Projets et candidats lauréats

Problématique : La population vivant avec le VIH (PVVIH) vieillissante souffre de comorbidités. Ces comorbidités, altérant progressivement leur état de santé, et associées à des conditions de vie initiales hétérogènes pourraient entraîner ou aggraver avec le temps des inégalités de santé entre les différents groupes de patients infectés par le VIH ou selon le genre, et par rapport à la population générale. Aucune étude n’a jusqu’ici permis d’évaluer si, à situation sociale comparable, l’état de santé des PVVIH pris en charge dans les système de soins de pays industrialisés est le même que celui de la population non infectée. Une limite générale des études publiées réside dans la difficulté à disposer d’un groupe de comparaison approprié, où soient pris en compte les facteurs de risque de comorbidités d’une part, notamment le poids, l’IMC, le tabagisme, l’alcool, les paramètres métaboliques, l’hypertension artérielle, et d’autre part la position sociale. Nous posons l’hypothèse que l’inclusion dans la cohorte Constances de PVVIH permet de pallier ces limites méthodologiques. Le projet JASMIN vise à comparer l’état de santé de PVVIH à celui de groupes de sujets non pvVIH, son évolution au cours du temps, ses déterminants en termes de facteurs de risque médicaux, mode de vie, conditions sociales, en utilisant les mêmes outils d’évaluation sociodémographique, comportementale, biologique et morphologique.

Objectifs :
Au sein de la cohorte CONSTANCES:

• Comparer l’état de santé des PVVIH à celui de la population non-infectée, en prenant en compte les conditions socio-économiques et le mode de vie des sujets, sur 1) des paramètres généraux de santé : poids, index de masse corporelle, tension artérielle, lipidiques et glucides dans le sang, fonction rénale, hémoglobine, formule sanguine, 2) la santé mentale, 3) des paramètres plus approfondis de vieillissement tels la cognition et la fragilité.
• Etudier les inégalités sociales produites ou aggravées par le diagnostic VIH et au cours du vieillissement avec l’infection, notamment l’impact sur la vie professionnelle des PVVIH en comparaison avec les personnes non-infectées.

Méthodes
PVVIH et non-PVVIH inclus dans la cohorte de population générale CONSTANCES (critères d’inclusion : âge 18 à 69 ans, affilié au régime général de Sécurité sociale par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie ou une section locale mutualiste, résidant en Ile-de-France ou dans un département avec un centre d’examen de santé CES participant à Constances). Ne sont pas éligibles les indépendants et les agricoles.
Echéancier : La description des caractéristiques des PVVIH à l’inclusion dans Constances permettra de guider la sélection du /des groupes de comparaison des personnes non-infectées par le VIH. On anticipe que l’on sélectionnera dans le groupe de comparaison non pvVIH l’ensemble des personnes originaires d’Afrique Sub-Saharienne et les HSH, et une fraction des autres personnes. Un 1er travail en 2024 portera sur l’analyse à l’inclusion des paramètres généraux de santé. Ces analyses seront stratifiées sur le sexe, et menées également dans le groupe des HSH. En parallèle un 2ème travail portera sur la description de la situation professionnelle des PVVIH au moment du diagnostic, et les trajectoires professionnelles des deux groupes (PVVIH et non-PVVIH). L’implémentation d’une technique statistique pour garantir la comparabilité des deux groupes en termes des caractéristiques individuelles et professionnelles à la date de diagnostic des PVVIH permettra de comparer les trajectoires professionnelles et l’éventuel effet du diagnostic du VIH. En 2025 les analyses porteront sur des paramètres plus approfondis du vieillissement tels la cognition et la fragilité chez les personnes âgées de 45 ans et plus, chez qui ces paramètres ont été explorés dans Constances, et sur la santé mentale.

Résultats attendus : Ce travail permettra de mieux comprendre, et à terme de prévenir au moins en partie, l’impact de l’infection VIH dans le champ de la santé, dont la santé mentale, les fonctions cognitives, la fragilité, et les parcours professionnels.

Situation du sujet : Au stade chronique de l’infection virale B, des complications peuvent survenir comme la fibrose hépatique qui peut évoluer vers une cirrhose hépatique ou un carcinome hépato-cellulaire. Le mécanisme physiopathologique de la fibrose hépatique est complexe mais l’activation puis la prolifération des cellules hépatiques stellaires (CHS) joue un rôle primordial dans la fibrogenèse. L’implication du VHB et/ou de ses protéines virales spécifiques dans l’activation des CHS et la fibrose hépatique reste à préciser.

Objectifs : Le projet Fibcore a pour objectifs de mettre en place les outils moléculaires qui permettront d’étudier le rôle différencié ou combiné des protéines HBc et HBe dans l’induction de la fibrose hépatique via le développement d’un modèle de co-culture cellulaire utilisant les lignées HepaRG et LX2.

Méthodes :

Plusieurs étapes sont nécessaires pour mener à bien ce projet :

1. La construction de 3 particules lentivirales : l’une contenant le transgène complet (le PBC et les gènes précore-core), la 2ème contenant le transgène précore-core tronqué du PBC et la 3ème contenant uniquement le gène core
2. L’optimisation de la transduction des cellules HepaRG différenciées (dHepaRG) pour synthétiser les protéines d’intérêts
3. La production des protéines HBc et HBe après transduction des HepaRG par les particules lentivirales définies dans l’étape 1
4. La validation du modèle de co-culture cellulaire utilisant les lignées HepaRG et LX2.
5. La mesure de l’impact de la production simultanée ou différentielle des protéines HBc et HBe sur l’expression des gènes profibrotiques ou la synthèse des marqueurs pro-fibrotiques (collagène 1, a-SMA, PDGF, TGF-β1) pour déterminer le rôle pro- ou anti-fibrosant de ces deux protéines.

Echéancier : Les étapes 1 et 2 ont été validées en 2017 au cours des travaux de master 2 du Dr Lefeuvre et du doctorat d’université du Dr Pivert. Une partie de l’étape 3 a été validée au cours  des travaux de master 2 du Dr Przyrowski et l’optimisation de la synthèse de la protéine HBc est en cours. Les étapes 4 et 5 feront l’objet des travaux de thèse d’université du Dr Lefeuvre.

Résultats attendus : Nous espérons valider notre modèle d’étude de la fibrose hépatique par une production efficiente des protéines HBc et HBe suite à la transduction des dHepaRG et étudier le rôle pro- ou anti-fibrosant de ces mêmes protéines en appréciant le niveau d’expression des gènes profibrotiques suite à l’activation des CHS.