Winning projects and candidates

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la deuxième cause de décès par cancer. Les patients cirrhotiques infectés par le VHB et le VHC sont surveillés conformément aux directives internationales qui recommandent le dépistage semestriel du CHC par échographie du foie. Cependant, cette stratégie n’est plus efficace: d’une part, elle n’est pas rentable chez les patients avec infections contrôlées (VHB) ou guéries (VHC) chez qui le risque de CHC a considérablement diminué. En revanche, elle manque de sensibilité et de spécificité chez environ 20% des patients chez sont diagnostiquées des tumeurs avancées en dépit de l’observance des programmes de surveillance. L’utilisation dans la pratique clinique de nouveaux biomarqueurs visant à sélectionner des patients plus enclins à développer un CHC et à favoriser la détection du CHC le plus tôt possible constitue l’un des principaux défis dans ce domaine: de tels progrès augmenteraient effectivement les taux de patients avec cancer du foie qui pourrait bénéficier de la mise en œuvre de procédures curatives conduisant à une meilleure survie. Dans l’ensemble, l’utilité de ces nouveaux marqueurs pour affiner la sélection des patients peut être évaluée à deux niveaux différents: prédiction du risque de CHC à l’aide de biomarqueurs ou détection précoce du CHC basée sur les changements dynamiques des composants circulants évalués lors des programmes de surveillance. De nouveaux biomarqueurs pourraient identifier les patients les plus enclins à développer un carcinome hépatocellulaire et augmenter la détection du carcinome hépatocellulaire dès que possible. Ils incluent parmi d’autres des polymorphismes génétiques et de protéines circulantes.

Méthodes: L’étude sera réalisée sur des échantillons d’ADN et de sérums séquentiels obtenus dans la cohorte ANRS CirVir qui a inclus 1671 patients avec cirrhose virale compensée recrutés dans 35 centres cliniques français entre 2006 et 2012. La biobanque comprend des échantillons d’ADN et de sérums séquentiels à l’inclusion puis une fois par an. Au cours d’un suivi de 59,7 mois, un CHC a été diagnostiqué chez 213 patients. Un panel de 92 SNP sera évalué chez les 1671 patients inclus. Ils comprendront ceux rapportés comme associés au carcinome hépatocellulaire dans la littérature et ceux identifiés dans une GWAs française en cours menée chez 4000 patients français dans le cadre du consortium HECAM. Des scores multigeniques du risque HCC seront construits en utilisant des approches de type Machine Learning. Les changements dynamiques avant et au diagnostic HCC d’un panel de 9 biomarqueurs protéiques seront décrits chez chaque patient à l’aide de modèles à effets aléatoires et seront corrélés à la détection d’une lésion focale hépatique ou d’un CHC au cours du suivi.

Résultats attendus: Ces avancées permettront la mise en place d’une médecine personnalisée avec l’adaptation des mesures de dépistage et de prévention. Les modalités et la périodicité des programmes de dépistage, les algorithmes d’exécution des procédures de rappel, l’adaptation des traitements préventifs sont des mesures spécifiques qui pourraient être mises en œuvre dans la pratique clinique en fonction des résultats de ce projet interdisciplinaire. Le programme de recherche STHEPBIO est un programme de recherche multi-étapes visant à valoriser les biobanques de l’ANRS. Les analyses réalisées dans le cadre du programme STHEPBIO seront étendues à d’autres cohortes françaises (ANRS Hepather, INCa Cirral) et à des cohortes européennes (Italie, Espagne, Belgique) dans le cadre d’un appel d’offre européen dédié à la médecine personalisée en attente de décision finale (ERA Permed).

La famille des Hepeviridae dont le virus prototype est le virus de l’hépatite E (HEV) comprend plusieurs espèces virales dont les spectres d’hôte ne sont pas encore bien définis. De par le nombre important d’espèces animales pouvant servir de réservoir à ce virus, le HEV est un virus à très haut potentiel zoonotique. L’émergence de cas d’hépatite aiguë ou chronique chez les humains suite à l’infection par le virus de l’hépatite E du rat est préoccupante et il est nécessaires d’acquérir de nouvelles connaissances sur le patho-territoire des virus HEV des rongeurs et d’évaluer leur potentiel zoonotique. Le projet ZORRO a pour objectif de caractériser et d’évaluer le potentiel zoonotique des virus de l’hépatite E (Rocahepevirus ratti) circulant en France chez les rongeurs dans des modèles de cellules humaines.

