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Résumé

Avec les thérapies antirétrovirales actuellement disponibles, les personnes vivant avec le VIH (PvVIH) ont une espérance de vie plus longue. Cependant l’exposition prolongée au VIH et aux antirétroviraux peut favoriser les comorbidités, accélérer le vieillissement et donc augmenter la prévalence de la fragilité prématurée dans la population la plus âgée.

Il existe peu de données sur la prévalence de la fragilité et des syndromes gériatriques chez les personnes âgées vivant avec le VIH (PaVIH) en Afrique subsaharienne (ASS) et sur les outils de dépistage et de diagnostic permettant de les identifier.

Le contrat d’initiation financé par l’ANRS-MIE en 2021 dont l’objectif était de réaliser un état des lieux et d’évaluer la faisabilité d’un suivi des PaVIH au Burkina-Faso, en Côte d’Ivoire et au Togo et de sélectionner les outils adaptés au dépistage des syndromes gériatriques chez les PaVIH a permis de mettre en évidence que : (i)  La collecte des données sur les états et syndromes gériatriques est quasi inexistante dans la pratique de soins et de prise en charge au quotidien ; (ii) 10,6% des PVVIH ont plus de 60 ans dans les files actives des centres de prise en charge des PvVIH ayant participé à l’enquête ; (iii) Des outils de dépistage des syndromes gériatriques ont été sélectionnés.

Ce projet de recherche, qui fait suite à ce contrat d’initiation, permettra de disposer de données issues de l’évaluation gériatrique, d’identifier les spécificités des PaVIH en les comparant à une population non infectée par le VIH et de proposer une prise en charge gériatrique adaptée aux PaVIH.

600 participants, âgés de 60 ans et plus (300 vivant avec le VIH et 300 ne vivant pas avec le VIH), répartis dans trois pays de l’Afrique de l’Ouest (Burkina Faso, Côte d’Ivoire, Togo) seront inclus dans cette étude dont l’objectif principal est de comparer la prévalence de la fragilité chez les personnes âgées de 60 ans et plus (PA60) selon le statut VIH ; Un appariement en population sera effectué sur le sexe et la classe d’âge (seuil 70 ans), lors du recrutement des PA60 VIH-.

Il s’agira d’une étude mixte associant :

• Un volet “clinique” comportant une étude transversale stratifiée, comparative, internationale, multicentrique. Le bilan comporte : examen clinique, bilan biologique, tests fonctionnels, questionnaires de dépistage de la fragilité et des principaux syndromes gériatriques.
• Un volet “renforcement des systèmes de santé” combinant une enquête transversale quantitative et une enquête qualitative ;
• Un volet socio-anthropologique qualitatif comportant des entretiens individuels et des focus group avec un sous-groupe de participants, leurs aidants et des soignants.

La plupart des recherches menées sur le vieillissement avec le VIH dans le contexte de l’ASS sont restées très ciblées sur l’aspect clinique (par exemple, fragilité ou troubles cognitifs). Cette recherche offrira une approche plus globale prenant en compte les différents niveaux de facteurs influençant la santé (individuels, système de santé, environnement social). Cette étude permettra de documenter les besoins et les ressources pour une prise en charge globale et holistique des personnes âgées de plus de 60 ans selon le statut VIH.

Situation du sujet : Les infections sexuellement transmissibles (IST) bactériennes sont un problème majeur de santé publique. Une augmentation de l’incidence et de la prévalence des IST a été observée en France depuis le début des années 2000, et les HSH représentent la population la plus touchée. Les données de surveillance de Santé publique France ont ainsi montré que 22% des cas d’infections à Chlamydia trachomatis (CT), 70% des cas d’infections à Neisseria gonorrhea (NG) et 78% des cas de syphilis concernaient les HSH en 2021. Cette évolution des IST bactériennes parmi les HSH est principalement liée à une hausse des pratiques sexuelles à risque et touche l’ensemble de la population des HSH.

