Projets et candidats lauréats

Le projet CHAZEP-SEA (Co-développement d'approches sensibles au patrimoine pour la prévention de l'émergence de zoonoses en Asie du Sud-Est) vise à explorer l'intégration du patrimoine ordinaire environnemental dans les stratégies One Health pour la prévention des infections respiratoires zoonotiques, telles que les virus de la grippe et les coronavirus, dans des zones rurales du sud-est asiatique. En réponse à la pandémie de COVID-19, ce projet se concentre sur les zones à haut risque comme l'Asie du Sud-Est, en particulier sur la Thaïlande et le Laos, où les pratiques culturelles locales et l'interaction entre humains, animaux et environnement jouent un rôle crucial dans l'émergence et la transmission des maladies zoonotiques.

Le défi scientifique central vise à mieux comprendre les facteurs sociaux et les pratiques locales qui influencent ces interactions dans le cadre de l'approche One Health. Le projet s'appuie sur l'idée que le patrimoine ordinaire environnemental, défini par les communautés elles-mêmes à travers des artefacts, des espaces et des pratiques, peut enrichir cette compréhension et contribuer à des stratégies plus adaptées et participatives.

Les objectifs principaux sont de codévelopper des approches sensibles au patrimoine pour réduire les risques d'émergence et de transmission des zoonoses respiratoires, en collaborant directement avec les communautés locales dans deux parcs nationaux : en Thaïlande et au Laos. Ce projet vise également à développer un cadre conceptuel et méthodologique intégrant le patrimoine environnemental dans l’approche One Health pour une meilleure gestion des risques sanitaires.

Les résultats attendus incluent des interventions concrètes en concertation avec les communautés locales, afin de mieux appréhender les systèmes One Health locaux et d’intervenir plus efficacement. Ce projet devrait également fournir un cadre de référence pour l'intégration du patrimoine environnemental dans les politiques internationales de santé publique, renforçant ainsi la résilience des écosystèmes et des communautés face aux zoonoses.

Les infections virales neurotropes représentent une réelle menace pour la santé publique, mais les mécanismes sous-jacents aux perturbations cérébrales induites par les virus restent mal compris, ce qui entrave la découverte de stratégies pour traiter les neuropathologies. Ces dernières années, les exemples des troubles neurocognitifs associés au VIH et l’émergences des neuroCOVID longs doivent nous rappeler qu’au-delà des encéphalopathies potentiellement mortelles, les virus peuvent également provoquer des troubles neurodégénératifs, neurocognitifs et/ou psychiatriques plus discrets, mais qui affectent profondément notre société. Par conséquent, il est impératif d’identifier les déterminants moléculaires régissant les neuroinfections virales afin de mieux appréhender les perturbations subtiles qui y sont associées. Notre projet ViroBrain vise à établir un workflow pour l'évaluation de l'impact des infections virales sur les fonctions cérébrales, en mettant l'accent sur les arbovirus émergents/ré-émergents et les virus respiratoires. Pour cela, notre consortium, composé de six équipes aux expertises complémentaires en virologie, neurobiologie, protéomique et électrophysiologie clinique, développera un programme de recherche basé sur la comparaison systématique des infections virales de mono/co-cultures neurales, d'organoïdes cérébraux 3D, d’explants de cerveau humains, et de modèles animaux. Une caractérisation des perturbations viro-induites sera réalisée à l'aide d'approches omiques non-biaisées sur cellules uniques, et des approches plus ciblées seront utilisées en parallèle pour explorer certaines des caractéristiques les plus importantes associées aux (dys)fonctions neuronales lors d'une infection : 1. L’homéostasie synaptique et les circuits neuronaux, 2. L’activation des réponses immunitaires innées neurales et 3. L’agrégation de protéines impliquées dans la neurodégénérescence. Ces processus seront étudiés à l'aide d'une combinaison d'analyses complémentaire effectuées in silico, in vitro, ex vivo, in vivo et à partir de données de patients, avec l'aide de technologies avancées de microélectrodes, de dispositifs microfluidiques originaux et de bioingénieurie d'organoïdes cérébraux, associés au développement d’algorithmes d'apprentissage profond (intelligence artificielle) pour analyser des ensembles de données complexes et également pouvoir proposer des outils prédictifs innovant. Les mesures pertinentes issues de ces méthodes offrent la possibilité d’évaluer in vitro la santé de systèmes neuronaux, et de tenter de la restaurer lorsqu’elle est perturbée par des infections. Nous pourrons ainsi développer des stratégies originales pour traiter les symptômes neurologiques (traitement symptomatique), plutôt que de cibler l'infection elle-même. Notre workflow intégré a le double avantage d’accélérer l’acquisition de connaissances sur plusieurs des pathogènes prioritaires tels que définis par l’ANRS-MIE, mais également d’accroître notre préparation face aux futures menaces épidémiques/pandémiques d’origine virale. En effet, notre consortium forme un réseau d’experts capables de prédire rapidement et précisément le potentiel d’un nouveau virus à provoquer des troubles neurologiques. Ce projet vise également à aider les autorités de santé publique et la société à faire face aux futurs événements épidémiques en fournissant des informations solides pour orienter les décisions politiques en termes de vaccination, de traitement et de contre-mesures sociales lorsque cela est nécessaire.

