Projets et candidats lauréats

Contexte

L’épidémie de COVID-19 a amené les Etats à prendre des mesures exceptionnelles, notamment la mobilisation des professionnels et des services de santé pour prendre en charge les personnes atteintes, et l’adoption de mesures visant à limiter la propagation du virus (confinement, couvre-feu, distanciation sociale…). Un tel contexte est susceptible de bouleverser la continuité des soins pour les personnes souffrant de maladies chroniques, ainsi que l’organisation des soins et des activités des équipes chargées de leur prise en charge sociale et médicale.

Dans cette recherche, nous nous intéressons plus particulièrement aux acteurs du VIH/sida : personnes vivant avec le VIH (PvVIH), soignants et membres d’associations communautaires. La recherche se déroulera dans deux pays voisins situés dans le sud-ouest de l’océan Indien : Maurice et Madagascar. Ces pays connaissent des situations contrastées du point de vue de leur développement économique et de leur système de santé. Cependant, les PvVIH de ces deux pays rencontrent des difficultés communes pour maintenir leur suivi médical et leur traitement antirétroviral, notamment en raison de la stigmatisation persistante à l’égard des PvVIH.

 Objectifs

L’objectif général de ce projet est double.

1. Il vise à produire des connaissances concernant les effets de la crise sanitaire du COVID-19 sur les acteurs.trices du VIH : PvVIH, institutions de soins et associations communautaires, pendant et après la crise du COVID-19, à Maurice et à Madagascar. Il s’agit notamment de documenter les représentations du COVID-19 chez ces différents acteurs et leurs effets sur les conduites et les affects. Source de peur pour les soignants, les acteurs de terrain et les patients, l’épidémie de COVID-19 peut être à l’origine d’une reconfiguration du rapport aux soins (pour les patients), du rapport au care (pour les professionnels) et des relations soignants-soignés.
2. Ce projet a pour objectif de transférer les connaissances auprès des décideurs, des acteurs de santé, et des acteurs associatifs afin d’orienter les stratégies nationales en termes de maintien des soins des PVVIH en contexte épidémique et d’amélioration des conditions de travail des professionnels impliqués, d’appuyer les politiques de santé publique et répondre adéquatement aux besoins.

 Méthodologie

Dans chaque pays, nous réaliserons des entretiens semi-directifs individuels avec : 

• 40 patients : 20 hommes et 20 femmes, de classe d’âge et de catégories sociales diversifiées, y compris des PvVIH ayant eu le COVID-19 (ou pensant l’avoir eu)
• 20 professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des PvVIH
• 20 membres d’associations communautaires de PvVIH

 Le protocole d’étude, les canevas d’entretien, les notices d’information et formulaires de consentement éclairé seront les mêmes dans les deux pays, ce qui permettra de conduire des analyses comparatives.

 Retombées attendues

Afin de maximiser l’utilisation des résultats par les associations de soins aux PVVIH, les professionnels de la santé et les décideurs en matière de VIH à Maurice et Madagascar, un volet de “transfert de connaissance” (TC) sera mis en place. Par cette démarche, nous pourrons assurer que les résultats de la recherche permettront d’orienter les stratégies nationales en termes de maintien des soins des PVVIH en contexte épidémique, d’appuyer les politiques de santé publique et répondre plus adéquatement aux besoins. Le TC sera développé dans le cadre de ce projet, afin de réduire l’écart entre les connaissances scientifiques produites et leur utilisation par les associations, et les décideurs en matière de VIH. 

Les livrables de cet objectif de “transfert de connaissance” seront constitués de deux notes de politique, une pour chaque pays, élaborées avec l’appui d’un.e expert.e en “transfert de connaissance” qui accompagnera l’équipe tout au long du projet, à distance, puis dans le cadre des Ateliers de fin de projet (Atelier 3). Les notes de politique et les données recueillies dans le cadre de ce projet répondent aux attentes des ministères de la santé des deux pays pour adapter leurs politiques. 