Problématique : L’utilisation systématique du préservatif et le dépistage restent les pierres angulaires de la prévention des IST parmi les HSH. Néanmoins, l’usage du préservatif n’a pas toujours une efficacité optimale dans la réduction des IST, selon l’IST et la pratique (par exemple les infections à NG et le sexe oral). Le dépistage systématique permet quant à lui d’identifier les cas asymptomatiques et de traiter les individus infectés et infectieux. Par ailleurs, des stratégies de prévention biomédicale innovantes sont désormais disponibles. C’est le cas de la vaccination contre le méningocoque B, qui permet de réduire le risque d’infection à NG de 50%. Mais aussi de l’utilisation de la doxycycline (un antibiotique) en prophylaxie post-exposition (PEP), permettant de réduire les infections à syphilis et CT de 70% environ. Toutefois, les études évaluant ces nouvelles approches de prévention biomédicale ont principalement été réalisées dans le cadre d’essais cliniques parmi les HSH sous PrEP VIH et sur un petit nombre de patients. Or il semble important d’évaluer l’impact de ces stratégies de prévention au niveau populationnel, c’est-à-dire adaptées à l’ensemble des HSH. Une diminution substantielle de la transmission des IST ne pourra passer que par une approche combinée de tous les outils de prévention disponibles ayant fait la preuve de leur efficacité.

Objectifs : Evaluer l’impact, en termes d’efficacité, de coût et de coût-efficacité, de stratégies de prévention biomédicale et de dépistage des IST bactériennes parmi les HSH en France. Les IST considérées dans ce projet sont la syphilis, les infections à CT et les infections à NG. Parmi les interventions de prévention biomédicale évaluées figureront la vaccination contre le méningocoque B (Bexsero®) et/ou la prise de doxycycline en PEP. Elles seront évaluées en association avec des stratégies de renforcement de la fréquence de dépistage parmi les HSH les plus exposés aux IST.

Population d’étude : Ensemble des HSH en France, incluant les trois sous-populations suivantes : HSH vivant avec le VIH, HSH ne vivant pas avec le VIH sous PrEP VIH, et HSH ne vivant pas avec le VIH n’utilisant pas la PrEP.

Méthodes : Ce travail reposera sur un modèle mathématique dynamique de transmission et de co-infection des IST bactériennes parmi les HSH. Il intégrera différents sous-modèles de progression de la maladie, spécifiques aux différentes IST modélisées (syphilis, CT et NG). Ce travail mobilisera également des méthodes d’évaluation médico-économique.

Echéancier des travaux : 1) Trimestres 1-4 : revue de la littérature, collection des données pour paramétrer le modèle en termes d’efficacité, et conceptualisation du premier sous modèle avec syphilis comme pathogène ; 2) Trimestres 4-6 : Conceptualisation des sous-modèles pour CT et NG; 3) Trimestres 7-9 : Calibration et validation du modèle global de co-infections, et évaluation des stratégies en termes d’efficacité ; 4) Trimestres 10-12 : évaluation des stratégies en termes de coût-efficacité.

Résultats attendus : Aider les décideurs publics à identifier les combinaisons de stratégies de prévention des IST efficaces et efficientes parmi les HSH, afin de définir les bonnes recommandations dans l’objectif d’élimination des IST. Il ‘agira également, à plus long terme, de disposer d’un modèle flexible et adaptable pour inclure de nouvelles stratégies de prévention et/ou de nouvelles IST (ré)émergentes.

Contexte

Dans les pays à ressources limitées, la tuberculose (TB) reste une cause de mortalité importante chez les personnes vivant avec le VIH (PvVIH), et ceci malgré l’amélioration de l’accès aux traitements antirétroviraux. La méningite tuberculeuse (MTB) est la forme la plus grâve de TB avec une mortalité comprise entre 20 et 70% selon les études. De plus, elle est souvent associée à des complications neurologiques sévères chez les survivants. Alors qu’il s’agit d’un problème de santé important chez les PvVIH, les options de traitement sont restées jusqu’à présent limitées et sous optimales. L’essai clinique INTENSE – TBM, soumis à l’appel d’offre EDCTP “Treatment Innovation for poverty-related disease” a pour objectif de répondre à ce besoin. Pour cela, il évaluera l’efficacité d’un traitement antituberculeux intensifié (basé sur la rifampicine à haute dose et le linezolid) et de la co-administration d’aspirine sur la survie de patients africains atteints de MTB. Il est important qu’une telle recherche ne porte pas uniquement sur la mortalité à court terme mais aussi sur l’impact à long terme de la maladie et du traitement sur la vie des patients. L’objet de ce projet est donc de proposer une évaluation plus globale de l’effet de la MTB et des différents traitements sur la vie des patients en terme de handicap et de qualité de vie.

