Winning projects and candidates

VERTICAL s'inscrit dans le Volet 1 du PEPR MIE visant à produire des connaissances sur les maladies infectieuses émergentes, en se concentrant sur la transmission verticale des Orthoflavivirus. Notre objectif principal est de proposer de nouvelles pistes d’interventions pour anticiper le risque sanitaire des infections congénitales à Orthoflavivirus lors des futures potentielles épidémies. Notre consortium comprend cinq partenaires possédant des compétences complémentaires en virologie, biologie cellulaire, biologie moléculaire, modèles murins in vivo et criblage de médicaments, ainsi qu'une société privée pour favoriser les développements industriels.

L'épidémie de virus Zika (ZIKV) en 2015-2016, provoquant le syndrome du Zika congénital, a révélé l'importance de la transmission verticale des Orthoflavivirus. Plus inquiétant encore, cette menace s'étend à d'autres arbovirus comme les virus de la dengue, du Nil occidental et Usutu, soulignant la nécessité d'interventions thérapeutiques contre les infections orthoflavivirales congénitales. Au cœur de ces infections se trouve le placenta, cible de plusieurs virus, notamment du ZIKV, qui permet la réplication virale avant la transmission du virus au fœtus par passage transplacentaire. Cet organe transitoire joue un rôle central tout au long de la grossesse en régulant les échanges materno-fœtaux et en défendant le fœtus contre les agents pathogènes.

Parmi les différents facteurs sécrétés par le placenta au cours de la grossesse, les vésicules extracellulaires (EV) placentaires assurent la communication entre les compartiments maternel et fœtal. Ces nanovésicules membranaires sont abondantes et essentielles pendant la grossesse, et leur composition est finement régulée. Elles pourraient contribuer à la dissémination virale et provoquer des lésions fœtales lors d'infections congénitales, comme l'a récemment montré le partenaire 1 avec le cytomégalovirus humain. D'autres études suggèrent également qu'elles peuvent agir de manière paracrine pour protéger le fœtus des infections virales.

Si la réplication du ZIKV dans les cellules placentaires a été bien décrite, le rôle des EV placentaires lors de l'infection par le ZIKV n'a jamais été abordé avec précision. Nos données récentes suggèrent que certains facteurs de l'hôte et du virus, sécrétés dans les EV, modulent la transmission verticale du ZIKV. Parmi ces facteurs, les 46 miARN du cluster C19MC, spécifiques des cellules placentaires de primates, présentent des propriétés antivirales potentielles. Cependant, leur rôle, en particulier dans les infections orthoflavivirales, est très peu documenté. D'autre part, un ARN non codant viral, l'ARN orthoflaviviral subgénomique (sfRNA), faciliterait la transmission verticale. Le sfRNA, produit par tous les Orthoflavivirus, inhibe la réponse immunitaire pour favoriser l’infection et la dissémination virale. Nos données préliminaires suggèrent que le sfRNA est sécrété dans les EV placentaires, mais nous manquons encore totalement d'informations sur la fonction du sfRNA véhiculé par les EV dans la transmission congénitale et sur les mécanismes associés.

En s'appuyant sur des données préliminaires solides et un consortium multidisciplinaire, VERTICAL décryptera les mécanismes d’action des facteurs hôtes et viraux qui influencent les infections transplacentaires d'orthoflavivirus via les EV et appliquera ces connaissances pour développer de nouvelles interventions thérapeutiques ciblant la transmission verticale des orthoflavivirus.

VERTICAL est structuré autour de quatre axes:

1. Disséquer les actions moléculaires et cellulaires des miARN du cluster C19MC lors d'une infection orthoflavivirale
2. Déterminer si les miARN du C19MC agissent via les EV
3. Déterminer la fonction du sfARN sécrété dans les EV dans la transmission transplacentaire des Orthoflavivirus
4. Développer une plateforme de criblage par imagerie à haut débit pour évaluer l'action des EV placentaires

Les connaissances acquises à l'issue de notre projet permettront de se préparer à d'éventuelles épidémies d’Orthoflavivirus et de proposer des interventions thérapeutiques ciblées pour limiter la transmission verticale.

