Projets et candidats lauréats

Objectifs : L’objectif principal est d’évaluer, chez les individus atteints d’hépatite chronique B (HCB), l’efficacité, le coût et le coût-efficacité 1) des traitements par analogues nucléos(t)idiques (traitements actuels) par rapport à l’absence de traitement, 2) des traitements curatifs (permettant une guérison fonctionnelle ou totale) par rapport aux traitements actuels. Les objectifs intermédiaires sont (i) de développer un modèle de progression de l’HCB, (ii) de déterminer le seuil d’efficacité au-delà duquel les traitements futurs pourraient réduire la morbi-mortalité ainsi que le seuil de coût pour que ces traitements soient coût-efficaces, (iii) de définir quand ces traitements doivent être initiés.

Situation du projet : En France, en 2004, environ 280 000 individus étaient porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (VHB). L’HCB peut conduire au développement de complications graves, comme la cirrhose et le cancer hépatocellulaire (CHC), responsables de 1327 décès attribuables à l’HCB en 2001. Les traitements actuels ne permettent pas l’éradication du génome viral, mais seulement une virosuppression, rarement accompagnée par la perte de l’antigène HBs. Cette réponse permet une forte réduction des risques de cirrhose et de complications, mais contraint la plupart des patients à un traitement administré à vie. Il est par conséquent nécessaire de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettent d’obtenir une guérison fonctionnelle, amplifiant la perte de l’antigène HBs (« functional HBV cure ») ou une guérison complète, permettant également l’éradication de l’ADN viral des hépatocytes (« sterilizing HBV cure »).

Problématique : De nouveaux traitements de type curatif seront bientôt disponibles. Dans un souci d’allocation optimale des ressources et d’optimisation de la prise en charge, il est important d’évaluer sous quelles conditions de tels traitements peuvent être efficaces et coût-efficaces.

Méthodes : Ce projet est une évaluation médico-économique et s’appuie sur des méthodes d’aide à la décision. Nous développerons un modèle de Markov pour simuler la trajectoire de la population atteinte d’HCB et tester différentes stratégies de traitement (type de traitement, moment d’initiation). Nous évaluerons l’intérêt de chaque stratégie en terme de complications évitées (cirrhose, CHC, décès), d’années de vie gagnées, d’années de vie ajustées sur la qualité (QALYs, quality-adjusted life years) gagnées et de ratios coût-efficacité (euros dépensés par année de vie (de qualité) gagnée. Les données d’histoire naturelle, d’efficacité des traitements actuels, de coût et de qualité de vie seront issues de la littérature. Concernant les traitements futurs, nous ferons des hypothèses sur leur effet et leur coût, et évaluerons les conditions nécessaires à leur efficience. Des analyses de sensibilités déterministe et probabilistes seront réalisées. Une analyse de la valeur de l’information sera aussi menée pour identifier les bénéfices attendus de recherches supplémentaires, notamment de recherche épidémiologique et permettre de prioriser les futures recherches visant à obtenir une meilleure information sur les paramètres sources d’incertitude.

Echéancier des travaux : (i) Septembre à Novembre 2018 : Revue de la littérature ; (ii) Décembre 2018 à Août 2019 : Recueil des données d’histoire naturelle de l’hépatite chronique B et de l’efficacité des traitements, et développement du modèle ; (iii) Septembre à Décembre 2019 : Evaluation des traitements actuels : analyse coût-efficacité et analyse de sensibilité ; (iv) Janvier 2019 à Mai 2020 : Evaluation des traitements futurs : analyse coût-efficacité, analyse de sensibilité et valeur de l’information ; (v) Juin à Août 2020 : Valorisation.

Résultats attendus : Notre analyse pourra aider à mieux aiguiller la recherche fondamentale et la recherche clinique sur l’arsenal thérapeutique futur de l’hépatite B, en déterminant et explorant les conditions nécessaires pour que les traitements de types HBV cure soient coût-efficaces. Elle permettra également d’éclairer la prise de décision en fournissant aux décideurs une évaluation de différentes stratégies de traitement de l’HCB.