Objectifs

Cette étude nichée dans l’essai INTENSE-TBM a pour objectif d’évaluer le handicap et la qualité de vie chez des patients avec et sans infection par le VIH après une MTB. Pour cela, elle adoptera le modèle conceptuel proposé par l’OMS et considèrera les trois composantes du handicap : les déficiences (neurologiques, visuelles et cognitives), les limitations fonctionnelles et les restrictions de participation sociale. Cela se traduit par les objectifs spécifiques suivant :

• Evaluer les complications neurologiques et visuelles de la MTB ;
• Evaluer les limitations fonctionnelles après MTB ;
• Evaluer la qualité de vie, présence de dépression et la participation sociale chez les patients après MTB ;
• Comparer l’effet des différentes stratégies de traitement de l’essai INTENSE – TBM sur les différents aspects du handicap ;
• Evaluer les atteintes cognitives après MTB chez les patients avec et sans infection par le VIH  ;

Méthodologie

Il s’agit d’une étude prospective utilisant des méthodes mixtes (qualitatives et quantitatives) et portant sur les participants de l’essai INTENSE – TBM (n = 768).

Les participants auront des évaluations neurologiques répétées (S0, S2, S4, S8, S16, S24, S40 et S52). Les atteintes visuelles et les limitations fonctionnelles seront évaluées pendant (S8 et S24) et après (S52) traitement . En outre, une évaluation de la qualité de vie, dépression et de la participation sociale sera réalisée S24 (pendant traitement) et S52 (après traitement).

Ces mesures seront complétées par une évaluation des atteintes cognitives qui sera conduite à S24 et S52 en Côte d’Ivoire et en Ouganda dans un sous-groupe de patients (n = 100 VIH+ et 100 VIH-) et de témoins appariés (sur l’âge, le sexe, le niveau scolaire et le statut VIH) et sans antécédent d’affection cérébrale.

Les données qualitatives seront recueillies à partir d’entretiens individuels approfondis et d’observations participantes. Elles porteront sur la perception par les patients et leurs familles de leurs incapacités et limitations. Cela permettra de mieux comprendre comment ces incapacités sont interprétées et l’impact qu’elles ont sur leur vie sociale ainsi que d’examiner la faisabilité d’intervention de réadaptation centrée sur la famille.

Conclusion

Cette étude nichée apportera des données importantes sur l’impact de la MTB et l’effet du traitement sur les patients VIH positifs et négatifs. Un atout du projet est l’attention portée sur les différents types de complications et les différentes dimensions du handicap. Cette recherche fournira également les informations pour réfléchir à des interventions de réadaptation centrées sur la famille.

Les traitements couramment utilisés contre l’hépatite B chronique (CHB) sont capables d’induire efficacement la suppression virale chez la majorité des patients. Cependant, à cause de l’incapacité de ces traitements à éliminer totalement le virus des hépatocytes infectés, une thérapie à long-terme est nécessaire pour maintenir l’infection sous contrôle. Cette persistance contribue considérablement au risque d’hépatocarcinogenèse et de décès dus à des affections hépatiques provoqués par le virus de l’hépatite B (VHB). De nouvelles approches thérapeutiques sont donc essentielles afin d’outrepasser la persistance du VHB dans les cellules infectées, ou du moins, de contrôler son activité transcriptionnelle et réplicative, afin de diminuer la sécrétion d’antigènes et de restaurer une immunité favorable. L’infection chronique par le VHB repose sur la persistance de son ADN viral, qui est circulaire et clos de manière covalente (ADNccc) au sein des hépatocytes infectés. Les histones, la protéine de capside virale (HBc) et l’ADNccc sont étroitement liés au sein d’une structure chromatinienne dynamique qui module l’activité biologique du virus. En utilisant une approche haut-débit combinant immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) spécifique de l’ADNccc, avec une analyse en spectrométrie de masse (MS-ChIP), nous avons identifié une liste de protéines interagissant avec l’ADNccc dans des hépatocytes primaires humains infectés.  Parmi les protéines identifiées, les protéines de la famille des hélicases ont été retrouvées significativement enrichies. Notre proposition de projet se focalise donc sur l’étude du rôle de deux hélicases particulières, DDX5 et DDX17, dans l’activité transcriptionnelle de l’ADNccc et dans la réplication virale in vitro et in vivo. En effet, ces hélicases ont été démontrées comme jouant un rôle déterminant dans la correcte initiation/terminaison transcriptionnelle ainsi que dans la régulation de l’épissage en modulant la topologie de la chromatine cellulaire. Des résultats préliminaires confirment la liaison de DDX5 et DDX17 à l’ADNccc par ChIP spécifique de l’ADNccc, et des co-immunoprécipitations révèlent l’interaction entre DDX5/DDX17 et la protéine virale HBc, au sein d’un complexe protéique contenant également les protéines architecturales CTCF et Matrin-3. De plus, l’extinction de l’expression de DDX5 et DDX17 inhibe fortement la sécrétion d’antigènes viraux sans affecter le niveau global d’ADNccc, ce qui suggère un impact de cette extinction sur la transcription virale et/ou la maturation des ARNm viraux. 