L’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique (IRA) est la cause principale d’admission en réanimation dans le monde. Au cours des dernières décennies, l'augmentation de l'incidence des IRA et de l'utilisation des lits de soins intensifs a été principalement liée aux infections respiratoires émergentes. Il est aujourd’hui urgent de développer des outils de médecine de précision permettant d’offrir à ces patients les interventions thérapeutiques les plus appropriées. Dans ce contexte, la caractérisation précise des endotypes d’IRA virales est une étape indispensable. Au cours des 2 à 5 prochaines années, on peut s'attendre aux scénarios suivants de situations exceptionnelles de santé publique :  i) l’émergence et la diffusion de pathogènes ayant un potentiel pandémique chez l’homme associé à une létalité (ou case fatality ratio) élevée; ii) l’émergence et la diffusion de pathogènes ayant un potentiel pandémique chez l’homme associé à une létalité plus basse; et/ou iii) des périodes inter-pandémiques, caractérisées par des épidémies de virus respiratoires saisonniers ou non (e.g., grippe saisonnière A/B, VRS, hMPV, PIV, SARS CoV-2).

Objectif principal: Le projet SURVI3 a pour objectif de caractériser  les déterminants biologiques de différentes formes d’infections virales respiratoires sévères, en identifiant des sous-groupes de patients de soins critiques à partir de caractéristiques communes, comprenant des variables cliniques et des biomarqueurs biologiques. Nous identifierons ainsi des endotypes définis à partir de variables cliniques, virologiques, immunologiques et/ou de marqueurs multi-omiques chez des patients adultes hospitalisés en réanimation, en recourant à des approches intégratives et translationnelles. Nous nous appuierons sur le groupe de recherche SEVARVIR, qui inclut un réseau national de 55 réanimations et laboratoires de microbiologie/virologie en France métropolitaine. L’ambition du projet est de structurer durablement une très grande étude multidisciplinaire et translationnelle, incluant des patients adultes atteints d’infection respiratoire sévère, en s’adossant à un réseau multicentrique déjà existant.

Nous avons mis en place un consortium de haute qualité et un fort partenariat interdisciplinaire au sein du projet SURVI3, qui rassemble 2 réseaux cliniques (la cohorte de réanimation SEVARVIR et une cohorte de patients moins sévères hospitalisés en médecine conventionnelle) et 9 groupes de recherche. La durée prévue du projet est de 36 mois et le nombre total de patients à inclure est de 1500 (1000 patients de réanimation et 500 patients de médecine conventionnelle). Le projet comprend les work-packages (WP) suivants: WP0: Coordination du projet (aspects éthiques et réglementaires, collection biologique et banking); WP1: Réseau de recherche SEVARVIR (caractérisation clinique des patients admis en réanimation ou médecine conventionnelle pour insuffisance respiratoire aiguë secondaire à une infection respiratoire virale sévère; WP2: Plateformes de multi-omique; WP3: Réponse immune à l’infection (immunité innée, anomalies innées de l’immunité, immunité adaptative); WP4: Caractérisation du pathogène (génétique virale et caractérisation fonctionnelle); WP5: Biostatistiques et machine learning (identification de sous-phénotypes, modélisation immunologique et de cinétique virale).

Résultats scientifiques attendus et impacts potentiels: Le projet SURVI3 aura pour ambition de caractériser de façon extensive les mécanismes sous-jacents aux sous-classes d’infections respiratoires sévères en réanimation en utilisant des approches intégratives et translationnelles. La méthodologie utilisée permettra d’identifier des endotypes et/ou des phénotypes dérivés de biomarqueurs clinico-biologiques chez des patients en état critique, associés à des pronostics différents, afin de dessiner des stratégies de médecine personnalisée. Le projet contribuera activement aux objectifs globaux du PEPR et à la stratégie nationale d’accélération en prenant en compte le besoin d’une recherche interdisciplinaire et multi-institutionnelle sur les maladies infectieuses émergentes et la préparation pandémique.