La fréquence croissante des virus zoonotiques souligne l'importance cruciale de caractériser les chaînes de transmission de certains virus d’intérêt, en termes de santé publique, entre les communautés d’animaux sauvages et les populations humaines. Ce projet vise donc à caractériser chacune de ces étapes et à définir comment leurs interactions peuvent impacter l'émergence de zoonoses. Les chauves-souris sont les réservoirs naturels de nombreux virus zoonotiques, mais leur rôle dans l’excrétion virale environnementale reste peu documenté. Or l'excrétion environnementale de virus zoonotiques par les chauves-souris peut induire l'infection d'espèces intermédiaires, telles que les rongeurs, qui partagent une partie de leur environnement avec les chauves-souris et les humains, favorisant ainsi les échanges viraux. Ce projet cherche donc à déterminer si les rongeurs jouent un rôle de pont entre les espèces sauvages et les populations humaines dans la transmission virale. Plus précisément, le projet TRANSVI se concentrera sur l'émergence potentielle de deux virus à ARN, les Coronavirus et Hantavirus, connus pour pouvoir donner des fièvres hémoragiques ou étant des viroses respiratoires une fois adaptés à l'homme. En se focalisant sur les populations humaines vulnérables de la péninsule du Yucatan (Mexique), région reconnue comme l'un des points chauds potentiels pour l'émergence des zoonoses, la première partie du projet vise à identifier les Coronavirus et Hantavirus circulant entre les chauves-souris et les rongeurs en évaluant la présence de souches virales similaires dans les excréments de chauves-souris (guano), ainsi que dans les échantillons sanguins de chauves-souris et de rongeurs. Ce travail permettra de faire un inventaire des virus ciblés, circulant dans les populations de chauves-souris et de rongeurs, mais aussi de déterminer l’impact de l’excrétion virale environnementale par les fèces sur l'exposition des rongeurs. Le second Work Package permettra d’évaluer le rôle des chauves-souris et des rongeurs dans l’exposition humaine aux mêmes virus. Ce volet analysera statistiquement le lien entre l'exposition humaine, obtenue à partir d'une étude sérologique en cours menée dans les villages proches des sites de prélèvement d’animaux, et la circulation de ces virus chez les chauves-souris et les rongeurs. Cette analyse intégrera également les facteurs favorisant le contact entre les populations humaines et les communautés de chauves-souris/rongeurs (activités en extérieur, consommation de viande de chauve-souris, etc.) identifiés lors d'une étude socio-épidémiologique afin d'identifier les voies de transmission. Au cours des trois dernières années, un échantillonnage intensif des espèces de chauves-souris et de rongeurs a été réalisé sur 3 sites de la péninsule du Yucatan, tous proches de populations humaines vulnérables. Des échantillons de sang provenant de chauves-souris et de rongeurs sur ces sites sont déjà disponibles et la collecte va se maintenir de 2025 à 2027. Des projets extérieurs financeront la collecte de sérum auprès de 3 populations humaines proches des sites de prélèvement de chauves-souris/rongeurs. TRANSVI financera le prélèvement et l'analyse des excréments de chauves-souris collectés sur le terrain, ainsi que l'analyse des échantillons de sang déjà obtenus (PCR et séquençage). Le projet soutiendra également l'analyse sérologique des échantillons de sérum humain (Luminex), ainsi que la collecte de données socio-épidémiologiques pour identifier les facteurs d'exposition au sein des communautés humaines. En conclusion, ce projet propose une approche complète et novatrice pour mieux comprendre, prévenir et contrôler les futures zoonoses en caractérisant chaque étape de la chaîne de transmission virale dans un environnement propice au développement de nouvelles pandémies potentielles. À moyen terme, ce projet identifiera les espèces de chauvessouris et de rongeurs à cibler pour renforcer les systèmes de surveillance, mais aussi améliorer l’élaboration des stratégies de prévention pour limiter la transmission aux populations humaines.

