Projets et candidats lauréats

La capside du VHB formée par la protéine core est un élément central de l’infection, et ses interactions homologues et hétérologues, c’est-à-dire respectivement avec soi-même et ses protéines partenaires, jouent un rôle crucial dans l’assemblage et la sécrétion de particules virales. Les interactions entre les protéines core constituent une cible de choix pour l’éradication du VHB. Premièrement, les interactions homologues sont aujourd’hui ciblées par les antiviraux, qui accélèrent ou, au contraire, perturbent l’assemblage de la capside. Bien qu’il existe des études moléculaires sur les protéines core tronquées et mutantes, il manque des études sur la protéine complète de type sauvage, ainsi qu’une évaluation des effets quantitatifs des antiviraux. Dans ce contexte, notre objectif est de déchiffrer, au niveau moléculaire, les interactions entre les capsides authentiques et les antiviraux. Nous irons donc au-delà des études actuelles, qui ont porté sur les formes tronquées, afin d’évaluer à la fois l’impact structural et sur la cinétique des modulateurs d’assemblage de capside (CAM) de classe I, et encore plus important, de classe II. Aussi, il manque aujourd’hui un aperçu structurel des interactions hétérologues de la capside avec ses protéines partenaires. Notre deuxième objectif est donc d’étudier, d’un point de vue moléculaire, les mécanismes qui sont à la base de l’enveloppement de la capside, en étudiant les capsides qui montrent un comportement modifié de la sécrétion, que ce soit à travers des mutations ou des génotypes naturels présentant des propriétés divergentes. En effet, dans ce contexte, des phénotypes immatures et à basse sécrétion, ou au contraire des phénotypes présentant une maturité plus élevée du génome, ont été décrits. Bien que nous proposions d’un côté d’étudier des interactions homologues, et de l’autre côté hétérologues, les méthodologies utilisées sont communs. Nous atteindrons donc ces objectifs en utilisant la méthodologie de RMN à l’état solide capable de mettre en évidence les modifications structurelles causées par les interactions et d’identifier les sites de liaison, et ceci sur des capsides de type sauvage de pleine longueur, porteurs ou non de phosphorylation. Cela permettra de caractériser en détail les modifications structurelles induites, que ce soit par la liaison d’antiviraux à la capside ou par des mutations modulantes de la sécrétion de la capside. Nos recherches devraient fournir les bases structurales nécessaires au développement de nouveaux antiviraux ciblant à la fois les interactions homologues et hétérologues de la protéine core.

Avec la généralisation de la thérapie antirétrovirale maternelle pour prévenir la transmission mère-enfant (PTME), le nombre d’enfants exposés au VIH sans être infectés (HEU) continue à augmenter. Au cours des 10 dernières années, au moins 10 millions d’enfants HEU sont nés, atteignant jusqu’à 30% des nouveau-nés dans les pays à forte prévalence du VIH. Des études antérieures ont montré un risque accru de mortalité pour ces enfants par rapport aux enfants non exposés au VIH (HUU) vivant dans le même milieu. Cependant, cette augmentation de la mortalité était probablement due à une mauvaise santé maternelle et à l’absence d’allaitement maternel prolongé, la plupart des données disponibles à ce jour datant de l’ère pré-ART. L’étude proposée vise à répondre à certaines des questions restantes concernant la santé des enfants HEU, en utilisant les données individuelles de plus de 14 000 enfants HEU et de 11 000 enfants HUU en Afrique. Cet ensemble de données unique, créé dans le cadre des efforts précédents pour s’attaquer à la vulnérabilité des enfants HEU, sera complété par des données individuelles et agrégées pour permettre différentes approches statistiques. Plus spécifiquement, le projet vise à mieux comprendre l’association entre le traitement antirétroviral maternel, les pratiques d’allaitement maternel et la mortalité chez les nourrissons HEU ; à estimer le risque relatif de mortalité chez les enfants HEU par rapport aux enfants HUU ; à explorer les facteurs associés au ralentissement de la croissance linéaire/pondérale et à la vitesse de croissance des enfants HEU et à comparer ces résultats anthropométriques entre les enfants souffrant HEU et HUU ; et à quantifier au niveau populationnel la mortalité parmi les enfants HEU dans les 21 pays africains prioritaires pour l’ONUSIDA, compte tenu de la couverture en traitement antirétroviral maternel et des pratiques d’alimentation infantile adéquates. L’étude sera menée en partenariat étroit avec l’OMS et l’ONUSIDA afin de s’assurer que les conclusions de l’étude contribueront à l’agenda politique national et international.