La crise COVID-19 a révélé notre manque de préparation à réagir rapidement face à des infections émergentes présentant un potentiel pandémique élevé. Le développement de vaccins et d’anticorps thérapeutiques a réduit les conséquences dramatiques de la pandémie COVID-19. Cependant, nous ne pouvons pas anticiper quand et quel autre virus (respiratoire) émergera dans le futur.  Le développement de thérapies efficaces prend du temps. Avoir accès à des antiviraux immédiatement disponibles lors de la phase initiale d’une épidémie sera déterminant dans le contrôle de la propagation d’un nouveau virus émergent et ainsi réduire le risque d’évolution vers une phase pandémique. Nous devons développer des programmes de recherche ambitieux afin de mieux affronter de nouvelles crises sanitaires. L’objectif du programme ANTIVIRESPIR consiste à redimensionner de manière ambitieuse l’infrastructure nationale Virocrib pour compléter ses expertises, ses modèles et sa logistique afin de synthétiser, cribler, identifier et caractériser des antiviraux innovants contre les virus respiratoires infectieux, à risque d’émergence, et qui pourront être immédiatement utilisés en cas de nouvelle épidémie/pandémie liée à l’adaptation à l’homme d’une nouvelle souche virale. Idéalement, des nouveaux antiviraux devraient avoir un spectre large d’activité en ciblant différents virus d’une même famille voire de familles différentes et c’est ce que ce consortium visera à identifier et valider dans un continuum de modèles précliniques in vitro et in vivo. L’expertise unique et complémentaire de chacune des équipes et plateformes technologiques impliquées dans le programme ANTIVIRESPIR est optimale pour la synthèse chimique, l’identification, la caractérisation et l’évaluation pré-clinique de nouveaux antiviraux à large spectre capables de lutter contre des infections virales émergentes ou ré-émergentes. Ce consortium comprenddes chercheurs impliqués dans des approches de criblage phénotypique avec un accès à des chimiothèques uniques : il est composés de chimistes médicinaux, de virologistes, de biologistes et d’immunologistes experts dans le développement et l’utilisation de modèles pré-cliniques in vitro et in vivo. Considérant le risque majeur d’émergence des nouveaux virus respiratoire, en particulier due à la pollution, l’augmentation de la population et le réchauffement climatique, ce programme se focalisera sur ces familles de virus représentés par les Coronavirus, Influenza et Pneumovirus (virus respiratoire syncytial, métapneumovirus). La versatilité des moyens du consortium pourra ainsi répondre rapidement à d’autre infection virale émergent ou ré-émergente causée par d’autres virus comme les arbovirus qui sont classés sur la liste prioritaire du PEPR-MIE. Pour atteindre ces objectifs, nous développerons de nouveaux outils pour le criblage phénotypique de chimiothèques uniques (des chimites de ChemBioFrance et GAVO). Les souches seront ensuite validées dans des modèles physiologiques in vitro, incluant des épithéliums bronchiques air-liquide (HAE) et d’autres organoides de poumons dérivés de cellules souches (iALI), personnalisables et génétiquement modifiables. Les cibles des composés antiviraux seront identifiées par sélection de mutations de résistance à ces composés (antiviraux directs) et par analyse transcriptomique cellulaire (immunomodulateurs ciblant l’hôte). Ces cibles antivirales seront aussi caractérisées grâce à un systéme de Virus-like particle pour mieux comprendre les mécanismes d’action des antiviraux sélectionnés sur les étapes virales de l’entrée jusqu’à l’assemblage. Leur efficacité pourra ainsi être optimisée par les chimistes, et des combinaisons pourront également être envisagées. Finalement, des modèles animaux seront optimisés et utilisés pour une validation préclinique des composés les plus prometteurs avec immunophénotypage. En conclusion, avec la mise en place de ce consortium et des outils qu’il apporte, nous pourrons proposer une force d’intervention rapide dans le contexte de nouvelles crises sanitaires liées à l’émergence d’infections virales.