Au cours des deux derniers mois, l’émergence en Europe occidentale et en Amérique du Nord de cas de variole simienne a entrainé une mobilisation importante des autorités sanitaires. La variole simienne est une maladie infectieuse due à un Orthopoxvirus. Si les possibilités de transmission aux humains de cette zoonose et son potentiel épidémique sont documentés en Afrique subsaharienne depuis les années 1970, c’est la première fois qu’une épidémie d’une telle ampleur est détectée hors de ce continent. A ce jour, la majorité des cas concernent des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) ayant pour la plupart de multiples partenaires. Si la variole simienne n’est pas considérée comme une infection sexuellement transmissible (IST), pour autant elle se diffuse actuellement dans des contextes de sexualité entre hommes (et peut-être au-delà).

Plusieurs incertitudes demeurent autour de l’épidémie de variole simienne, que cela concerne les modes de transmission – par le sperme et les fluides sexuels –, sa transmissibilité, ses symptômes qui semblent bien différents de ceux rapportés dans la littérature médicale concernant les épidémies en Afrique de l’Ouest et Centrale, son ampleur, l’existence ou non de formes graves en France, ou les stratégies de vaccination avec des vaccins de troisième génération développés contre la variole.

L’objectif général de ce projet de recherche est de documenter « sur le vif » les enjeux sanitaires, sociaux et politiques de l’épidémie de variole simienne émergente en France, à l’aide des méthodes des sciences sociales (entretiens, observations et questionnaire flash), à différentes échelles : vécus des patients, expériences des professionnels de santé, perspectives des associations lesbiennes, gays, bis et trans (LGBT) et de lutte contre le sida, réactions des autorités sanitaires et stratégies de communication.

Ce projet, d’une durée de 12 mois, qui s’appuie sur une approche de rapid assessment, se propose d’établir un état des lieux rapide et circonstancié des différents enjeux liés à l’épidémie en France. De manière transversale, l’étude vise à questionner la manière dont le risque de la variole simienne est vécu, débattu, approprié et/ou contesté, notamment à travers de mécanismes de sélection et de hiérarchisation des risques dans des sociétés déjà soumises à des impératifs sanitaires multiples.

Partout dans le monde, les maladies infectieuses transmises par les tiques sont en augmentation, en raison de l'expansion géographique de ces dernières. Le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo (CCHFV) est de la famille des Nairoviridae transmis par les tiques. C’est un virus de la classe de risque RG4, qui nécessite d’être étudié en confinement BSL4. Il constitue une menace importante pour la santé publique car il est responsable de graves fièvres hémorragiques associées à des taux de létalité élevés (10-40%), avec une transmission d'homme à homme possible, et du fait de l’absence d'options thérapeutiques approuvées ou de vaccins homologués aux États-Unis et dans l'Union européenne. Jusqu'à il y a quelques années, aucun cas de CCHFV n'avait été signalé en Europe occidentale. Cependant, des cas humains détectés en Espagne et les taux élevés de séroprévalence chez les animaux sauvages ainsi que la détection de multiples souches du CCHFV chez des tiques en France suggèrent que le cycle enzootique du CCHFV s'est déjà établi dans certaines régions du sud-ouest de l'Europe.

Il est essentiel de comprendre comment les particules du CCHFV s’assemblent dans les cellules infectées et en sont sécrétées afin de trouver des traitements et d'anticiper l'émergence d'une épidémie. Dans ce contexte, le projet CCHFabric vise à caractériser le rôle des protéines virales non structurales GP38 et NSm dans l’assemblage et la sécrétion des particules virales ainsi qu’à identifier et caractériser le rôle des facteurs de l’hôte. Ce projet combinera des approches de biologie structurale, de biologie computationnelle et de virologie cellulaire et moléculaire afin de déterminer ces mécanismes de production des particules virales infectieuses. Dans un premier axe, le projet se focalisera sur les facteurs cellulaires impliqués dans l’assemblage, en identifiant d’une part, le site d’assemblage par des approches de microscopie, et d’autre part, les facteurs d’hôtes impliqués par des approches de protéomique, de biologie computationnelle et virologie moléculaire. Dans un second axe, la protéine NSm sera caractérisée par des approches structurales en RMN, de biologie computationnelle, et de virologie moléculaire et cellulaire. Enfin la protéine GP38 sera étudiée sous la forme du complexe formé avec les deux glycoprotéines d’enveloppe du CCHFV, Gn et Gc, avec des techniques de biologie structurale basées sur la cryo-microscopie électronique, afin de déterminer leur conformation sur des particules virales entières, et de virologie moléculaire in cellula. Les connaissances acquises lors de ces axes permettront de développer et tester des molécules ciblant les facteurs d’hôtes, NSm et GP38 que nous testerons in cellula pour leur activité antivirale contre CCHFV mais aussi d’autres orthonairovirus. Les plus prometteuses seront testées ex-vivo et enfin in vivo, dans deux modèles murins.