Contexte : Les différentes enquêtes VESPA ont permis de fournir des premières données sur l’existence d’inégalités sociales vis-à-vis du VIH et de leurs répercussions sur la vie des personnes, une perspective jusque-là peu documentée. Depuis la dernière enquête VESPA 2, en 2011, le contexte de la prévention et de la prise en charge du VIH a énormément changé. Les caractéristiques des PVVIH ont aussi continué d’évoluer, notamment via un vieillissement de la population infectée. Par ailleurs, la crise actuelle liée à la pandémie de SARS-Cov2 a eu un impact sur l’organisation du système de soins et les conditions de vie des PVVIH. Ces changements, variés, conduisent à de nouvelles questions de recherche et de nouveaux enjeux auxquels VESPA 3 se propose de répondre.

Objectif : VESPA 3 a pour objectif de décrire de façon fine la situation actuelle des PVVIH prises en charge en France métropolitaine. Elle s’appuiera sur un socle commun avec les enquêtes précédentes, en investiguant les conditions de vie avec le VIH, sous l’angle comportemental (sexualité, prévention, etc.) et thématique (observance, discrimination, relations avec les professionnels de santé, etc.). L’approche transversale conduite à partir d’un échantillon représentatif permettra de mesurer les changements observés entre 2003, 2011 et 2022, sur des questions récurrentes (qualité de vie, discrimination, sexualité…) et permettra de dégager des tendances temporelles.

Méthodes : Afin d’être comparable avec les autres enquêtes VESPA, la méthode utilisée sera identique. Il s’agit d’une enquête transversale, prospective et multicentrique, permettant de réaliser un échantillon aléatoire représentatif, au niveau national, de la population ayant connaissance de son statut VIH et suivie en milieu hospitalier entre 2022 et 2023. L’enquête sera réalisée auprès de 3000 patients vivant avec le VIH, vus lors de leur consultation à l’hôpital, le jour de l’enquête. Pour être éligible, les patients devront connaître leur séropositivité pour le VIH-1 depuis au moins 6 mois, être âgés d’au moins 18 ans, et résider en France métropolitaine. Les données seront recueillies auprès des patients par un questionnaire standardisé administré en face à face (CAPI) et par un questionnaire auto administré. Un questionnaire médical permettra de décrire des informations sur les caractéristiques principales de la maladie VIH ainsi que sur d’éventuelles comorbidités. VESPA 3 se distingue de ses prédécesseurs d’un point de vue méthodologique, en intégrant une approche qualitative pour approfondir certaines questions de recherche comme les trajectoires de vie (impact entre l’âge et la durée de l’infection à VIH), la relation soignant/soigné ou encore les inégalités sociales de santé.

Résultats : Les évolutions, depuis 2011, des profils des PVVIH, des conditions de vie et des comportements seront mesurées et mises en perspective avec les changements survenus ces dernières années dans l’épidémiologie, la thérapeutique et les pratiques de prévention. Ces informations devraient être utiles pour éclairer les décideurs de santé publique afin d’établir de nouvelles recommandations.

Échéancier : L’enquête est prévue sur 36 mois. L’année 1 sera dédiée à la préparation de l’enquête : Démarches éthiques et règlementaires ; Elaboration de la base de sondage ; Construction des outils de collecte de données ; Sélection et formation de l’institut de sondage ; Pilote et mise en place de l’enquête. L’année 2 sera consacrée à la collecte de données dans les services hospitaliers. L’année 3 sera consacrée à la préparation de la base de données, aux analyses et au début de la valorisation scientifique.

– Contexte et objectifs

Le Burkina Faso après plusieurs semaines de décalage par rapport à l’Europe, fait face à la pandémie du COVID-19 avec 497 cas diagnostiqués au 13 Avril 2020 dont 27 décès. Ces épidémies cycliques de pathologies émergentes ou ré-émergentes ainsi que d’autres problèmes de santé de nature endémique fragilisent le système sanitaire du pays.