Les interférons de type I (IFN-I) sont des cytokines clés dans la défense antivirale. Cependant, si excessive ou chronique, leur production peut contribuer à l'immunopathologie pulmonaire provoquée par le virus de la grippe ou des coronavirus. Traiter par glucocorticoïdes induit une forte immunosuppression exposant les patients à une réplication virale accrue ou des surinfections. Des traitements plus spécifiques pourraient être obtenus en manipulant la production ou l’activité des IFN-I. Cela implique de déterminer quelles sources cellulaires et fonctions des IFN-I sont délétères versus bénéfiques. L'IFN-I est produit par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), des cellules infectées et aussi des monocytes/macrophages. Les pDC produisent des niveaux élevés, sans être infectées échappant ainsi à l'inhibition par les gènes viraux. Elles sont donc considérées cruciales pour la défense antivirale. Pourtant, dans les infections humaines et murines par la grippe ou le SARS-CoV2, le rôle des IFN-I et des pDC est débattu. Cette controverse résulte du manque d'outils pour cibler les pDC de manière spécifique et efficace. Nous avons surmonté cet obstacle en générant des souris constitutivement et spécifiquement dépourvues de pDC, et en les exploitant pour l'inactivation conditionnelle de gènes dans les pDC. Ces approches innovantes ont démontré un rôle délétère des pDC dans la grippe et la COVID19 chez la souris, probablement consécutif à une production trop tardive et prolongée d’IFN-I/III.

Sur la base de ces résultats préliminaires robustes, le projet UNFIRE poursuivra trois objectifs principaux.

(1) Confirmer que la production tardive/prolongée d’IFN-I/III, par les pDC, est délétère pour l'hôte lors d'infections respiratoires par des virus grippaux et des coronavirus émergents. Pour cela, nous étendrons nos études à d’autres conditions expérimentales chez la souris, avec deux autres souches de virus de la grippe, et dans des modèles d’infection par le SARS-CoV2 qui reflètent mieux le tropisme viral et la pathologie tels qu’ils ont été caractérisés chez l’homme. Nous analyserons aussi le rôle des pDC dans la physiopathologie de l’infection de macaques par SARS-CoV2. Enfin, nous comparerons entre patients immunocompétents atteints de COVID19 modéré ou sévère les réponses interférons, pour rechercher si certaines de leurs caractéristiques corrèlent avec la gravité de la maladie.

(2) Déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent les effets délétères des pDC et des IFN-I, en comparant le profil des réponses/réactivités à l'IFN-I de différents types de cellules isolées des poumons ou du système nerveux central infectés en présence/absence de pDC (souris, macaques), ou isolées du sang de patients avec une COVID19 modérée ou sévère, différant dans la dynamique de leurs réponses aux IFN-I (homme).

(3) Identifier des molécules cibles/voies biologiques et des médicaments pharmacologiques pouvant permettre une inhibition spécifique de la production d'IFN-I/III par les pDC ou des réponses IFN-I/III tardives, dans de nouveaux modèles précliniques murins d'infections virales respiratoires et dans des cocultures de cellules humaines, dans la perspective d'évaluer chez la souris puis le macaque l'innocuité et l'efficacité des traitements les plus prometteurs.

Notre projet contribuera à mieux comprendre les mécanismes contrôlant le développement d’une immunopathologie pulmonaire sévère au cours d’infections virales respiratoires, ouvrant de nouvelles pistes pour manipuler l’inflammation au bénéfice de l’hôte.

En 2020, un nouveau coronavirus a plongé en seulement quelques mois le monde dans une des plus graves crises sanitaires qu’il ait connu. Prise de court comme de nombreux pays sur le plan sanitaire, politique et scientifique, la France dut imposer des mesures d'une ampleur inédite pour préserver son système de santé. La succession de (sous-)variants du SARS-CoV-2 depuis 2021 et la circulation intense de la grippe aviaire en 2024 ont fait de la préparation intersectorielle aux futures menaces virales respiratoires une priorité internationale.

Dans ce contexte, l'OMS a renouvelé en 2022 sa liste de pathogènes prioritaires en y faisant figurer la Maladie X, causée par “un agent pathogène inconnu susceptible de provoquer une grave épidémie internationale”. L'OMS incite ainsi la communauté internationale à élargir la recherche aux pathogènes encore inconnus, afin de se préparer à la prochaine pandémie, qui sera probablement causée par un nouveau virus respiratoire. Pour ce faire, il est nécessaire de développer rapidement des modèles innovants et de protocoles de recherche déployables dès le début d'une telle épidémie, afin d'informer en temps réel toutes les autorités et acteurs de la santé, au moyen d'analyses, de prévisions précoces et de projections robustes.

