Projets et candidats lauréats

Situation du sujet : Les infections sexuellement transmissibles (IST) bactériennes sont un problème majeur de santé publique. Une augmentation de l’incidence et de la prévalence des IST a été observée en France depuis le début des années 2000, et les HSH représentent la population la plus touchée. Les données de surveillance de Santé publique France ont ainsi montré que 22% des cas d’infections à Chlamydia trachomatis (CT), 70% des cas d’infections à Neisseria gonorrhea (NG) et 78% des cas de syphilis concernaient les HSH en 2021. Cette évolution des IST bactériennes parmi les HSH est principalement liée à une hausse des pratiques sexuelles à risque et touche l’ensemble de la population des HSH.

Problématique : L’utilisation systématique du préservatif et le dépistage restent les pierres angulaires de la prévention des IST parmi les HSH. Néanmoins, l’usage du préservatif n’a pas toujours une efficacité optimale dans la réduction des IST, selon l’IST et la pratique (par exemple les infections à NG et le sexe oral). Le dépistage systématique permet quant à lui d’identifier les cas asymptomatiques et de traiter les individus infectés et infectieux. Par ailleurs, des stratégies de prévention biomédicale innovantes sont désormais disponibles. C’est le cas de la vaccination contre le méningocoque B, qui permet de réduire le risque d’infection à NG de 50%. Mais aussi de l’utilisation de la doxycycline (un antibiotique) en prophylaxie post-exposition (PEP), permettant de réduire les infections à syphilis et CT de 70% environ. Toutefois, les études évaluant ces nouvelles approches de prévention biomédicale ont principalement été réalisées dans le cadre d’essais cliniques parmi les HSH sous PrEP VIH et sur un petit nombre de patients. Or il semble important d’évaluer l’impact de ces stratégies de prévention au niveau populationnel, c’est-à-dire adaptées à l’ensemble des HSH. Une diminution substantielle de la transmission des IST ne pourra passer que par une approche combinée de tous les outils de prévention disponibles ayant fait la preuve de leur efficacité.

Objectifs : Evaluer l’impact, en termes d’efficacité, de coût et de coût-efficacité, de stratégies de prévention biomédicale et de dépistage des IST bactériennes parmi les HSH en France. Les IST considérées dans ce projet sont la syphilis, les infections à CT et les infections à NG. Parmi les interventions de prévention biomédicale évaluées figureront la vaccination contre le méningocoque B (Bexsero®) et/ou la prise de doxycycline en PEP. Elles seront évaluées en association avec des stratégies de renforcement de la fréquence de dépistage parmi les HSH les plus exposés aux IST.

Population d’étude : Ensemble des HSH en France, incluant les trois sous-populations suivantes : HSH vivant avec le VIH, HSH ne vivant pas avec le VIH sous PrEP VIH, et HSH ne vivant pas avec le VIH n’utilisant pas la PrEP.

Méthodes : Ce travail reposera sur un modèle mathématique dynamique de transmission et de co-infection des IST bactériennes parmi les HSH. Il intégrera différents sous-modèles de progression de la maladie, spécifiques aux différentes IST modélisées (syphilis, CT et NG). Ce travail mobilisera également des méthodes d’évaluation médico-économique.

Echéancier des travaux : 1) Trimestres 1-4 : revue de la littérature, collection des données pour paramétrer le modèle en termes d’efficacité, et conceptualisation du premier sous modèle avec syphilis comme pathogène ; 2) Trimestres 4-6 : Conceptualisation des sous-modèles pour CT et NG; 3) Trimestres 7-9 : Calibration et validation du modèle global de co-infections, et évaluation des stratégies en termes d’efficacité ; 4) Trimestres 10-12 : évaluation des stratégies en termes de coût-efficacité.

Résultats attendus : Aider les décideurs publics à identifier les combinaisons de stratégies de prévention des IST efficaces et efficientes parmi les HSH, afin de définir les bonnes recommandations dans l’objectif d’élimination des IST. Il ‘agira également, à plus long terme, de disposer d’un modèle flexible et adaptable pour inclure de nouvelles stratégies de prévention et/ou de nouvelles IST (ré)émergentes.

Le bourgeonnement du VIH-1 à partir de la membrane plasmique et l’étape terminale de la division cellulaire, appelée cytocinèse, mettent en jeu des évènements de scission membranaire topologiquement similaires. Une des avancées majeures de ces dernières années a été la découverte de l’implication de la machinerie ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) à la fois pour le bourgeonnement du virus mais aussi lors de la cytocinèse. L’approche originale de ce projet de recherche repose sur l’étude du parallèle entre la cytocinèse et le bourgeonnement du VIH-1. Nous exploiterons les connaissances sur la cytocinèse pour découvrir de nouvelles machineries cellulaires détournées par le virus pour bourgeonner à partir de la membrane plasmique et ainsi se disséminer dans l’organisme.