Le dernier rapport IBBS 2019 souligne le fait que la moitié des hommes qui ont des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH) et un tiers des transgenres (TG) n’ont jamais été testes pour le VIH ou depuis plus d’un an. Avoir reçu de l’information sur le VIH dans les 6 derniers mois et se percevoir comme a risque d’acquisition du VIH sont les principaux facteurs associes a une augmentation de la couverture de dépistage. Dans ce même rapport, la grande majorité́ des HSH et TG étaient testes par les travailleurs communautaires au sein des organisations existantes alors que le réseau prive est très peu utilise (5% chez les HSH et 2% chez les TG). Les pharmacies privées peuvent être à même de délivrer des autotests VIH offrant ainsi l’avantage de la confidentialité, de l’anonymat, en particulier pour les HSH et TG ne souhaitant pas dévoiler leur orientation sexuelle. Le recrutement des participants via une méthode boule de neige basée sur une Application mobile pourrait permettre d’atteindre les HSH et TG en dehors du réseau communautaire en assurant un quasi complet anonymat puisque l’Application ne requiert aucune information personnelle.

L’objectif principal de l’étude est d’évaluer la faisabilité d’une délivrance d’autotests par un réseau de pharmacies privées et d’une méthode boule de neige basée sur une Application mobile pour améliorer la couverture de dépistage des HSH et TG à Phnom Penh. Les objectifs secondaires sont d’évaluer l’acceptabilité et la pertinence de la stratégie, d’identifier des freins et facilitateurs et d’estimer le recours aux soins ou aux services de prévention (PrEP) pour les participants.

Une étude pilote interventionnelle en utilisant une approche mixte quantitative et qualitative sera conduite à Phnom Penh chez des HSH et TG âgés de plus de 18 ans et ayant un smartphone. L’intervention sera conduite comme une méthode boule de neige basée sur une Application mobile avec une diversité de graines qui seront recrutes via les applications en ligne et les réseaux sociaux et dans des points chauds (sauna, spa, bars, clubs) afin d’atteindre une grande diversité de population et plus particulièrement, ceux en dehors du réseau communautaire. L’application sera installée sur le téléphone de chaque graine avec l’aide d’un travailleur communautaire. L’application contiendra un unique code QR donnant accès à un autotest VIH gratuit dans une des pharmacies partenaires. La délivrance de l’autotest génèrera 10 messages d’invitation pour télécharger l’application que le participant pourra envoyer au sein de son réseau de pairs. Au bout de 6 mois, une évaluation qualitative sera réalisée afin d’estimer la compréhension, l’acceptabilité et la pertinence de l’intervention et d’identifier des freins et facilitateurs. Chaque participant sera suivi pendant 18 mois et encourage a realiser un autotest tous les 6 mois pendant cette période. Un nouveau QR code sera automatiquement envoyé tous les 6 mois via l’application. Plusieurs sites de prise en charge VIH incluant des services de prévention seront sélectionnés comme sites partenaires afin de recueillir des informations concernant la prise en charge des patients positifs et l’accès à la PrEP pour les patients négatifs.

Les critères de jugement se centreront sur des critères de faisabilité, acceptabilité et pertinence de l’intervention. Nous essaierons d’atteindre le maximum de participants possibles et la precision attendue pour la couverture de dépistage (largeur des intervalles de confiance) sera estimee en fonction de la taille d’échantillon.    

Cette étude permettra de savoir si la délivrance d’autotest par des pharmacies privées peut permettre d’améliorer la couverture de dépistage chez les HSH et TG. Elle permettra peut-être d’identifier un nouveau profil de HSH et TG a risque d’acquisition du VIH et qui pourrait bénéficier de services PrEP tout en évaluant la répétition des tests dans cette population. Le réseau de pharmacies privées pourra être étendus en cas de résultats positifs et l’intervention pourra servir d’exemples pour d’autres études futures.

La résistance aux antituberculeux est un obstacle majeur dans la lutte contre la tuberculose. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommande de nouveaux schémas thérapeutiques, tels que BPaLM, à base de bédaquiline (BDQ), de prétomanide (Pa), de linézolide (LNZ) et de moxifloxacine (MXF), pour le traitement des 450 000 cas de tuberculose résistante à la rifampicine ou multirésistante (TB-RR/MDR) survenant chaque année. Malheureusement, les mécanismes de résistance aux nouveaux antituberculeux sont mal connus et l'impact des mutations détectées est largement sous-étudié. Il est donc crucial de surveiller l'émergence de la résistance aux nouveaux antitubercculeux et d'étudier les mécanismes de résistance à ces nouveaux antibiotiques et à leurs alternatives, comme la clofazimine (CFZ) et le délamanide (DLM). Il est également important d'étudier les mécanismes sous-jacents susceptibles de favoriser l'émergence de la résistance, tels que la tolérance et la résilience, et d'identifier les facteurs de risque de résistance chez les patients afin de pouvoir, à terme, définir un traitement personnalisé pour les patients atteints de TB-MDR. Cependant, l'analyse de données cliniques, microbiologiques et génomiques est limitée avec les méthodes classiques ; les approches d'Intelligence Artificielle, telles que les méthodes d’apprentissage automatique (ou Machine Learning), peuvent donc s'avérer utiles.

