de la réponse au VRZ chez les patients VIH de plus de 75 ans sous traitement antirétroviral à long terme (> 20 ans) par rapport aux témoins adultes plus âgés non séropositifs. Nous comparerons également la réponse des patients séropositifs plus jeunes (50 à 75 ans) pour étudier l’effet combiné du vieillissement et de l’immunosuppression due à l’infection par le VIH. Les patients (n=150) seront recrutés à partir de deux grandes cohortes VIH, à savoir la cohorte ANRS CO3 en Aquitaine et l’étude suisse de cohorte VIH SHCS, avec accès aux échantillons biologiques et antécédents médicaux de plus de 2500 patients. Nous réaliserons une étude longitudinale et approfondie de l’innocuité et de l’immunogénicité du VRZ (c.a.d. quantité et qualité des réponses humorale, cellulaire et innée) au travers d’analyses fonctionnelles et transcriptomiques. Ainsi nous définirons des facteurs prédictifs (en particulier liés au vieillissement immunitaire) de l’efficacité du VRZ chez les PVVIH âgées.

La collaboration entre Genève et Bordeaux, compte tenu de l’expertise clinique et scientifique, des caractéristiques uniques des cohortes sélectionnées, devrait permettre des avancées significatives concernant la prévention du zona chez les PVVIH. En examinant si le RZV est immunogène avec un profil d’innocuité acceptable chez les PVVIH âgées, nous soutiendrons les directives de vaccination dans cette population et favoriserons l’acceptation du vaccin. Ce projet nous permettra aussi de mieux comprendre et d’informer sur l’efficacité vaccinale de manière générale chez les PVVIH plus âgées.

La primoinfection de l’enfant a lieu en contexte d’immaturité du système immunitaire. Son évolution naturelle est bimodale : en l’absence de traitement antirétroviral, environ 15% des enfants infectés par le VIH-1 en période périnatale présentent une évolution rapide vers le stade SIDA et un risque élevé de décès avant 3 à 4 ans. Une multithérapie instaurée dans les premiers mois de vie réduit considérablement la mortalité. Fait notable, le bénéfice clinique d’un traitement précoce perdure après l’arrêt des traitements, avec la disparition de la forme clinique rapide et sévère pour les enfants traités. L’initiation du traitement antirétroviral pendant la primo-infection peut conduire à un contrôle virologique pendant plusieurs années chez l’adulte. Plusieurs cas de contrôle post-traitement ont été décrits suite à une infection en période périnatale traitée précocement.

Le traitement précoce des nourrissons induit donc un équilibre beaucoup plus favorable entre l’hôte et le virus, avec un bénéfice clinique lors d’interruptions thérapeutiques. Le succès du traitement précoce est d’autant plus important que la situation d’échec virologique après un succès initial est fréquente dans la population infectée en période périnatale.

L’objectif du projet est de documenter les aspects physiopathologiques du traitement précoce en étudiant la reconstitution immunitaire qualitative, l’activation immunologique, l’immunité cellulaire adaptative et innée et le réservoir viral.

L’étude CLEAC est une enquête transversale multicentrique au sein de la file active des enfants infectés par le VIH-1, suivis dans les services franciliens participant à la cohorte ANRS-CO10-EPF consistant à effectuer des prélèvements sanguins couplés aux prises de sang réalisées dans le cadre du suivi biologique de routine, à visée d’explorations immuno-virologiques détaillées.

L’étude CLEAC cible des sujets âgés de 5 à 18 ans infectés par le VIH-1 par voie verticale dont le traitement antirétroviral a débuté avant l’âge de 6 mois (groupe « traitement précoce ») ou après l’âge de 24 mois (groupe « traitement tardif ») et avec un succès thérapeutique initial (obtention d’une virémie VIH-1 <400 copies/ml au plus tard 24 mois après l’instauration du traitement).

L’ANRS soutient ce projet et a accordé un financement partiel (AO 2015-2). Les inclusions dans l’étude CLEAC seront achevées le 31 mars 2018 et l’objectif sera atteint : 79 des 80 sujets prévus sont inclus au 1er mars 2018. Une analyse pilote des résultats déjà obtenus montre la pertinence des hypothèses initiales et  pointe deux nouveaux axes de recherche. La présente demande concerne la réalisation des tests évaluant :

• la polyfonctionnalité des lymphocytes T spécifiques du VIH,
• les marqueurs plasmatiques de l’activation immunitaire,
• les lymphocytes T « follicular helper » (TFH) et des lymphocytes B,
• l’ADN VIH-1 intégré,
• les caractéristiques virales (sous-type, génotropisme, sérologie).

Le bilan immuno-virologique détaillé de l’étude CLEAC chez des sujets dont l’histoire de l’infection par le VIH-1 est connue permettra de progresser dans la compréhension physiopathologique des interactions hôte/virus chez l’enfant et de l’impact de la période d’initiation du traitement antirétroviral.