Ces résultats révèleront ainsi de nouvelles voies de l'hôte impliquées dans l'infection par le CCHFV ainsi que le rôle des protéines virales GP38 et NSm, ce qui permettra de mieux comprendre la biologie de ce virus et de mettre en évidence comment ces facteurs peuvent être ciblés en vue d'une intervention thérapeutique. De plus, les méthodes et résultats obtenus lors de ce projet pourront être facilement transférés pour l’étude d’autres orthonairovirus, connus ou encore inconnus, avec un fort risque de passage chez l’Homme. En effet, le CCHFV est probablement le premier orthonairovirus "à succès", ayant franchi la barrière spécifique à l'espèce et ayant été transmis à l'homme. Il ne fait aucun doute qu'en raison de la propagation rapide de leurs tiques vectrices, d'autres orthonairovirus franchiront prochainement cette barrière et seront transmis à l'homme, générant des malades apparentées ou encore inconnues.

En conclusion, le projet CCHFabric débouchera sur une meilleure compréhension de l’assemblage viral avec des découvertes brevetables concernant des molécules antivirales ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques pour le CCHFV et nairovirus apparentés.

L'incidence mondiale des maladies causées par des arbovirus, notamment ceux transmis par les moustiques Aedes aegypti et Aedes albopictus, a considérablement augmenté, alimentée par le changement climatique, l'urbanisation et les voyages internationaux. Ces vecteurs ont historiquement propagé des maladies dévastatrices telles que la fièvre jaune, la dengue et le Zika. Les stratégies de contrôle reposant sur les insecticides sont devenues moins efficaces en raison de la résistance et des impacts environnementaux, nécessitant des approches alternatives.

Les moustiques montrent une tolérance remarquable aux infections virales, une aptitude critique pour la transmission des arbovirus. Cette tolérance, contrairement à la résistance (élimination du virus), permet aux moustiques d'héberger et de propager des virus sans succomber à la maladie. Réduire la tolérance virale des moustiques pourrait écourter le cycle de vie des arbovirus, empêchant ainsi la transmission. Le projet ArboRetro vise à exploiter ce mécanisme pour rendre les moustiques intolérants aux arbovirus, entravant ainsi leur rôle en tant que vecteurs.

Nos travaux précédents ont montré que les rétrotransposons, un type d’élément transposable possédant une transcriptase inverse, peuvent produire des molécules d’ADN d’origine virale qui améliorent la réponse antivirale des mouches drosophiles. Chez les moustiques, nous avons observé que l'inhibition pharmacologique de la transcriptase inverse provoque la mort des insectes infectés, indiquant que les rétrotransposons sont également impliqués dans la tolérance virale. Le projet ArboRetro vise à exploiter cette diminution de tolérance virale pour empêcher les moustiques de transmettre efficacement les virus. Le projet repose sur une collaboration synergique intégrant l'immunité antivirale (laboratoire de Maria-Carla Saleh), la biologie des rétrotransposons (laboratoire de Gael Cristofari) et la biologie des moustiques (laboratoire de Louis Lambrechts).

ArboRetro utilisera des technologies avancées, y compris l'édition de gènes et le séquençage longue lecture, pour inactiver génétiquement des rétrotransposons spécifiques et évaluer leurs effets à long terme sur la viabilité des moustiques et la transmission des virus. Le projet émet l'hypothèse que certains rétrotransposons sont essentiels pour la tolérance virale chez les moustiques. Les objectifs incluent :

1. Identifier et inactiver génétiquement ces rétrotransposons.
2. Évaluer comment l'inactivation des rétrotransposons affecte la transmission.
3. Évaluer la prévalence de la tolérance virale dépendante de la transcriptase inverse dans les populations naturelles de moustiques.

En atteignant ces objectifs, ArboRetro ouvrira la voie à une stratégie durable et efficace pour contrôler les arbovirus transmis par les moustiques, réduisant ainsi leur impact sur la santé mondiale.