L’objectif général de ce projet est de comprendre les mécanismes en jeu dans la bataille moléculaire entre les protéines lentivirales de la famille Vpr/Vpx et HUSH (Human Silencing Hub), un complexe épigénétique qui réprime l’expression virale. HUSH, constitué de TASOR, MPP8 et Periphilin, est impliqué dans la propagation de marques épigénétiques répressives à travers les rétroéléments, des centaines de gènes cellulaires et le provirus du VIH, une fois que l’ADN viral est intégré dans le génome de la cellule. Malgré l’absence de sites de sélection positive dans les trois sous-unités de HUSH, HUSH semble présenter les caractéristiques d’un facteur de restriction. Au premier plan, nous avons démontré la capacité de Vpx de la lignée HIV-2, et de certaines protéines Vpr de lignées simiennes (SIV), à induire la dégradation de HUSH. Ces résultats jettent un éclairage nouveau sur le rôle de Vpx, déjà réputé pour sa capacité à dégrader le facteur de restriction SAMHD1. En dégradant HUSH, Vpx favorise l’expression virale dans un modèle de latence du VIH-1, tandis qu’en dégradant SAMHD1, Vpx permet de surmonter un blocage à l’étape de transcription inverse.

Notre projet peut être divisé en deux parties, l’une se concentrant sur Vpx de VIH-2, et la seconde s’appliquant à étudier la diversité des mécanismes utilisés par des protéines lentivirales divergentes.

Mécanisme d’action de Vpx de VIH-2 vis-à-vis de HUSH. Afin de construire et valider un modèle d’antagonisme de HUSH, nous prévoyons :

(i) de caractériser des mutants de Vpx uniquement défectueux dans leur liaison à TASOR, mais ayant conservé la capacité d’interagir avec DCAF1 et ainsi de définir les conditions de liaison à TASOR.

(ii) de rechercher s’il existe une interaction directe entre Vpx et TASOR (ou MPP8)

(iii) de caractériser le complexe ternaire entre TASOR, DCAF1 et Vpx et de cartographier les différents domaines en jeu.

(iv) d’identifier des acteurs nouveaux de la dégradation de TASOR par Vpx. En effet, en raison du phénotype de mutants spécifiques qui interagissent à la fois avec TASOR et DCAF1 mais qui ne dégradent pas TASOR, nous suspectons l’existence de protéines inconnues à ce jour jouant un rôle dans la dégradation de TASOR médiée par Vpx. Pour identifier de tels composants, nous réaliserons des expériences d’immuno-précipitation et nous étudierons les protéines liant Vpx wt mais pas les mutants prédéfinis.

Antagonisme de HUSH et SAMHD1 par des lentivirus divergents: une nouvelle histoire de co-évolution?

Il existe une diversité frappante dans la capacité des protéines virales de la famille Vpr/Vpx à s’adapter à SAMHD1, ce qui suggère que les virus ont été soumis à une pression sélective pour contrecarrer cette protéine cellulaire. S’il existe une telle diversité du côté de HUSH n’est pas connu. Nous aimerions :

(i) caractériser les déterminants viraux de la dégradation du HUSH chez des lentivirus divergents (VIH-2, SIVsmm infectant les mangabeys enfumés, différentes souches de SIVagm et rcm, infectant différentes espèces de singes verts africains et de mangabeys à coiffe rouge). La découverte de l’existence de souches virales proches avec différents phénotypes d’antagonisme de SAMHD1 et de TASOR offre une occasion unique d’aborder ces questions, en particulier grâce à l’utilisation de chimères. Les déterminants viraux de l’antagonisme de HUSH seront comparés à ceux en jeu pour l’antagonisme de SAMHD1.

(ii) caractériser s’il existe une spécificité d’espèces dans certains cas particuliers grâce à l’étude de la dégradation de TASOR dans des cellules de singe, ce qui peut permettre de mieux mettre en évidence le dynamisme des interactions hôte-virus au cours de l’évolution. 

Notre étude permettra d’obtenir une vue « structure-fonction » de l’antagonisme de HUSH par Vpr/Vpx et peut-être d’apporter un aperçu de l’histoire co-évolutive des protéines HUSH, SAMHD1 et des protéines lentivirales. Les résultats pourraient également avoir des implications majeures pour concevoir des stratégies visant à moduler l’activité de HUSH, ce qui pourrait être avantageux dans différentes situations thérapeutiques visant à contrôler l’expression du virus.