La recherche clinique sur le COVID-19 avance avec de nombreux essais cliniques lancés partout dans le monde. Au Burkina Faso deux essais thérapeutiques sont également en cours. En l’absence de vaccin préventif, de moyens biomédicaux de prévention ou de moyens thérapeutiques spécifiques, les mesures de contrôle du COVID-19 utilisées jusqu’à présent en Asie, Europe et Amérique, notamment les mesures barrières, la distanciation sociale, le port de masques, le confinement semblent difficiles à appliquer au Burkina Faso. Toutefois, le pays a mis en place un plan de riposte permettant d’identifier les cas suspects de malades atteints de COVID-19 afin de les prendre en charge mais fait face malheureusement à beaucoup de défis. D’abord le coût élevé des analyses actuelles du diagnostic par PCR limite le nombre d’analyses réalisées et rendent difficile voire impossible une estimation réelle du nombre de personnes infectées par le virus en population générale. De plus, la surveillance de la séropositivité des anticorps IgG et IgM au sein de la population, recommandée par l’OMS serait difficile à mettre en œuvre faute de moyens. Ensuite, au Burkina Faso, il n’existe pas de données sur les facteurs prédictifs de la survenue de complications sévères ainsi que sur les facteurs pronostiques du décès dus au COVID-19. La caractérisation des patients grâce à des modèles/scores prédictifs pour identifier ceux qui seraient à risque de développer des formes graves de COVID-19 permettrait pourtant de focaliser les mesures préventives ainsi que les moyens disponibles sur cette frange de la population en réduisant les moyens et coûts associés à la prise en charge. Enfin, peu d’études socio-anthropologiques sont faites sur le parcours thérapeutique des patients et leur vécu de la maladie, mais aussi l’acceptabilité, l’application et l’impact des mesures de prévention de la maladie sur le personnel soignant et la population.

Trois équipes de recherche internationales et multidisciplinaires travailleront sur différents volets du COVID-19 au Burkina Faso : séro-épidémiologique, épidémiologie clinique et Socio-anthropologique.

• Objectifs de la recherche

Cette recherche s’articulera autour de trois volets complémentaires ayant pour objectifs principaux de :

– Déterminer la séroprévalence de l’infection à SRAS-CoV-2 au sein de la population Burkinabè  (Volet 1 : Séro-épidémiologique).

– Déterminer les facteurs prédictifs de la survenue de complications sévères et décrire les facteurs pronostiques du décès chez les patients infectés par le SARS-CoV-2 (Volet 2 : Épidémiologie clinique).

– Analyser le parcours thérapeutique et le vécu des patients pris en charge dans les centres dédiés aux personnes infectées par le SARS-CoV-2 ainsi que les perceptions, l’acceptabilité et l’application des stratégies de prévention de l’infection par le personnel soignant et la population générale (Volet 3 : Socio-anthropologique).

• Retombées attendues

 Cette recherche permettra d’une part d’estimer la séroprévalence de l’infection à SRAS-CoV-2 dans la population générale Burkinabè. Ainsi, le développement de mesures de prévention déployées dans le cadre de la riposte contre le COVID-19 pourrait se focaliser sur la frange de la population qui ne serait pas immunisée en permettant ainsi de réduire les coûts de la riposte au COVID-19 dans un pays où les ressources sont limitées ; mais aussi de préparer des stratégies de ripostes à d’autres potentielles épidémies de COVID-19. D’autre part, elle permettra de générer des données épidémiologiques cliniques utiles pour la prise en charge efficiente des malades. Enfin les données socio-anthropologiques permettront de soutenir le Burkina Faso dans sa riposte contre la pandémie actuelle de COVID-19.

