Projets et candidats lauréats

Contexte

Aucun traitement spécifique n’existe pour l’infection à COVID-19. De nombreux essais cliniques sont en cours dans le monde mais aucun en Afrique. Tous les essais, sauf quelques uns, évaluent des monothérapies comme l’hydroxychloroquine (HCQ), le lopinavir/ritonavir (LPV/r), le remdesivir et d’autres composés. L’infection à SRARS-CoV 2 est associée à une charge virale atteignant 5 à 8 log, suggerant qu’une monothérapie n’entraînera pas une diminution rapide pour améliorer l’évolution du patient et réduire la transmission.
Ce projet vise à évaluer l’innocuité et l’efficacité des thérapies combinées dans l’infection à COVID-19 avec des molécules disponibles en Afrique.

 Objectifs

– Améliorer le taux de suppression virale du SRAS-CoV-2 (objectif principal)

– Améliorer l’évolution cliniques des patients hospitalisés

– Diminuer le risque de transmission de COVID-19

– Réduire le délai de sortie de l’hôpital

– Diminuer la mortalité toutes causes confondues

– Evaluer la sécurité des différentes stratégies de traitement.

– Examiner les facteurs pronostiques de décès et de SDRA

Hypothèse

Nous émettons l’hypothèse que des combinaisons de médicaments parmi HCQ, LPV/r, darunavir/r (DRV/r), telmisartan (TMS), atorvastatine (ATS) pourraient avoir un effet synergique sur l’activité antivirale sur le SRAS-CoV2 en permettant l’immunomodulation empêchant la libération cytokinique des formes graves de la maladie, amélierant le pronostic de l’infection et limitant la propagation du virus.

Méthode

Étude de phase IIb randomisée, non comparative, chez des patients atteints d’une infection sévère au COVID-19

Les patients seront randomisés et recevront en parallèle :

Bras 1: HCQ + LPV/r

Bras 2: HCQ + DRV/r

Bras 3: LPV/r + TMS

Bras 4: LPV/r + ATS

Critères d’inclusion

– Patients de plus de 18 ans

– Infecté par une infection à COVID-19 confirmé par une PCR spécifique

– Hospitalisé

– Fièvre ou toux ou difficultés respiratoires

– Naïf de traitement spécifique pour COVID-19

– Consentement éclairé signé par le patient

Critères de non-inclusion

– Enquête pharmacologique contre-indiquant l’introduction d’un inhibiteur du CYP450

– Insuffisance rénale (eGFR <30 ml/min, formule CKD-EPI)

 – Cirrhose (stade ≥ Child-Pugh B)

– Grossesse ou allaitement

– Hypersensibilité à HCQ, DRV, ritonavir, TMS, ATV

– Électrocardiogramme montrant QTc> 500 ms

– Démence ou toute autre condition qui ne permet pas d’obtenir un consentement éclairé

– Curatelle ou tutelle

– Exposition antérieure au HCQ

– Exposition antérieure aux sartans

Critères de jugement

– Proportion de patients présentant une suppression confirmée de SRAS-Cov-2 par PCR à J8 (critère principal)

– Proportion de patients présentant une amélioration clinique selon l’échelle ordinale à 7 points à J8

– Hospitalisation

– Décès et SDRA à J28

– Prévalence des événements indésirables

– Nombre de parents infectés par COVID-19 à J28

Calendrier de l’étude

Les patients seront sélectionnés puis inclus et randomisés à J1. Ils commenceront le traitement attribué de J1 à J7 et seront évalués à J1, J3, J5, J8, J10, J14, J28.
L’évaluation comprendra les paramètres cliniques, les échantillons biologiques à l’inclusion, D3, D7. La PCR du SRAS-CoV-2 sera évaluée à J3, J5, J8, J10, J14, J28.

Taille de l’échantillon

Des travaux ont montré que dans la forme sévère des maladies, près de 100% des patients étaient toujours positifs pour la PCR SARS-CoV-2 à J10 tandis que dans les formes légères, 90% des patients étaient négatifs sans traitement. Si nous faisons l’hypothèse que, sans traitement, dans notre population, 60% seraient positifs à J8, nous aurons besoin de 70 patients par groupe pour montrer une réduction de 50% de la positivité de la PCR à J8 (de 60% à 30% en risque absolu) avec une valeur α de 5%, une puissance 1-β de 80%. L’échantillon total de patients sera donc de 280 patients.

