Remise des prix de thèse de l’ANRS MIE / SFV 2025 à Olivia Paronetto et Zakaria Boulahtouf

Ils répondent à nos questions

Quel est votre parcours ? Pourquoi vous êtes-vous orienté.e.s vers la recherche ?

Olivia Paronetto : Mon parcours s’est progressivement construit autour de mon intérêt pour la virologie. Après une licence en biologie cellulaire et physiologie à l’université de Toulouse, j’ai intégré le master Immunologie et Maladies Infectieuses dans la même université, où j’ai pu explorer différents aspects de l’immunologie et de la virologie fondamentales.

J’ai découvert plus concrètement le travail de recherche lors d’un premier stage en immunologie portant sur l’étude des lymphocytes T régulateurs dans un modèle murin de sclérose en plaques. Un second stage dans l’équipe où j’ai réalisé ma thèse m’a ensuite permis de travailler sur la caractérisation de virus recombinants du virus de l’hépatite E, ce qui a confirmé mon intérêt pour la virologie.

C’est dans cette perspective que je me suis orientée vers la recherche et que j’ai entrepris une thèse de doctorat. Ce qui m’attire particulièrement dans ce domaine est la possibilité d’explorer des questions complexes, d’échanger avec différents acteurs scientifiques et de participer à l’avancement des connaissances dans un domaine qui me passionne, la virologie.

La recherche requiert à la fois rigueur, curiosité et persévérance. Ce sont des qualités que j’ai développées tout au long de mon parcours et que je souhaite continuer à mobiliser dans mes futurs projets scientifiques.

Zakaria Boulahtouf : Après avoir obtenu une licence en biologie moléculaire et génétique à l’université Côte d’Azur, j’ai poursuivi mon cursus académique en intégrant un master spécialisé en immunologie à l’université de Strasbourg. Au cours de cette formation, j’ai développé un réel intérêt pour l’étude des maladies infectieuses.

Pour ma dernière année de master, j’ai réalisé mon stage à l’Institut de recherche en médecine translationnelle et maladies hépatiques (ITM) où j’ai travaillé sur les interactions hôte/virus dans les cellules infectées par le virus de l’hépatite B (VHB). Cette expérience m’a permis de découvrir une véritable passion pour la recherche sur les hépatites virales et sur ce virus assez particulier qu’est le VHB. Cela m’a donc poussé à continuer en thèse au sein du même institut de recherche, sous la direction du Dr. Joachim Lupberger et du Dr. Eloi Verrier.

Sur quel sujet porte votre travail de thèse ?

OP : Ma thèse porte sur le virus de l’hépatite E (VHE), principale cause d’hépatite virale aiguë dans le monde, pouvant évoluer vers des infections chroniques chez les patients immunodéprimés.

Je me suis plus particulièrement intéressée à des variants recombinants du VHE, caractérisés par l’insertion de fragments de gènes humains dans leur génome viral. L’objectif de ce travail était de caractériser sept variants récemment identifiés par mon équipe, en étudiant leur capacité réplicative in vitro et les mécanismes pouvant expliquer l’amélioration de la réplication observée pour cinq d’entre eux. Dans ce contexte, mes travaux ont également exploré les interactions entre ces variants recombinants et la cellule hôte, notamment à travers l’étude transcriptionnelle de la réponse immunitaire innée dans un modèle d’hépatocarcinome humain (HepG2/C3A), afin de mieux comprendre les déterminants cellulaires et viraux impliqués dans cet avantage réplicatif.

ZB : Mon projet de thèse porte sur l’étude des perturbations induites par le virus de l’hépatite B (VHB) dans la cellule hôte, afin d’identifier des mécanismes de pathogénicité virale.

En analysant le protéome des hépatocytes infectés, nous avons pu observer une dérégulation des voies impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire. J’ai notamment pu mettre en évidence que le VHB entraînait une augmentation de l’expression et de la sécrétion du collagène de type VI De plus, j’ai montré que cette augmentation reposait sur l’activation de la voie de signalisation Akt. Enfin, mes travaux indiquent que ce collagène, sécrété par les hépatocytes infectés, peut exercer un effet paracrine en favorisant l’activation des myofibroblastes hépatiques, des acteurs clés du processus de fibrose.

Quel est le résultat de votre travail de thèse le plus marquant selon vous ?

OP : Pour moi, le résultat le plus marquant est la mise en évidence que deux des sept insertions de gènes humains étudiées n’apportent pas d’avantage réplicatif, alors que, jusqu’à présent, toutes les insertions testées in vitro étaient systématiquement associées à une amélioration de la réplication. Cette observation suggère que l’insertion d’un fragment de gène de l’hôte n’apporte pas forcément un avantage réplicatif au virus et ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre les déterminants spécifiques de la réplication des variants recombinants du VHE.

ZB : Selon moi, le résultat le plus marquant de ce projet de recherche réside dans le fait que les hépatocytes infectés par le virus peuvent influencer le microenvironnement hépatique indépendamment de la réponse immunitaire. En effet, les résultats obtenus suggèrent que l’infection virale est capable d’altérer l’expression de protéines sécrétés par les hépatocytes, modifiant ainsi les signaux qu’ils émettent et participant à la progression de la maladie hépatique.

Que proposeriez-vous pour poursuivre vos travaux ? Quels sont les grands défis à relever selon vous dans ce domaine ?

OP : Pour poursuivre ces travaux, il serait important d’approfondir les recherches sur les mécanismes moléculaires impliqués dans l’avantage réplicatif des variants recombinants, notamment en étudiant de manière globale la polyprotéine non structurale ORF1, incluant les insertions humaines, et ses interactions avec la cellule hôte.

L’extension des études à des modèles plus physiologiques comme les organoïdes hépatiques ou les biopsies de patients permettrait de mieux évaluer la réponse cellulaire dans des conditions proches de l’in vivo. Les grands défis restent de clarifier le rôle de la réponse immunitaire innée dans la réplication du VHE, de relier les caractéristiques des variants à leur impact clinique et d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour les formes chroniques d’infection par le VHE.

ZB : Pour la suite, il serait important de décrire plus en détail le mécanisme d’action mis en évidence dans ce projet et de le valider dans des hépatocytes primaires humains, qui constituent un modèle plus physiologique.

Un défi majeur dans la prise en charge des patients chroniquement infectés par le VHB est que, chez une partie d’entre eux, la thérapie antivirale ne suffit pas à ralentir la progression de la maladie. Dans ce contexte, le ciblage des mécanismes modulant l’expression de protéines sécrétés par les cellules infectées, comme la voie Akt, pourrait être envisagé pour développer des stratégies de chimioprévention.

Après la thèse, quelle est la suite de votre projet professionnel ?

OP : Après ma thèse, je souhaite poursuivre en post-doctorat et travailler sur un autre virus, afin de continuer à développer mes compétences en recherche et explorer de nouvelles questions scientifiques, tout en renforçant mon expérience en vue d’intégrer à terme une entreprise de biotechnologie ou pharmaceutique.

ZB : Après la thèse, je souhaite rejoindre un laboratoire à l’étranger en post-doctorat et continuer à travailler sur l’étude des maladies infectieuses touchant le foie. Durant ma thèse, j’ai eu l’occasion d’assurer des travaux pratiques et des travaux dirigés à l’université de Strasbourg, ce qui a été très enrichissant et m’a donné un réel attrait pour l’enseignement. À terme, j’aimerais pouvoir concilier ces deux aspects en passant les concours de maître de conférences à l’université.