Dans ce contexte, l’objectif principal du projet est d’élucider les mécanismes impliquant DDX5 et DDX17 dans la régulation de la transcription du minichromosome viral et la maturation des ARNm viraux. Cela permettra de comprendre comment moduler les fonctions de ces deux hélicases pour spécifiquement détériorer l’activité de l’ADNccc, et pouvoir finalement « éteindre » le VHB dans les cellules infectées. Plus particulièrement, nous nous intéresserons aux points suivants :

• Le rôle de DDX5 et DDX17 dans la régulation de la transcription de l’ADNccc et la maturation des ARN viraux;
• L’interaction potentielle entre les protéines virales HBc et HBx avec les hélicases DDX5 et DDX17 ainsi qu’avec d’autres protéines hôtes connues pour être impliquées dans l’activité de DDX5 et DDX17;
• Le rôle de l’architecture de la chromatine dans la régulation de la transcription du VHB mediée par DDX5/17;
• la liason entre l’interaction DDX5/17 et l’ADNccc, l’epissage des ARNs viraux et la pathogenèse de l’hépatite B chronique

Globalement, ce projet apportera de nouvelles connaissances sur les mécanismes conduisant à la transcription de l’ADNccc et offrira de nouvelles stratégies pour étudier l’effet de traitements antiviraux sur l’activité de l’ADNccc. Améliorer la compréhension des partenaires protéiques hôte/virus impliqués dans la régulation du cccDNA est essentiel pour pouvoir adresser un traitement curatif fonctionnel contre l’hépatite B. En effet, actuellement, designer de nouveaux essais cliniques combinant des stratégies efficaces pour lutter à long-terme contre le VHB, représente un enjeu clinique majeur.

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est un facteur de risque majeur pour le développement de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire (CHC). Bien que les nouvelles approches thérapeutiques semblent éradiquer le VHC, ils ne permettent pas d’éliminer totalement le risque de cirrhose et de CHC pour lesquels il n’existe pas de traitement efficace en dehors des chirurgies lourdes (résection, transplantation). Il apparaît donc essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires de l’hépatocarcinogenèse induite par le VHC pour le développement de thérapeutique efficace.  Le CHC se développe à partir des cellules épithéliales polarisées du foie que sont les hépatocytes qui possèdent une plasticité remarquable. Suite à l’activation de voies de signalisation cellulaires, les hépatocytes subissent des cycles de dé-différentiation, division et différentiation pour assurer la régénération du foie. Malheureusement dans des conditions de pathologie sévère, cette plasticité cellulaire peut conduire à une dé-différentiation irréversible des hépatocytes vers un statut de cellules souches cancéreuses et favoriser le développement d’un cancer agressif et bien souvent résistant aux traitements. La transition épithélio-mésenchymateuse ou EMT est un des processus bien caractérisé de la plasticité cellulaire. Elle régule la polarité cellulaire dont l’étude est une thématique majeure de recherche de notre équipe. Nous avons démontré le rôle important de l’isoforme d (PI3Kd) des phosphoinositide-3 kinases de classe I dans la polarité cellulaire, l’assemblage de la matrice extracellulaire (MEC).  Il est important de noter que l’inhibiteur sélectif de PI3K δ (CAL-101/idelalisib) est utilisé en clinique pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et les lymphomes. Nos données préliminaires montrent que la PI3Kd régule l’EMT et son expression est augmentée de façon significative dans les CHC induits par le VHC. De façon inattendue nous avons montré que la PI3Kd est augmentée également dans la cirrhose et régule l’accumulation intracellulaire de gouttelettes lipidiques (GLs).