L'objectif du projet APIRA est d'étudier et d'identifier les facteurs de risque et les marqueurs moléculaires de résistance aux nouveaux antituberculeux (BDQ, CFZ, DLM, Pa et LNZ) chez Mycobacterium tuberculosis (Mtb) grâce à des méthodes d'apprentissage automatique.

Le projet APIRA est un projet interdisciplinaire s'appuyant sur une étroite collaboration entre microbiologistes/médecins et « data scientists » afin d'atteindre notre objectif. Nous exploiterons les données (cliniques, microbiologiques et génomiques) déjà disponibles au Centre National de Référence des mycobactéries et pour lesquelles des autorisations éthiques ont déjà été obtenues (projet GENO-MDR et cohorte de patients atteints de TB-MDR, CONTOL-TB). Nous ajouterons également les données sur les souches de TB-MDR qui seront collectées de manière prospective et compléterons les données manquantes des patients/souches inclus dans la cohorte CONTROL-TB (en particulier WGS et CMIs).

Le projet APIRA permettra d'approfondir nos connaissances sur la résistance aux nouveaux antituberculeux en identifiant les facteurs de risque et en décryptant les gènes et mutations associés. Il contribuera ainsi à améliorer le diagnostic de la résistance aux nouveaux antituberculeux et permettra un traitement personnalisé des patients atteints de TB-MDR.

Les interférons (IFN) de type I limitent la réplication et la dissémination du VIH-1 par l’induction de gènes appelés gènes stimulés par l’IFN (ISG de l’anglais interferon-stimulated genes). Les IFN sont impliqués dans la suractivation du système immunitaire pendant la phase chronique de l’infection par le VIH-1 et impactent aussi la formation des réservoirs du VIH-1. Les cellules dendritiques (CD) sont fortement résistantes à l’infection par le VIH-1 du fait de l’expression de facteurs de restriction comme SAMHD1. La protéine Vpx (codée par le VIH-2 et introduite expérimentalement dans les CD) induit la dégradation de SAMHD1 et permet une infection robuste de CD en augmentant la transcription inverse ce qui permet aux CD de détecter l’infection grâce à la protéine cGAS. cGAS induit alors la production d’IFN par l’intermédiaire d’une voie biologique impliquant les protéines STING, TBK1 et IRF3. Nous avons récemment découvert les réseaux transriptionnels induit par le VIH-1 dans les CD en utilisant l’inférence de réseaux de facteurs de transcription (FT) (Johnson et al, Cell Report, 2020). Parmi les FT prédit comme impactant la maturation des CD en réponse à l’infection par le VIH-1, circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) est parmi les plus importants. CLOCK peut, avec BMAL1, former un complexe régulateur du cycle circadien cellulaire. CLOCK est aussi connu pour réguler le métabolisme énergétique. Comme notre modèle a montré une activité différente de CLOCK dans les CD infectées matures par rapport aux immatures, nous nous demandons si diminuer l’expression de ce gène peut changer la réponse des CD à l’infection par le VIH-1. Nos résultats préliminaires montrent que la diminution d’expression de CLOCK par shARN dans les CD dérivées de monocytes (moCD), induit une réduction drastique de l’induction d’IFN et des ISG par le VIH-1. Nous proposons : 1) de regarder si CLOCK impacte l’activation de la voie cGAS par le VIH-1 ; 2) de tester expérimentalement si le rôle de CLOCK nécessite son activité régulatrice du rythme circadien ; 3) d’étudier les liens entre CLOCK, la production d’IFN et le métabolisme cellulaire dans le contexte de l’infection des moCD par le VIH-1. Une meilleure compréhension des interconnexions entre CLOCK, le VIH-1, la sécrétion d’IFN et le métabolisme cellulaire pourrait aider à développer de nouvelles stratégies pour booster la réponse immunitaire innée dirigée contre le VIH-1 (pour limiter la propagation et/ou l’établissement des réservoirs du VIH-1) et/ou à contrôler l’inflammation chronique induite par le VIH-1.