Le projet PReViX développera un cadre scientifique et sanitaire opérationnel pour les virus respiratoires, qui répondra à l’incitation de l’OMS. Il tire parti du corpus scientifique et de l'expérience acquise au fil des épidémies et des pandémies de grippe et de coronavirus des deux dernières décennies. Chacun de ses six axes utilisera des approches adaptées aux défis à venir, relevant de la diversité des sources de données, de l’analyse en temps réel de ces dernières, ainsi que de l'aide à la décision sanitaire de crise. Ces travaux permettront d'établir les contours microbiologiques, infectiologiques et épidémiologiques des futures menaces virologiques respiratoires, tout en développant des méthodes innovantes pour surveiller, caractériser, modéliser en temps réel et freiner la propagation précoce d'un virus respiratoire (ré-)émergent, à partir des premières données disponibles, hétérogènes tant en nature qu’en qualité.

Les principaux défis sont les suivants : 1) l'évaluation précoce du potentiel pandémique et de crise sanitaire du virus respiratoire, 2) l'utilisation des dynamiques intra-hôte virales et immunologiques pour mieux cibler les politiques de dépistage et de vaccination, 3) le développement d’outils d’analyses de séquences génomiques virales plus performants et plus accessibles, 4) une meilleure caractérisation de la dynamique des anticorps et l'amélioration des prévisions épidémiques à partir des données antigéniques, 5) la conception de stratégies précoces d’interventions non pharmaceutiques et 6) d’adaptation rapide du système de santé à l’épidémie du virus respiratoire, en fonction des caractéristiques de ce dernier.

Ce projet est mené par un consortium national de 9 unités de recherche réparties sur 4 sites. Son expertise collective est interdisciplinaire et couvre les domaines de l'épidémiologie et de la modélisation, de la santé publique, de la phylogénomique, de la virologie, de l'infectiologie, des sciences comportementales et sociales, et fut à l’origine de plusieurs résultats majeurs lors de la pandémie de COVID-19. Le projet contribuera à consolider la communauté de recherche française en approches quantitatives des maladies infectieuses. Il en résultera des résultats scientifiques de niveau international ainsi que la production, en étroite collaboration avec les principaux acteurs de la santé publique en France, d'évaluations de risques décisives pour les futures épidémies de viroses respiratoires. En catalysant l’émergence d’une nouvelle génération de chercheurs interdisciplinaires en maladies infectieuses à travers le pays, tout en consolidant les interactions entre la recherche publique, les agences de santé et les décideurs autour de l'anticipation d'un virus respiratoire pandémique encore indéterminé, ce projet vise à contribuer, scientifiquement et sanitairement, à la préparation du pays à de futures épidémies et crises sanitaires.

Les infections virales neurotropes représentent une réelle menace pour la santé publique, mais les mécanismes sous-jacents aux perturbations cérébrales induites par les virus restent mal compris, ce qui entrave la découverte de stratégies pour traiter les neuropathologies. Ces dernières années, les exemples des troubles neurocognitifs associés au VIH et l’émergences des neuroCOVID longs doivent nous rappeler qu’au-delà des encéphalopathies potentiellement mortelles, les virus peuvent également provoquer des troubles neurodégénératifs, neurocognitifs et/ou psychiatriques plus discrets, mais qui affectent profondément notre société. Par conséquent, il est impératif d’identifier les déterminants moléculaires régissant les neuroinfections virales afin de mieux appréhender les perturbations subtiles qui y sont associées. Notre projet ViroBrain vise à établir un workflow pour l'évaluation de l'impact des infections virales sur les fonctions cérébrales, en mettant l'accent sur les arbovirus émergents/ré-émergents et les virus respiratoires. Pour cela, notre consortium, composé de six équipes aux expertises complémentaires en virologie, neurobiologie, protéomique et électrophysiologie clinique, développera un programme de recherche basé sur la comparaison systématique des infections virales de mono/co-cultures neurales, d'organoïdes cérébraux 3D, d’explants de cerveau humains, et de modèles animaux. Une caractérisation des perturbations viro-induites sera réalisée à l'aide d'approches omiques non-biaisées sur cellules uniques, et des approches plus ciblées seront utilisées en parallèle pour explorer certaines des caractéristiques les plus importantes associées aux (dys)fonctions neuronales lors d'une infection : 1. L’homéostasie synaptique et les circuits neuronaux, 2. L’activation des réponses immunitaires innées neurales et 3. L’agrégation de protéines impliquées dans la neurodégénérescence. Ces processus seront étudiés à l'aide d'une combinaison d'analyses complémentaire effectuées in silico, in vitro, ex vivo, in vivo et à partir de données de patients, avec l'aide de technologies avancées de microélectrodes, de dispositifs microfluidiques originaux et de bioingénieurie d'organoïdes cérébraux, associés au développement d’algorithmes d'apprentissage profond (intelligence artificielle) pour analyser des ensembles de données complexes et également pouvoir proposer des outils prédictifs innovant. Les mesures pertinentes issues de ces méthodes offrent la possibilité d’évaluer in vitro la santé de systèmes neuronaux, et de tenter de la restaurer lorsqu’elle est perturbée par des infections. Nous pourrons ainsi développer des stratégies originales pour traiter les symptômes neurologiques (traitement symptomatique), plutôt que de cibler l'infection elle-même. Notre workflow intégré a le double avantage d’accélérer l’acquisition de connaissances sur plusieurs des pathogènes prioritaires tels que définis par l’ANRS-MIE, mais également d’accroître notre préparation face aux futures menaces épidémiques/pandémiques d’origine virale. En effet, notre consortium forme un réseau d’experts capables de prédire rapidement et précisément le potentiel d’un nouveau virus à provoquer des troubles neurologiques. Ce projet vise également à aider les autorités de santé publique et la société à faire face aux futurs événements épidémiques en fournissant des informations solides pour orienter les décisions politiques en termes de vaccination, de traitement et de contre-mesures sociales lorsque cela est nécessaire.