Il permettra l’étude les caractéristiques immunologiques et virologiques d’enfants et d’adolescents chez qui pourrait être espéré un contrôle immuno-virologique lors de l’interruption ultérieure du traitement antirétroviral. En effet, le traitement précoce dans ce contexte pédiatrique pourrait favoriser l’accumulation de conditions nécessaires à une rémission.

La crise sanitaire du Covid 19 a mis en lumière un manque d’outillage méthodologique pour caractériser les inégalités intersectionnelles de santé en France de manière compréhensive. En effet, les personnes nées en Afrique dite « subsaharienne » ou « hors-Maghreb » ont subi une surmortalité criante sur tout le territoire, tandis que les chiffres pour les immigré·es européen·nes étaient équivalents à la moyenne des personnes nées en France. En même temps, des disparités importantes ont été observées parmi la population native en fonction du département de résidence, la Seine-St-Denis étant le plus touché.

Similairement, cette vulnérabilité différentielle à la maladie de certaines populations noires a été identifiée pour le VIH et le sida depuis plusieurs décennies. Ces sur-incidences ne peuvent uniquement être réduites à une importation des pays du Sud, des travaux récents soulignant la proportion importante de contaminations au VIH d’immigré·es d’Afrique subsaharienne pendant leur processus d’arrivée et d’installation en France, marqué par une insécurité juridique, économique et résidentielle. Il est donc pertinent de considérer l’existence de facteurs de défavorisation sanitaire transcendant les catégories d’analyses usuelles.

À travers une enquête qualitative, nous cherchons à dénaturaliser et matérialiser la proximité au VIH d’une minorité historiquement associée à la syndémie de sida, les personnes noires en France. Dans une perspective sociologique, nous considérons les noir·es comme un groupe social, une structure sérielle de positions d’infériorité. Nous décrivons donc la fabrique micro-, méso-, et macrosociale de la minoration raciale de manière intersectionnelle, comme un construit historique et politique structurant les rapports sociaux, aux conséquences manifestes sur les conditions matérielles d’existence, la surexposition aux risques et l’accès aux soins.

L’hépatite D est la forme la plus sévère d’hépatite virale chronique et est causée par le virus de l’hépatite D (HDV). Le HDV est le plus petit virus capable d’infecter les mammifères et nécessite le virus de l’hépatite B (HBV) l’achèvement de son cycle viral. On estime que 10 % des 250 millions de patients infectés par le VHB dans le monde sont également positifs pour le HDV. l’Hépatite D est caractérisée par le développement d’une maladie hépatique plus sévère et une progression plus rapide vers une cirrhose du foie et le carcinome hépatocellulaire (CHC) comparée à l’hépatite B. À ce jour, les mécanismes impliqués dans le développement de la maladie hépatique et la carcinogenèse induite pas le HDV sont encore inconnus, et aucun traitement antiviral efficace ne permet d’éradiquer l’infection La transduction du signal est impliquée dans presque tous les processus cellulaires. La dérégulation de la transduction est souvent associée à des pathologies, dont le cancer. Plusieurs équipes et nous-mêmes avons démontré que des virus hépatotropes comme le VHB et le VHC exploitent également les composants de signalisation hépatique pour échapper à la réponse antivirale et maintenir le cycle viral. Nous émettons l’hypothèse que le HDV exacerbe la signalisation pro-fibrogène et pro-oncogène induite par le HBV, entraînant une accélération de la progression de la maladie hépatique.

Ainsi, DeltaPath vise à identifier les voies de signalisation cellulaires pertinentes pour  le cycle viral etle développement de la maladie qui sont modulées par le HDV dans les foies infectés, en intégrant une approche transcriptomique,  protéomique et phospho-protéomique à l’aide de souris chimériques infectées et d’hépatocytes primaires humains (PHH). DeltaPath vise à identifier les composants de signalisation et les facteurs de régulation ainsi que les des molécules candidates pour un futur développement préclinique de nouveaux antiviraux et de concepts chimiopréventifs.

Pour répondre à ces besoins de santé publique, DeltaPath combine une technologie et une infrastructure de pointe ainsi qu’une expertise en virologie, hépatologie et en approche multiomique pour fournir de nouveaux concepts et composés permettant de lutter contre l’épidémie croissante de VHD et la pathogenèse viro-induite. Étant donné que la progression des maladies du foie est très similaire d’une étiologie à l’autre, il est probable que les connaissances, les cibles et les composés identifiés puissent également être utiles pour les patients fibrotiques en général. Collectivement, la découverte et le développement d’agents thérapeutiques induits par les résultats de ce programme constitueront une étape majeure vers une approche multimodale pour guérir les patients co-infectés par le VHD et pour prévenir le développement du cancer du foie chez les patients.