Hypothèses: Les objectifs d’élimination du VHC d’ici 2030 dans le monde et d’ici 2025 en France passent par des processus de micro éliminations, c’est-à-dire des actions ciblées sur des populations à risque. Les personnes qui utilisent des drogues (PQUD) sont un groupe à risque d’infection au VHC (prévalence autour de 43% en France), par les comportements à risques induits par la consommation de substances psychoactives, et les risques liés au partage de matériel de consommation.  Même s’il existe des lieux de mise en soins possibles pour les PQUD, nombreux d’entre eux sont exclus du système de soin. Ceux fréquentant les centres dédiés (CAARUD ou CSAPA), ne représentent pas ainsi l’ensemble des usagers. Ainsi, les chiffres en population sur le nombre de PQUD en France, sur leurs comorbidités médicales, psychiques ainsi que sur leurs comportements en lien avec les drogues manquent.Outre le risque accru pour le VHC, mais aussi le VIH et le VHB, les PQUD sont également à risque de comorbidités psychiques. Des techniques innovantes de repérage de ces troubles et la facilitation de leur engagement dans le soin sont nécessaires.Une action de dépistage systématique basée sur un recrutement de type RDS associé à un engagement dans les soins facilité par des pairs a été testé à Montpellier (projet ICONE ANRS 95050). Les résultats, liés au contexte local ne peuvent être extrapolés à l’ensemble du territoire. C’est pourquoi cette étude vise à étudier l’implémentation et l’efficacité d’un projet de type ICONE, dans 3 grandes villes de France métropolitaine (Paris, Lyon, Marseille) et à Fort de France.

Objectif : L’objectif principal de cette étude est double avec l’évaluation de la faisabilité et l’utilité potentielle d’une stratégie d’implémentation, et l’efficience d’un modèle communautaire de dépistage de masse et traitement immédiat de l’hépatite C parmi les PQUD actifs dans les villes susnommées. Les objectifs secondaires sont de décrire les comorbidités infectiologiques et psychiques des PQUD, de déterminer les étapes de la cascade de soin VHC, VHB, VIH, et d’analyser les facteurs liés à un échec de traitement VHC. Une étude qualitative permettra d’étudier l’acceptabilité du modèle RDS.

Design de l’étude. Étude hybride efficacité-implémentation de type 2, permettant d’évaluer simultanément l’efficacité du modèle sur des critères cliniques d’accès aux soins infectiologues psychiatriques et addictologiques, et sa faisabilité en mesurant les leviers et les obstacles potentiels à son implémentation. 

Population de l’étude : Sujets majeurs, usagers de drogues. L’usage de drogues est défini par un déclaratif et confirmé par un test urinaire positif.

Implémentation : Le recrutement des PQUD se fera par une méthode basée sur les pairs et une incitation financière (Respondent-Driven Sampling – RDS). Sur le site de l’étude, les participants bénéficieront du dépistage du VHC/VHB/VIH, de la recherche de l’ARN du virus de l’hépatite C et du VIH par PCR, , de la mise en traitement rapide de l’hépatite C, du suivi du traitement et d’outils de réduction des risques et des dommages liés à leurs pratiques à risques. Les comorbidités psychiques seront repérées et accompagnées. Les pairs seront présents dans cette structure unique et accompagneront les participants tout au long de l’étude. Les participants traités pour l’hépatite C seront référés rapidement vers les structures existantes mais suivis dans l’étude jusqu’à 24 semaines après l’initiation du traitement.

Faisabilité :  L’incitation financière des participants et l’implication des pairs motivera les PQUD à participer à l’étude et à faire participer leurs connaissances. Un « toolkit » élaboré par l’équipe d’ICONE facilitera l’implémentation. 

