Projets et candidats lauréats

Nous avons récemment identifié Trim69, un membre peu connu de la famille de protéines à motif tripartite (Trim), comme un nouvel inhibiteur antiviral à large spectre qui agit en réorganisant le réseau de microtubules (MT) à des fins antivirales. De plus, nous avons montré que les caractéristiques saillantes de ce nouveau programme, que nous appelons recâblage des MT, représentent une facette jusqu’ici non appréciée des réponses interférons dans les cellules de la lignée myéloïde, dans lesquelles Trim69 exerce ses activités antivirales les plus puissantes.

Les microtubules représentent les principaux axes de transport à l’intérieur de la cellule et les virus ont une longue histoire documentée d’utilisation, voire d’altération des MT à des fins pro-virales. Dans le cas du VIH-1, les cores viraux utilisent les MT pour atteindre le noyau par l’intermédiaire du complexe moteur de la dynéine et, dans ce contexte plusieurs protéines associées aux microtubules (MAP) ont étés montrées comme ayant des effets pro-viraux.

Dans ce contexte, l’identification de Trim69 en tant que facteur de l’immunité inné agissant sur les principaux axes de transport de la cellule est très intéressante, car elle met en évidence la possibilité que la cellule puisse s’opposer à l’infection virale en modifiant son réseau de MT. Dans le cas du VIH-1, nous avons montré que l’inhibition du VIH-1 par Trim69 se produit après l’entrée dans la cellule, à l’étape de transcription inverse. Les données que nous avons accumulé depuis suggèrent fortement la possibilité que Trim69 interfère avec la migration dépendante de la dynéine des capsides viraux vers le noyau.

Avec ce projet, nous visons à identifier le mécanisme moléculaire par lequel Trim69 agit sur les MT et à définir précisément comment la migration des capsides viraux du VIH est affectée par Trim69 à travers la réorganisation des MT.

Bien que de nombreux facteurs cellulaires agissant sur le réseau de microtubules aient été décrits pour favoriser l’infection par le VIH, Trim69 représente pour l’instant le seul facteur de l’immunité inné agissant sur les MT à des fins antivirales. Nous pensons que nos résultats mettront en lumière l’importance du contrôle du réseau de microtubules et le révèleront comme un nouveau champ de bataille pour les interactions hôte-pathogène.

L'essai ANRS 0029s – SimpPrEP, randomisé, ouvert et contrôlé, a pour objectif d’évaluer une nouvelle méthode de prévention du VIH à la demande chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), en utilisant un schéma simplifié de PrEP. Cette méthode consiste à prendre une seule dose d'une association médicamenteuse (ténofovir alafénamide – emtricitabine, TAF/FTC) avant et après les rapports sexuels ("1-1"), au lieu du schéma actuel "2-1-1" de ténofovir disoproxil – emtricitabine (TDF-FTC) à la demande. Comparé au TDF, le TAF entraîne des niveaux plus élevés et plus durables de la forme active du médicament (ténofovir diphosphate, TFV-DP) dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), un facteur essentiel de l'efficacité à long terme de la PrEP. Dans une étude précédente menée dans la cohorte ANRS PREVENIR, notre groupe a utilisé un modèle d'infection ex- vivo du tissu rectal et a montré que la protection précoce contre le VIH au niveau des muqueuses, 2 heures après la prise d'une dose de charge de deux comprimés de TDF/FTC, était principalement due à des niveaux élevés d'emtricitabine triphosphate (FTC-TP) dans le tissu rectal. Alors qu'une dose unique de TAF/FTC entraîne des niveaux plus élevés de TFV-DP dans les PBMC, elle entraîne également des niveaux plus faibles de FTC au niveau des muqueuses par rapport à une double dose de TDF/FTC. Dans cette étude, notre objectif est d’étudier l'impact des différents profils pharmacocinétiques d’une dose TAF/FTC comparé à deux doses de TDF/FTC sur la protection contre le VIH-1 au niveau des muqueuses et au niveau systémique (en utilisant une infection ex vivo des PBMC) après une exposition précoce au VIH afin de mieux comprendre l'importance relative de la protection au niveau des muqueuses par rapport à la protection systémique en tant que facteur de risque de transmission du VIH-1.