Alors que le rôle du cytosquelette d’actine est très bien décrit lors des étapes précoces du cycle de réplication du VIH-1, son rôle dans le bourgeonnement et la libération des particules virales est controversé. Il est donc essentiel de déterminer précisément quel est le rôle du cytosquelette d’actine lors des étapes tardives du cycle de réplication du VIH-1. Nous avons récemment montré que lors de la cytocinèse, les filaments d’actine du pont connectant les deux cellules filles doivent être dépolymérisées, ce qui est essentiel au recrutement de la machinerie ESCRT et ainsi à la coupure de ce pont. Nous avons démontré que l’oxydoréductase MICAL1 est une enzyme clé pour la cytocinèse car elle induit la dépolymérisation des filaments d’actine du pont intercellulaire. Par analogie, nous émettons l’hypothèse que les filaments d’actine doivent être dépolymérisés localement au site de bourgeonnement du virus pour permettre le recrutement de la machinerie ESCRT nécessaire à la scission du bourgeon viral. Cette hypothèse est renforcée par des résultats préliminaires solides sur des cellules infectées par le VIH-1.

Ce programme de recherche s’articule autour de deux axes principaux. (1) Rôle de l’oxydoréductase MICAL1 dans la scission des particules virales à la surface cellulaire par la régulation locale du cortex d’actine au site de bourgeonnement du virus. (2) Étude exploratoire du rôle d’autres protéines régulatrices du cytosquelette d’actine dans le bourgeonnement du VIH-1.

Ce projet de recherche devrait ainsi révéler le rôle de nouvelles protéines impliquées lors des étapes finales de réplication du virus.

L’impact social et économique de la tuberculose (TB) causée par le pathogène Mycobacterium tuberculosis (Mtb), reste très élevé, avec un impact croissant de la résistance aux antibiotiques. Actuellement, les infections multiples affectant les patients tuberculeux et la pharmaco-résistance sont les facteurs-clés de la morbidité à long terme et de la mortalité, à la fois chez les patients HIV+ et chez les patients HIV- . Il est ainsi important de mener de nouvelles études sur les mécanismes de diversification et d’émergence de la résistance aux antibiotiques par le bacille tuberculeux.

Chez Mtb, la résistance repose sur l’acquisition de mutations chromosomiques dans les cibles des antituberculeux du fait de l’absence de transferts horizontaux. Alors que le rôle des génotypes mutateurs dans l’émergence de la résistance est bien reconnu chez plusieurs agents pathogènes bactériens, la fréquence des génotypes hypermutateurs parmi les isolats cliniques de Mtb et leur contribution effective à l’émergence de la résistance bactérienne sont encore mal comprises. Comprendre ces émergences permettrait de développer de nouvelles stratégies de prévention voire de nouvelles stratégies antibactériennes. Notre objectif général est de fournir de nouvelles informations sur la diversité génétique des gènes des systèmes de réparation de l’ADN de Mtb, et d’en tester les impacts sur l’émergence effective de résistances.

Nous nous appuierons sur les données préliminaires acquises et leur élargissement, pour couvrir 80,000 données brutes de séquençage publiques de souches cliniques de Mtb. Sur 60,000 souches déjà analysées, nous avons identifié 108 mutations dans 27 gènes de différents systèmes de réparation de l’ADN, mutations qui sont associées à des génotypes résistants. Elles constituent autant de candidats hypermutateurs. Dans ce projet, la stabilité et l’effet fonctionnel de chaque variant candidat seront modélisés grâce à des outils de bio-informatique structurale. Nous caractériserons ensuite les candidats dans Mtb sur un modèle ex vivo d’infection de macrophages humains, pour mesurer leur contribution précise à l’évolution du taux de mutation intra-hôte, caractérisé en particulier par un important stress oxydatif. Ce travail permettra d’identifier les acteurs-clés du système 3R dans l’émergence de la résistance aux antibiotiques, et donc d’identifier les cibles à favoriser dans la recherche de nouveaux agents thérapeutiques, pour renforcer l’efficacité des systèmes de réparation pendant les traitements. Notre approche est ainsi multi-échelle et multi-factorielle: elle s’appuie sur la diversité génétique bactérienne à l’échelle mondiale, sur l’analyse biochimique fine des acteurs moléculaires contrôlant l’apparition de nouveaux variants et va jusqu’à des manipulations ex vivo sur un nombre limité de souches, en conditions contrôlées, mimant l’évolution intra-hôte. Cette étude permettra : (1) d’augmenter le catalogue des variants naturels connus du système de réparation de l’ADN de la tuberculose et (2) d’améliorer notre compréhension de l’impact de mutations ponctuelles sur la structure et la fonctionnalité des protéines 3R, (3) de décrire le lien entre modifications dans le système de réparation des mycobactéries et résistance aux antibiotiques dans un contexte modélisant l’évolution intra-hôte, (4) d’améliorer notre compréhension de l’évolution intra-hôte du bacille tuberculeux en vue de proposer de nouveaux systèmes de prévention, de diagnostic, de suivi voire de traitements. Ces recherches pourraient bénéficier à la lutte contre d’autres pathogènes intracellulaires.