Résultats attendus : le modèle communautaire de dépistage de masse et de traitement immédiat permettra de traiter les patients non engagés dans les soins ou ceux échappant à la prise en charge thérapeutique du VHC, contribuant ainsi à l’élimination du VHC dans ce groupe à risque. La pertinence de cette stratégie sera évaluée et elle pourrait être recommandée aux autorités de santé pour être généralisée et atteindre les objectifs d’élimination.

En France et ailleurs, l’infection par le VIH est devenue une maladie chronique. Ces progrès thérapeutiques ont induit un changement radical des objectifs de la prise en charge hospitalière et, plus récemment, le développement de l’offre ambulatoire en médecine de ville, en particulier pour le dépistage et la prise en charge des principales comorbidités, des IST, le renouvellement du traitement ARV. Dans le cadre d’un programme de recherche sur l’état de santé global des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) en Aquitaine et de ses déterminants dans l’ère actuelle de la prise en charge (2016- 2020), notre équipe a bénéficié d’un contrat d’initiation (CSS-5, 1-2017) afin de concevoir, développer et mettre en place à titre expérimental une nouvelle fonctionalité du système d’information de la Cohorte ANRS CO3 Aquitaine (ARPEGE® 2.0). Il s’agit d’un système de recueil dématérialisé de données rapportées par les patients. Ce nouveau système d’information a été conçu pour une population qui bénéficie d’une prise en charge à long terme d’une affection chronique, le plus souvent contrôlée, et a pour but l’optimisation du suivi des PVVIH dans un modèle de prise en charge centrée sur le patient, conforme à la Stratégie nationale de santé. Dans le cadre du présent appel à projet, nous proposons de poursuivre la mise en œuvre et la conduite de la sous-étude de la Cohorte ANRS CO3 Aquitaine, intitulée « QuAliV » qui a pour objectif l’évaluation de l’évolution de la qualité de vie liée à la santé des personnes vivant avec le VIH dans la région Nouvelle Aquitaine dans l’ère actuelle de la prise en charge. Nous proposons de capitaliser sur le travail effectué sur la mesure subjective de l’efficacité de la prise en charge en soins courants, c’est-à-dire : la qualité de vie liée à la santé auto-déclarée, en ajoutant des nouveaux objectifs de recherche à ce projet en phase avec l’évolution du parcours de soins (suivi partagé entre l’hôpital et la ville). Nous faisons l’hypothèse qu’il peut y avoir une modification du profil de consommation de soins dont la pertinence est à évaluer chez les PVVIH suivies en Aquitaine. Pour se faire, nous proposons d’apparier des données issues de du SNDS avec l’ensemble des données de la file active incluant les données de qualité de vie. Nous décrirons les tendances spontanées de la consommation de soins en volume et en valeur des PVVIH (du point de vue de tous les financeurs : assurance maladie obligatoire, assurances complémentaires et patients) ainsi que son évolution dans le temps (2018-2020) selon les caractéristiques clinico-biologique et relatif à la qualité de vie auto-déclarée dans une perspective de « value-based healthcare ».

Contexte : Selon l’OMS, environ 20 millions d’infections et 3,3 millions de cas symptomatiques d’hépatite E sont détectés chaque année dans le monde, avec un nombre de décès estimé à 56 600 cas. Au cours de ces dernières années, des épidémies se sont déclarées dans des zones de conflit et d’urgence humanitaire (les camps de réfugiés ou de populations déplacées à l’intérieur de leur propre pays (PDI)). La majorité des cas d’hépatite E en Afrique a été observée dans les camps de réfugiés en Somalie, au Soudan, au Kenya, en Ouganda.

Le Burkina Faso n’avait connu jusqu’alors aucune flambée épidémique déclarée d’hépatite E. Cependant depuis la 36ème semaine du Télégramme Lettre Officiel Hebdomadaire (TLOH) 2020, il est  signalé la survenue de cas d’ictères dans la région du Centre-Nord particulièrement chez les PDI dans le District Sanitaire (DS) de Barsalogho. Une équipe d’investigation dépêchée sur les lieux a effectué des prélèvements uniquement chez les cas humains. Sur 9 échantillons envoyés au CHU de Montpellier, 8 se sont révélés fortement positifs aux IgM anti-VHE. Les analyses de biologie moléculaire, réalisés au CNR-VHE/VHA à Toulouse ont détecté le génotype 2. Aucune investigation complète selon une approche « One Halth » n’a été encore réalisée. De plus,, la flexibilité et les autres attributs du système national de surveillance des ictères qui intègre la surveillance de ces cas d’hépatite E n’ont pas encore été évalués.