Nous formulons donc l’hypothèse que l’infection chronique par le VHC pourrait augmenter l’expression de la PI3Kd, conduire à des changements de morphogenèse irréversibles induits par le processus de l’EMT. Cette cascade d’évènements serait responsable du développement de la cirrhose, du CHC et de la présence de cellules souches.

Notre objectif est de valider cette hypothèse par le développement d’un projet de recherche original et ambitieux basé sur des approches techniques et conceptuelles différentes. Nous réaliserons des études mécanistiques à l’aide de modèles cellulaires et animaux. Les cellules seront cultivées sous forme d’organoides en 3D et traitées avec l’inhibiteur de PI3K, les nouveaux traitements anti-VHC. Nous étudierons différentes voies de signalisation cellulaire comme les voies Notch, Wnt et TGFbeta qui pourraient être impliquées dans les processus de dedifférenciation et d’EMT. Nous réaliserons de la transcriptomique sur les modèles cellulaires mais également à partir des échantillons de foie de patients (cirrhose, CHC). Les données de transcriptomiques serviront de base pour rechercher les effets du VHC sur la morphogenèse (les grades de l’EMT, les marqueurs de cellules souche, et les changements de la matrice extracellulaire). Les données seront corrélées à l’expression de la PI3Kd et aux données cliniques des patients. Nous allons également analyser les GLs. Dans ce contexte nous allons inclure dans notre étude des échantillons de cirrhose de patients infectes par le VHC et traités ou pas par les nouveaux anti-viraux.

Ce travail dans son ensemble apportera des données concernant les mécanismes cellulaires et les voies de signalisation dépendantes de PI3K δ qui pourraient être responsables du développement du CHC même après éradication du VHC. Ce travail permettra de proposer des biomarqueurs prédictifs du CHC, chez les patients chez qui le VHC a été éradiqué par le traitement. A la suite de ces études nous espérons proposer l’inhibiteur sélectif de PI3K δ (CAL-101/idelalisib) pour le traitement du CHC.

Les Infections Sexuellement Transmissibles (IST) sont devenues un problème majeur de santé publique au niveau mondial et figurent parmi les infections les plus courantes. L’augmentation de la résistance aux antibiotiques, en particulier chez Neisseria gonorrhoeae et Mycoplasma genitalium, est préoccupante.

Actuellement, le diagnostic des IST repose sur des tests spécifiques par pathogène, principalement par la culture standard permettant un antibiogramme, des tests d’amplification génique permettant éventuellement la recherche de gènes de résistance et des sérologies.

Le Next-Generation-Sequencing (NGS) est basé sur la détection et l’analyse de tout ADN et ARN présents dans l’échantillon étudié avec un haut degré de sensibilité, cette méthode permet l’identification précise de séquences non humaines quelle que soit son origine bactérienne, virale ou parasitologique, de rechercher des gènes de résistance et de caractériser les souches.

Nous proposons d’évaluer le NGS pour le diagnostic des IST. Pour ce faire, nous allons suivre une cohorte de 207 Prepeurs de l’hôpital Saint-Antoine tous les 3 mois pendant 1 an. L’objectif principal de l’étude sera d’évaluer la performance du diagnostic par NGS de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae par rapport aux techniques de référence. Les objectifs secondaires seront (i) d’évaluer la performance du diagnostic par NGS des autres IST par rapport aux techniques de référence, (ii) de décrire l’histoire naturelle de la colonisation à Mycoplasma genitalium et l’apparition de résistance sous pression de sélection antibiotique et (iii) d’évaluer la prévalence d’agents non recherchés habituellement dans le dépistage des IST (HSV-1, HSV-2, Haemophilus ducreyi, Campylobacter sp, Shigella sp…).

L’amélioration du diagnostic des IST et de la résistance permettra une meilleure prise en charge des patients.