 Chronologie de l’étude

Date de début de mise en œuvre : 1er juin 2020

Date de première inclusion : 15 juin 2020

Durée des inclusions : 2 mois

Durée de la participation par sujet : 28 j

Date de la dernière visite du patient : 15 septembre 2020

Rapport scientifique : 15 décembre 2020

En dépit d’énormes efforts pour le développement d’un vaccin contre le VIH-1, aucun vaccin n’a réussi pour l’instant à induire des anticorps protecteurs chez l’homme. Malgré de très grandes avancées dans la compréhension des mécanismes conduisant à la génération d’anticorps neutralisants et l’existence de très nombreuses plateformes vaccinales, protéines recombinantes stabilisées, vecteurs viraux, adjuvants innovants, etc, il y a toujours des opportunités pour tester de nouvelles plateformes vaccinales. Par exemple, une nouvelle plateforme vaccinale basée sur l’utilisation d’ARN messagers comme candidats vaccins reste encore sous explorée. Déjà prometteuse et validée dans plusieurs modèles d’infections virales, comme Zika ou influenza, la vaccination par ARN messager se heurte à la difficulté de vectoriser correctement l’ARN messager afin d’amplifier une réponse humorale de longue durée et à large spectre de protection. Les principales raisons sont liées au fait que l’injection d’ARNm induit une forte réponse innée qui peut contrecarrer la réponse adaptative et que l’ARN messager est très instable et peut s’exprimer plus ou moins bien dans une cellule cible. Nous avons récemment développé une plateforme de vectorisation d’ARN messagers, basée sur des nanoparticules biodégradables avec une couronne lipidique (lipoparticules) permettant l’expression d’ARNm dans les cellules dendritiques, après complexation avec un peptide cationique. Nous avons aussi conçu des systèmes de production d’ARN messagers et identifié des séquences stabilisatrices qui permettent une expression stable et de longue durée dans différentes cellules cibles. Dans ce projet, nous proposons d’utiliser ces expertises pour concevoir des formulations vaccinales, utilisant un ARN messager d’enveloppe du VIH-1, basée sur une protéine d’enveloppe stabilisée, et de tester leurs capacités à induire des anticorps neutralisants. Dans ce but, trois objectifs sont poursuivis : 1) Identifier une formulation vaccinale utilisant un ARN messager optimisé, capable de sur-exprimer l’enveloppe SOSIP dans des cellules présentatrices d’antigènes, tout en exposant les épitopes cibles de neutralisation, 2) Tester plusieurs molécules immuno-stimulantes, co-formulées, (Nod2, Sting, IL-21) afin de favoriser l’induction de centres germinatifs dans les ganglions drainant le site d’injection, et ainsi la production d’anticorps de forte avidité, dans un modèle souris, 3) Evaluer la capacité des meilleures formulations à induire des anticorps protecteurs à large spectre (neutralisants et non neutralisants) chez des lapins.

Ce projet, très ambitieux, repose sur un partenariat privilégié entre deux équipes d’expertises très complémentaires. En cas de succès, nous envisageons de tester rapidement chez le primate non humain cette plateforme vaccinale, qui pourrait ainsi être adaptée très facilement à d’autres maladies infectieuses.

Le cancer de l’anus est un cancer rare lié dans 90% des cas à une infection au papillomavirus humain (HPV), infection sexuellement transmissible (IST) qui peut se transmettre malgré l’usage du préservatif. Les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), en particulier les HSH séropositifs, constituent le principal groupe à risque pour cette maladie. Or, il n’existe pas en France de stratégie définie de prévention, de dépistage, de traitement et de suivi des lésions précancéreuses pour prévenir l’apparition des cancers de l’anus. Le projet PREVANAL vise ainsi à documenter les pratiques, les connaissances et les représentations des HSH en matière de prévention du cancer anal afin de contribuer à une meilleure prévention de cette pathologie au sein de cette population.