Ce projet multidisciplinaire et holistique va ainsi améliorer notre compréhension de l’évolution de l’agent de la tuberculose et des mycobactéries qui lui sont apparentées. Ce projet intéresse la recherche fondamentale sur les mycobactéries tout en répondant au besoin critique du marché mondial concernant la résistance aux antibiotiques. Cette étude a le potentiel d’avoir un impact, à long terme, sur le secteur de la santé et du bien-être tout au long de la vie

Le cancer du col de l’utérus est un problème de santé publique mondial dont la morbidité est particulièrement élevée dans de nombreux pays à revenu faible ou intermédiaire, notamment dans les régions où la prévalence du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est élevée. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande chez les femmes vivant avec le VIH (FVVIH), le dépistage du cancer du col de l’utérus par le test HPV comme test primaire, avec triage plutôt que sans triage, à partir de 25 ans, et tous les 3 à 5 ans. Le test HPV effectué sur des échantillons urinaires prélevés lors de la première miction semble être performant et efficace dans la détection du virus HPV ; il est moins invasif et peut même être plus acceptable que l’auto-prélèvement vaginal par les femmes. Les marqueurs moléculaires, tels que la méthylation de l’ADN, se sont également révélés efficaces pour le triage des femmes HPV-positives lorsqu’ils sont effectués sur des échantillons cervicaux ou urinaires. Cependant, il existe très peu d’études évaluant le test HPV et le test de méthylation S5 sur des échantillons urinaires chez les FVVIH en Afrique subsaharienne.

Une évaluation distincte des stratégies de dépistage et de triage du cancer du col de l’utérus est nécessaire chez les FVVIH en raison des différences dans la performance documentée des tests de dépistage et de triage chez ces femmes par rapport aux femmes de la population générale. L’objectif principal du projet STRING est d’examiner l’efficacité d’utiliser des échantillons urinaires pour détecter les virus HPV à haut risque (hrHPV)/les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 ou plus (CIN 2+) pour le dépistage et le triage des FVVIH. Les objectifs spécifiques sont les suivants :

• Déterminer la prévalence des virus hrHPV chez les FVVIH dans les zones rurales de l’ouest du Cameroun.
• Estimer la performance clinique du test HPV urinaire dans la détection des CIN2+ chez les FVVIH au Cameroun, et comparer ces résultats avec ceux des échantillons vaginaux auto-prélevés et des échantillons cervicaux collectés par le personnel de santé.
• Évaluer la concordance de la détection des virus hrHPV entre les échantillons urinaires, les échantillons auto-prélevés et les échantillons prélevés par le personnel de santé, testés à l’aide de la plateforme GeneXpert®.
• Évaluer la concordance des résultats entre GeneXpert® et un test validé E7-MPG pour détecter la présence des virus hrHPV dans les échantillons urinaires.
• Évaluer l’expérience et les perceptions des femmes en matière de prélèvement urinaire
• Évaluer la performance diagnostique du test de méthylation de l’ADN S5 pour le triage des femmes HPV-positives et comparer ces résultats avec ceux du génotypage HPV et de l’inspection visuelle à l’acide acétique (IVA).
• Valider les performances du test de méthylation S5 sur des échantillons urinaires pour détecter les lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus.
• Comparer les résultats du test de méthylation S5 dans des échantillons urinaires et cervicaux

Une étude transversale nichée dans une cohorte (projet OptiTri) sera menée auprès de 2228 FVVIH vivant dans les zones rurales de l’ouest du Cameroun et fréquentant les services de routine de lutte contre le VIH/SIDA. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de chaque participante éligible. Toutes les participantes bénéficieront de 3 tests : le nouveau test urinaire, un test HPV auto-prélèvement et un test HPV prélevé par un personnel de santé, comme Gold Standard. Les trois prélèvements seront testés à l’aide de la plateforme GeneXpert®. Les échantillons cervicaux et urinaires des femmes HPV-positives seront analysés par le test de méthylation S5 et le test BD Onclarity™ HPV pour le génotypage. Les résultats de cette étude apporteront une contribution importante à la littérature sur le dépistage du cancer du col de l’utérus et guideront les futures recommandations du programme de dépistage du cancer du col de l’utérus. Les résultats de l’étude aideront également les décideurs locaux à s’aligner sur les objectifs de l’OMS visant à réduire le fardeau du cancer du col de l’utérus de 30 % d’ici 2030.