Le virus de l’hépatite delta (VHD) est un virus à ARN singulier, satellite du virus de l’hépatite B (VHB) car il utilise les protéines d’enveloppe de ce dernier pour sa propagation. La transmission se fait ainsi soit en coinfection avec le VHB, soit par surinfection.

Des liens étroits existent entre le métabolisme hépatique des acides biliaires (AB) et l’infection par le VHB. NTCP, le principal transporteur d’AB des hépatocytes, s’est révélé être le récepteur du VHB. De plus notre équipe a identifié le Farnesoid X Receptor alpha (FXR), le récepteur nucléaire des AB, comme un facteur proviral pour le VHB et des ligands de FXR se sont avérés être de puissants inhibiteurs du VHB. Les virions du VHD portant les protéines d’enveloppe du VHB, le VHD utilise aussi NTCP pour infecter les hépatocytes. Cependant, hormis ce rôle de NTCP dans l’entrée, une possible influence du métabolisme des AB dans l’infection par le VHD n’a pas encore été explorée. Notre hypothèse est que FXR interfère avec le cycle du VHD de façon indépendante de son impact sur le VHB.

Nos expériences préliminaires ont montré que des ligands de FXR inhibent de façon significative la synthèse des ARNs intracellulaires totaux, génomiques et naissants du VHD, ainsi que des antigènes delta (HDAg-L et HDAg-S) dans des cellules HepaRG et des hépatocytes primaires humains (HPH). Cet effet est indépendant de la présence du VHB et spécifique car l’extinction de FXR abolit l’effet des ligands. De plus, dans les cellules HepaRG coinfectées, les ligands de FXR diminuent de façon majeure l’infectiosité spécifique des particules VHD sécrétées, suggérant que plusieurs mécanismes pourraient être mis en jeu. Enfin une possible interaction entre FXR et HDAg-L a été identifiée en technique double hybride Split-TurboLuc.

En utilisant les cellules HepaRG et les HPH comme modèles d’infection, les 3 principaux objectifs de ce projet seront : 1) de décrire plus en détails l’effet inhibiteur des ligands de FXR en réalisant des cinétiques d’infection et de traitements et en testant des combinaisons avec d’autres antiviraux ciblant le VHD (IFN-a et lonafarnib); 2) d’identifier les mécanismes à l’origine de l’inhibition de la réplication/transcription virale. Deux hypothèses sont privilégiées. Premièrement, FXR pourrait moduler l’expression de gènes jouant un rôle clé dans le cycle viral du VHD. Des expériences de RNAseq seront donc réalisées dans des cellules infectées et traitées ou non par des ligands de FXR. Une attention particulière sera portée aux voies du métabolisme énergétique, de la synthèse des acides nucléiques et de la réponse immunitaire innée. Si cette analyse identifie des cibles intéressantes, leur expression sera invalidée ou restaurée et l’impact sur l’inhibition du VHD induite par les ligands de FXR sera évalué. Alternativement, FXR pourrait interférer avec les complexes de réplication du VHD en interagissant avec l’ARN viral, l’HDAg-S ou des protéines cellulaires associées. Des techniques d’immunoprécipitation d’acides nucléiques seront réalisées pour déterminer si FXR interagit avec ces complexes ou si les agonistes de FXR déstabilisent l’interaction de l’HDAg-S ou des facteurs cellulaires avec l’ARN viral; 3) d’identifier les mécanismes à l’origine de l’inhibition de l’infectiosité spécifique induite par les ligands de FXR. Une analyse des particules virales sécrétées par gradients de densité et protéomique sera réalisée pour déterminer si la composition des virions est modifiée par le traitement. En parallèle, l’interaction entre FXR et HDAg-L ainsi que ses conséquences fonctionnelles possibles seront analysées en détail.

Ce projet pourrait aboutir à l’identification de FXR comme un nouveau facteur jouant un rôle dans l’infection par le VHD, suggérant que des interactions complexes pourraient exister entre le métabolisme des AB et les cycles viraux du VHB et du VHD. De plus, des agonistes de FXR étant utilisés en clinique pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive ou leur utilisation évaluée chez des patients atteints de NASH ou chroniquement infectés par le VHB, ces molécules pourraient représenter une nouvelle classe d’antiviraux contre le VHD.