La dynamique de l’épidémie d’infection au COVID-19 au Cambodge est surprenante. Malgré une proximité avec la Chine et une forte activité touristique avec 3 aéroports internationaux, 118 cas seulement ont été identifiés entre le 22 janvier et le 09 avril, tous répondant a la définition numéro 1, à savoir une histoire récente de voyage en dehors du Cambodge ou un contact avec un cas confirme. Le Cambodge fait donc parti du scenario de transmission 2 de l’OMS : « pays avec un ou plusieurs cas, importes ou localement détectés (cas sporadiques) ».  

Jusqu’à maintenant, une détection rapprochée des cas importes et de leurs contacts a été coordonnée par le département de contrôle des maladies transmissibles du Ministère de la Sante. Si le cas suspect est testé positif, il devient un cas confirme et est place en quarantaine. Les contacts sont listés par date d’exposition et divises en 3 catégories : haut risque (contacts familiaux), risque moyen (moins de 2 mètres pendant plus de 15 minutes) et risque faible (tout autre exposition dans un lieu ferme). Les contacts a haut risque sont testes au début et a la fin de la quarantaine alors que les contacts avec risque moyen ou faible ne sont testés qu’en cas d’apparition d’une symptomatologie clinique. Les contacts a haut et moyen risque sont isoles mais pas les contacts a faible risque.

Au Cambodge, la pyramide des âges est structurée de telle manière que 43% de la population est âgée de moins de 20 ans et 8% seulement agés de plus de 60 ans. Ceci suggère que la proportion d’infection au COVID-19 avec des formes mineures ou modérées pourraient être plus importantes qu’attendu. Les formes asymptomatiques pourraient aussi représenter un groupe d’infections non détectés, principalement via des clusters de transmission communautaire comme reporte en Chine. L’épidémie d’infection au COVID-19 pourrait donc diffuser plus lentement et avec moins de symptômes cliniques que ce qui est décrit en Chine et en Europe.

Une étude sero-epidemiologique en population serait la clé pour comprendre si une diffusion communautaire infra clinique est en cours. Le concept actuel vise a se concentrer sur les contacts des cas confirmes et sur leurs communautés.

Les principaux objectifs sont (1)  évaluer la séroprévalence de l’infection a COVID-19 parmi les contacts résidents au Cambodge, incluant les soignants, des cas confirmes (2) évaluer l’extension d’une transmission communautaire dans les zones ou les cas confirmes résidants au Cambodge vivent (3) évaluer la proportion de formes asymptomatiques ou pauci-symptomatiques parmi les personnes avec des anticorps anti-SARS-CoV-2 positifs.

L’étude sera divisée en deux parties :

Première partie : détection des anticorps anti-SARS-CoV-2 parmi les contacts résidants au Cambodge, incluant les soignants en charge du prélèvement naso-pharynge, des cas confirmes

Deuxième partie :  détection des anticorps anti-SARS-CoV-2 parmi un échantillon représentatif de personnes résidant dans les mêmes villages que les cas confirmes.

Les critères de jugement sont : (1) présence d’anticorps anti-SARS-CoV-2 dans les différents sous-groupes a risque de contacts (2) présence d’anticorps anti-SARS-CoV-2 parmi les villageois, stratifies par groupe d’âges (3) pourcentage de formes asymptomatiques ou pauci-symptomatiques chez les participants avec des anticorps anti-SARS-CoV-2 positifs (4) caractéristiques sociodémographiques des participants avec des anticorps anti-SARS-CoV-2 positifs.

L’étude prévoit d’inclure 550 contacts pour la première partie et 1000 résidants vivant dans 5 villages pour la deuxième partie.

Les sérums seront testes pour les anticorps anti-SARS-CoV-2 en utilisant une technique en cours de développement a l’IPC. Une sous-étude immunologique est prévue pour 20 a 30 participants avec des anticorps positifs.

Beaucoup de pays a ressources limitées font face a la même incertitude vis-à-vis de la dynamique de l’infection au COVID-19 dans les prochains mois. Cette étude permettra d’apporter des informations importantes concernant l’efficacité du suivi des contacts et la possible survenue d’une transmission communautaire dans un contexte de scenario 2 de l’OMS.