Aujourd’hui, les infections respiratoires virales représentent une menace globale très insuffisamment maitrisée par les stratégies prophylactiques et thérapeutiques disponibles contre les virus circulants et émergents. Il existe ainsi un réel besoin de médicaments antiviraux de nouvelle génération, à large spectre pour limiter l’obsolescence vis-à-vis des variants, et efficaces non seulement pour réduire le risque de maladie grave mais également capables de bloquer la transmission virale et protéger à l’échelle de la population. Limiter la réinfection en stoppant la circulation virale permet également de réduire la pression de sélection et l’apparition de nouveaux variants.

Dans le cadre des infections respiratoires, l’administration de médicaments au niveau des muqueuses respiratoires (cavité nasale et/ou poumons) représente la voie la plus prometteuse en matière de vaccination et de traitement. En effet, elle permet d’induire, en plus de l’immunité systémique, une immunité mucosale, première ligne de défense au niveau du site d’entrée et de réplication de l’agent pathogène. L’induction d’une réponse mucosale optimale devrait maximiser l’efficacité de la réponse immunitaire de l’hôte et ainsi permettre une protection durable contre la dissémination et la transmission de l’agent pathogène.

Le projet InHEALation vise à établir un concept innovant dans la gestion des infections virales respiratoires avec une nouvelle stratégie thérapeutique portée par une plateforme globale, ciblant à la fois les personnes naïves et/ou infectées, déclinée avec des vaccins et des anticorps thérapeutiques, optimisés (effet à large spectre), formulés avec un nano-carrier muco-adhésif et administrés localement pour assurer une protection systémique et mucosale contre les virus aéroportés. Ce projet s'appuiera sur un consortium de 5 partenaires bénéficiant d'une forte réputation internationale, d'expertises et ressources complémentaires. Le consortium s’engage à (i) établir un POC préclinique de protection à large spectre avec inhibition de la transmission dans un modèle d'infection par un virus respiratoire (virus de la grippe), (ii) identifier les corrélats immunitaires associés à la protection à long terme, (iii) décrypter la voie d'administration optimale : cavités nasales et/ou muqueuse pulmonaire pour l’induction d’une immunogénicité maximale, systémique et locale. Enfin, le projet comporte un volet translationnel qui va permettre de (iv) valider les formulation vaccinales et thérapeutiques ainsi que leur délivrance via des dispositifs médicaux en développement pour la santé humain et, (v) fournir une feuille de route pour l’identification de cibles antigéniques innovantes, à large spectre, garante d’une efficacité conservée entre les souches et variants des virus aéroportés à l’aide de l’informatique quantique.