Le rôle central des traitements antirétroviraux (TARV) pour le contrôle et la réduction de l’incidence de l’infection à VIH à l’échelle globale, mais surtout dans les régions du monde les plus affectées, principalement l’Afrique subsaharienne, n’est plus a démontré. Cependant, le risque d’échec au traitement est réel, ce risque est accompagné par celui de développer des résistances au traitement, ce qui doit conduire à un changement de traitement. Le nombre limité de molécules exige donc de développer des stratégies qui doivent être efficaces pour maintenir la suppression virologique le plus longtemps possible et limiter l’émergence et la circulation de virus résistants. Dans ses dernières recommandations 2019 pour les pays à ressources limitées, l’OMS recommande une 1ère ligne comprenant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT) et un inhibiteur de l’intégrase (INI), préférentiellement ténofovir (TDF)+Lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC)+dolutégravir (DTG). Cette nouvelle stratégie, attendue et souhaitée dans le contexte des pays du Sud où l’augmentation des niveaux de la résistance prétraitement et sous-TARV, inquiète depuis plusieurs années, pose cependant un certain nombre d’incertitudes. En effet, les données disponibles et publiées sur l’efficacité du DTG découlent essentiellement des études conduites dans les pays du Nord, très peu d’essais cliniques ont évalué la stratégie dans les pays du Sud et pratiquement aucune évaluation de l’efficacité de cette approche dans le contexte de vie réelle au Sud n’a été conduite à ce jour. De plus, peu ou pas de recommandations n’ont été faites pour accompagner cette transition vers une nouvelle 1ère ligne DTG au Sud. Cela est d’avantage préoccupant pour les patients qui sont actuellement sous 1ère ligne à base d’INNRT, et qui seront switchés vers une nouvelle 1ère ligne à base de DTG. Cette population comprendra des profils virologiques très variables, allant des patients en suppression virologique, aux patients en échec avec accumulation de mutations de résistance. En l’absence de recommandations claires et financées pour l’organisation de ces transitions, le risque que cette transition produise des résultats inférieurs aux attentes est réel et important. De plus, la réalité de la prise en charge de l’infection à VIH au Sud se heurte régulièrement à d’importants défis exacerbés par le manque de ressources financières et humains. Cela rend souvent difficile l’application de décisions prises même au niveau national. Pour illustration, malgré l’unanimité autour l’utilisation de la charge virale pour le suivi des personnes sous TARV, l’accès et la disponibilité de cet examen dans la pratique quotidienne reste faible, voire très difficile dans plusieurs programmes au Sud. Il est donc essentiel d’évaluer la réponse virologique chez les personnes qui vont être switcher de la 1ère ligne actuelle, vers la nouvelle 1ère ligne, en vrai vie au Sud. Cette étude, développée et considérée comme prioritaire par le groupe de travail AC43 « Virologie Médicale » de l’ANRS, a pour objectif d’évaluer cette nouvelle stratégie en contexte de vie réelle dans trois pays d’Afrique subsaharienne, la Côte d’Ivoire, le Mali et le Togo. Il s’agira principalement d’évaluer l’efficacité virologique de la 1ère ligne ARV à base de DTG en contexte de vraie vie dans les programmes nationaux du Sud chez les patients infectés par le VIH-1 et initialement sous 1ère ligne à base d’INNRT et déterminer l’impact de la résistance aux INRT sur le succès de la nouvelle stratégie. Ces trois pays ont tous adoptés les nouvelles recommandations de l’OMS et le déploiement des 1ère lignes DTG est en cours d’initiation. Il est donc essentiel que cette recherche soit rapidement menée dans sillage de cette transition en cours, afin que les résultats obtenus aident à élaborer des recommandations qui permettront aux programmes des pays du Sud de mieux encadrer l’utilisation de cette nouvelle molécule, à améliorer le suivi thérapeutique et virologique des patients, à prévenir les échecs précoces, l’émergence et la circulation rapide des résistances.

Il y a environ 240 millions de porteurs chroniques du VHB dans le monde. Parmi ceux-ci, 15 à 20 millions sont co-infectés par le VHD. La surinfection des porteurs du VHB par le VHD entraîne une co-infection chronique en 90% des cas et est associée à une progression de la maladie plus grave et plus rapide et à un risque accru de CHC par rapport aux porteurs VHB. Ni les analogues nucléosidiques actuellement utilisés contre le VHB ni les thérapies à base d’interféron pégylé-alpha ne sont vraiment efficaces dans le contexte des co-infections VHB / VHD .
 Notre compréhension actuelle du cycle de vie du VHD et de son impact pathologique est très limitée et basée sur des systèmes d’expression artificielle des protéines virales. Nous utiliserons un système réplicatif de super-infection par le VHB / VHD, où nous comparerons les cultures infectées par des hépatocytes primaires infectés par le VHB, le VHD et les hépatocytes primaires super-infectés par le VHB / VHD. Nous étudierons l’empreinte métabolique du VHD. Des résultats préliminaires de notre laboratoire montrent qu’un « rewiring » des flux métaboliques vers le cycle de Krebs joue un rôle important dans l’infection par le HDV. Nos objectifs sont dans le contexte du système de surinfection VHB / VHD d’ analyser l’empreinte métabolique du HDV sur le métabolisme central du carbone par RMN et approches biochimiques conventionnelles et d’étudier la dépendance du HDV à ces changements métaboliques.