Objectifs de la recherche: En complément des investigations déjà réalisées par le Ministère de la Santé, la présente étude permettra une meilleure caractérisation selon une approche ONE HEALTH de la première épidémie d’hépatite E déclarée au Burkina Faso. Plus spécifiquement, elle permettra de :

• Confirmer biologiquement le diagnostic d’hépatite E dans tous les prélèvements biologiques effectués chez les patients présentant un ictère dans la région sanitaire du Centre-Nord entre le 1er janvier 2018 et le 31 décembre 2022
• Compléter la description des cas d’hépatite E en termes de temps, lieu et personnes
• Identifier les populations à risque de formes graves d’hépatite E (y compris les décès)
• Evaluer la performance analytique du test rapide utilisé sur le terrain chez les cas suspects pour le diagnostic de l’hépatite E
• Comparer les caractéristiques génomiques des variants du VHE détectés chez les animaux et dans l’environnement à ceux détectés chez l’homme
• Evaluer le système national de surveillance de l’hépatite E au Burkina Faso

Méthodes: La présente investigation complémentaire visant à mieux caractériser l’épidémie d’hépatite E et à identifier la/les sources de l’épidémie se déroulera selon une approche « One Health » à travers la mise en œuvre de 3 paquets d’activités (Investigation complémentaire chez les êtres humains, investigation chez les animaux, investigation environnementale). Un quatrième paquet d’activités s’intéressera à l’évaluation du système national de surveillance de l’hépatite E.

Ce projet sera une collaboration entre différentes structures du Burkina Faso (Centre Muraz, CNRFP au sein de l’INSP, DPSP/DGSP du Ministère, Laboratoire National d’Elevage, IRSS, Services de maladies infectieuses du CHUSS et de gastro-hépato-entérologie du CHU-Bogodogo) et en France (UMR 1058, Montpellier et CNR-VHE/VHA, Toulouse).

Résultats attendus: Il permettra de : (i) fournir des informations permettant de prendre des mesures de lutte appropriées selon une approche One health, (ii) mettre à la disposition du Ministère de la santé un test de diagnostic rapide IgM VHE validé pour le diagnostic en « point-of-care » dans le contexte épidémique du Burkina Faso,  (iii) renforcer les capacités de surveillance nationale pour de futures épidémies d’hépatite E selon une approche One Health.

Dans le contexte de pandémie actuelle due au Covid-19, la représentation que les individus ont de la maladie, de son étiologie et des risques de propagation influence la façon dont est pris en compte par chacun le risque de contracter cette maladie et de la transmettre. Au Cameroun, les premières recherches d’anthropologues sur place, montre que la population assimile le Covid-19 au paludisme et à la dengue, une fièvre transmise par un agent extérieur, comme le moustique. L’objectif du projet de recherche est de documenter, recueillir et comprendre, par une démarche de recherche participative, les expériences des populations du Cameroun en période de pandémie suivant l’évolution de la situation (état d’urgence décrété, réduction des libertés individuelles, confinement partiel, confinement total, levée du confinement, etc.). La méthodologie employée dans ce projet est innovante dans le fait qu’elle utilise les outils numériques pour la récolte des données auprès des populations enquêtées. Via une application pour smartphone et en complément d’enquêtes qualitatives par entretiens semi-directifs, des variables seront mesurées de façon quotidienne et hebdomadaire pour renseigner les habitudes et les comportements individuels et sociaux, afin de suivre leur évolution sur le temps long (pendant la crise sanitaire mais aussi après). Nous voulons comprendre comment se négocie la mobilité individuelle des individus dans un contexte de risque sanitaire ainsi que les formes de socialisation qui se mettent en place ou qui se maintiennent.