InHEALation représente une opportunité unique en santé publique contre les virus respiratoires et les futures pandémies avec comme principaux résultats attendus (i) déterminer la voie d'administration optimale à utiliser dans un contexte clinique et (ii) fournir des lignes directrices scientifiques et techniques pour le développement de vaccins et anticorps thérapeutiques antiviraux inhalés.

Comme l’ont montré les pandémies de SIDA et plus récemment de COVID19, les infections virales constituent une menace sérieuse pour la santé publique dans nos sociétés. Outre les stratégies de contrôle de la propagation et de prévention, les initiatives thérapeutiques et prophylactiques ont déjà prouvé leur efficacité, notamment dans la lutte contre le VIH et le VHC.

Dès 2020, la découverte alarmante que le SARS-CoV-2 pouvait présenter une neuro-invasion a posé d’importants défis pour le développement d’antiviraux. Il est désormais reconnu que le neurotropisme du virus peut être responsable de cas de COVID longs, et que la meilleure stratégie thérapeutique est de réduire la charge virale avant ou pendant la (primo-)infection. Cependant, dans un contexte thérapeutique où peu de médicaments parviennent à cibler les virus dans le système nerveux central, la situation demeure complexe.

Parmi les thérapies antivirales disponibles, les analogues des nucléos(t)ides (AN) tiennent une place de choix. En effet, bien que leurs limitations soient clairement identifiées, la communauté scientifique continue à poursuivre ses efforts sur cette classe médicamenteuse afin d’améliorer leur efficacité et accroître leurs domaines d’application, en particulier dans le cas de virus neurotropes.

En raison de la structure unique de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège le cerveau et des structures/propriétés chimiques des ANs, peu d’entre eux pénètrent dans le système nerveux central (SNC). Si l’acyclovir et la zidovudine en sont deux exemples, il n’existe toutefois aucune stratégie solide pour combattre les nouveaux virus à ARN, tels que les Flavivirus neurotropes, qui nous intéressent ici.

Les arbovirus sont l’un des principaux types de virus émergents qui posent problème en santé humaine et animale. Parmi ces arbovirus, les Orthoflavivirus se répandent de plus en plus en France et en Europe. Une épidémie liée au virus de l’encéphalite à tiques (TBEV) s’est récemment répandue en France suite à la consommation de produits laitiers. Le virus West-Nile (WNV) se propage rapidement en Europe, provoquant en Italie le décès de plus de 20 personnes en 2023. Ces deux orthoflavivirus, ainsi que l’encéphalite japonaise (JEV) et le virus Usutu (USUV), sont neurotropes et il n’existe à ce jour aucun traitement antiviral efficace.

Acheminer spécifiquement un médicament vers un ou des tissus appropriés reste un défi thérapeutique. Le succès de la stratégie « Protides » pour acheminer les ANs vers les cellules hépatiques a été une avancée déterminante dans l’utilisation de cette famille de molécules. Le Sofosbuvir, utilisé en cas d’infection chronique par le HCV est un bel exemple de cette stratégie ciblée.

L’objectif du projet NeuroFlaviNA est de fournir un pipeline complet pour concevoir de nouvelles familles innovantes de pronucléo(s)tides et d’analogues de nucléosides visant les Orthoflavivirus neurotropes pathogènes d’importance clinique importante. 

L’innovation du projet NeuroFlaviNA réside dans des approches non invasives basées sur la conception de :

1. Prodrogues et de conjugués-aptamères en utilisant les mécanismes de transport médiés par les nutriments et les récepteurs présents sur la membrane des cellules endothéliales de la BHE.
2. Lipo-nucléosides bénéficiant d’un processus de diffusion passive.

En associant divers éléments ayant des propriétés de ciblage aux médicaments antiviraux d’efficacité prouvée, ces approches vont permettre à ces derniers de traverser la BHE sans la perturber et d’augmenter leur concentration au niveau du SNC en limitant leur efflux. 

Le consortium NeuroFlaviNA rassemble 7 partenaires académiques français avec une expertise multidisciplinaire complémentaire, couvrant la chimie médicinale, la biochimie, la virologie, la neurophysiologie et la physiologie cellulaire. 

Le projet est constitué de  8 taches dont 3 sont dédiées à la conception rationnelle et à la synthèse des composés cibles, qui seront ensuite testés dans plusieurs systèmes biologiques in vitro et in vivo, infectieux et modèles pertinents.