Une meilleure compréhension des réponses de la cellule hôte au HDV dans le contexte des surinfections HBV / HDV est nécessaire pour mieux comprendre la physiopathologie associée et pour développer des thérapies efficaces.

L’Egypte est le pays du continent africain qui a rapporté le premier cas confirmé de COVID-19 le 14 février 2020. La transmission locale a été confirmée depuis et, au 10 avril 2020, l’Égypte se classait parmi les pays africains les plus touchés avec 1 699 cas confirmés. La réponse des autorités sanitaires égyptiennes a été l’une des premières mises en place sur le continent. Actuellement, la prise en charge des malades repose sur plusieurs hôpitaux de quarantaine qui se consacrent uniquement aux patients atteints de COVID-19. Cette stratégie pourrait être complétée par une mobilisation plus large des hôpitaux généraux en cas de surcharge de patients COVID-19.

Dans ce contexte, les établissements de santé sont confrontés à des défis majeurs. Tout d’abord, la propagation communautaire du SARS-Cov-2 entraîne une forte pression sur les lits d’hôpitaux disponibles et une saturation des hôpitaux dédiés aux patients COVID-19, notamment dans les unités de soins intensifs. Deuxièmement, l’épidémie, sa gestion et le fait que les soignants sont particulièrement exposés au virus provoquent une désorganisation à grande échelle de l’ensemble du système de santé. Troisièmement, il a été démontré que les établissements de santé sont des hauts lieux transmission du SARS-Cov-2, notamment en raison de la forte densité de contacts.

La modélisation mathématique est un outil de plus en plus reconnu pour l’étude la propagation des maladies infectieuses. Elle a fourni un cadre théorique pour comprendre la dynamique complexe de la transmission dans les établissements de santé, ainsi qu’une approche quantitative pour estimer l’impact de diverses stratégies de contrôle des infections et leurs effets combinés. Cette approche a déjà été largement développée pour comprendre, anticiper et évaluer les possibilités de contrôler l’épidémie actuelle de COVID-19 en population générale. Néanmoins, aucun modèle n’a encore été proposé spécifiquement pour évaluer les mesures de contrôle dans les établissements de santé. En outre, les modèles de transmission nosocomiale de divers agents pathogènes dans les établissements de santé ont suscité un intérêt important dans les pays à revenu élevé. Toutefois, les efforts de recherche visant à modéliser la propagation des agents pathogènes dans les établissements de santé restent rares dans les pays à niveaux de revenus faibles ou intermédiaires.

L’objectif de ce projet est d’étudier le risque associé à la transmission nosocomiale du SRAS-Cov-2 et d’aider à son contrôle dans les établissements de soins égyptiens. Plus précisément, le projet s’appuiera sur l’adaptation d’un modèle mathématique existant pour simuler différentes stratégies d’organisation et de contrôle en contexte hospitalier. Le modèle sera calibré afin de reproduire la circulation du SRAS-Cov-2 dans un hôpital de quarantaine égyptien (15th of May Hospital, Le Caire). Ensuite, nous évaluerons différentes stratégies de contrôle, notamment celles envisagées par les autorités sanitaires locales, en termes de risque d’acquisition du COVID-19 par les soignants. Dans un deuxième temps, le modèle reproduira la circulation du SRAS-Cov-2 dans un hôpital général avec une section dédiée à la gestion du COVID-19, et les stratégies seront évaluées en termes de risque d’acquisition du COVID-19 par les patients et les soignants.

Les résultats de ce projet permettront d’informer les stratégies de contrôle de la diffusion nosocomiale du SRAS-Cov-2 en Egypte. Plus largement, ses résultats pourront également être instructifs sur le continent africain et au-delà.