Contexte, 
Malgré l’existence d’options thérapeutiques efficaces antirétrovirales (ARV) orales à prise unique quotidienne, les problématiques d’adhésion au traitement ARV persistent et sont responsables d’un non contrôle virologique dans environ 7% des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) en France. Aujourd’hui, les traitements antirétroviraux injectables à longue durée d’action (ARV-LA) font l’objet d’un intérêt croissant et apparaissent comme une option thérapeutique intéressante chez ces PVVIH qui ont des difficultés de prise quotidienne d’ARV oral. En effet, les rares données disponible issues d’études rétrospectives retrouvent un taux de succès virologique variant de 75% à 94% sous bithérapie ARV-LA Cabotegravir + Rilpivirine (CAB+RPV) chez des patients virologiquement non contrôlés. De plus, l’utilisation du Lenacapavir (LEN), un inhibiteur spécifique de capside du VIH, chez des patients multirésistants en échec virologique a montré un taux de succès virologique de 82% à 2 ans. Ainsi l’utilisation des combinaisons ARV-LA Cabotegravir + Rilpivirine et Cabotegravir + Lenacapavir chez des patients virologiquement non contrôlés et inobservants aux ARV oral semble pertinente.

Méthode
L’essai CABAN est un essai prospectif interventionnel, multicentrique, en ouvert, non randomisé et non comparatif visant à évaluer l’efficacité virologique des bithérapies ARV-LA CAB 600 mg + RPV 900 mg (bras 1) et CAB 600 mg + LEN 927 mg (bras 2), sans phase orale préalable de CAB ou de RPV, chez des PVVIH virologiquement non contrôlés avec des difficultés d’observance au traitement ARV oral. Au total 60 patients devront être inclus et seront suivi pendant 44 semaines. En fonction de la présence d’une résistance à la RPV ou d’un antécédent d’échec virologique sous INNTI, les participant seront répartis dans les bras 1 ou 2. Un accompagnement ETP standardisé sera réalisé à chaque visite. 

Population de l’étude
PVVIH-1 ≥ 12 ans virologiquement non contrôlé (dernière CVp ≥ 200 cp/mL et antécédent d’échec virologique avec au moins une CVp ≥ 200 cp/mL réalisée ≥ 12 mois) malgré la prescription d’un traitement ARV depuis plus de 24 mois et rapportant des difficultés d’observance au traitement ARV par voie orale. Les participants co-infectés par le VHB (AgHbs positif), présentant une résistance au CAB ou un antécédent de traitement ARV par CAB et/ou RPV LA et/ou LEN seront exclus. 

Critères de jugement
Le critère de jugement principal est la proportion de participants avec CVp < 50 cp/mL sous bithérapie ARV-LA injectable à S44. 
L’échec virologique est défini par la non réponse au traitement (diminution de la CVp < 1 log cp/mL à un S4, ou la persistance d’une CVp ≥ 50 cp/ml à S20, ou une augmentation confirmée de la CVp ≥ 1 log de cp/mL par rapport au Nadir de la CVp) ou le rebond virologique après au moins une CVp < 50 cp/mL (une CVp ≥ 200 cp/mL, ou deux CVp successives ≥ 50 cp/mL à S2-S4 d’intervalle, ou une CVp ≥ 50 cp/mL suivie de l’arrêt du suivi).
Les critères de jugement secondaires sont les suivants : La proportion de patients ayant présentés un échec virologique, le délai d’obtention de l’indétectabilité, le profil de résistance en cas d’échec virologique, les effets indésirables, les arrêts de traitement et leur(s) motif(s), l’évolution des paramètres immunologiques, l’évolution des critères de vulnérabilité, de qualité de vie et de satisfaction liée aux traitements ARV-LA. Les évolutions du réservoir viral et des concentrations plasmatiques d’ARV seront également analysées. 

Enjeux de l’étude
L’essai CABAN cible une population prioritaire dans le contrôle de l’épidémie VIH. L’efficacité virologique des combinaisons ARV-LA évaluées dans l’essai CABAN permettrait de proposer une alternative thérapeutique pour ces PVVIH en situation d’échec virologique liée à une problématique d’adhésion au traitement ARV oral.