Partout dans le monde, les maladies infectieuses transmises par les tiques sont en augmentation, en raison de l'expansion géographique de ces dernières. Le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo (CCHFV) est de la famille des Nairoviridae transmis par les tiques. C’est un virus de la classe de risque RG4, qui nécessite d’être étudié en confinement BSL4. Il constitue une menace importante pour la santé publique car il est responsable de graves fièvres hémorragiques associées à des taux de létalité élevés (10-40%), avec une transmission d'homme à homme possible, et du fait de l’absence d'options thérapeutiques approuvées ou de vaccins homologués aux États-Unis et dans l'Union européenne. Jusqu'à il y a quelques années, aucun cas de CCHFV n'avait été signalé en Europe occidentale. Cependant, des cas humains détectés en Espagne et les taux élevés de séroprévalence chez les animaux sauvages ainsi que la détection de multiples souches du CCHFV chez des tiques en France suggèrent que le cycle enzootique du CCHFV s'est déjà établi dans certaines régions du sud-ouest de l'Europe.
Il est essentiel de comprendre comment les particules du CCHFV s’assemblent dans les cellules infectées et en sont sécrétées afin de trouver des traitements et d'anticiper l'émergence d'une épidémie. Dans ce contexte, le projet CCHFabric vise à caractériser le rôle des protéines virales non structurales GP38 et NSm dans l’assemblage et la sécrétion des particules virales ainsi qu’à identifier et caractériser le rôle des facteurs de l’hôte. Ce projet combinera des approches de biologie structurale, de biologie computationnelle et de virologie cellulaire et moléculaire afin de déterminer ces mécanismes de production des particules virales infectieuses. Dans un premier axe, le projet se focalisera sur les facteurs cellulaires impliqués dans l’assemblage, en identifiant d’une part, le site d’assemblage par des approches de microscopie, et d’autre part, les facteurs d’hôtes impliqués par des approches de protéomique, de biologie computationnelle et virologie moléculaire. Dans un second axe, la protéine NSm sera caractérisée par des approches structurales en RMN, de biologie computationnelle, et de virologie moléculaire et cellulaire. Enfin la protéine GP38 sera étudiée sous la forme du complexe formé avec les deux glycoprotéines d’enveloppe du CCHFV, Gn et Gc, avec des techniques de biologie structurale basées sur la cryo-microscopie électronique, afin de déterminer leur conformation sur des particules virales entières, et de virologie moléculaire in cellula. Les connaissances acquises lors de ces axes permettront de développer et tester des molécules ciblant les facteurs d’hôtes, NSm et GP38 que nous testerons in cellula pour leur activité antivirale contre CCHFV mais aussi d’autres orthonairovirus. Les plus prometteuses seront testées ex-vivo et enfin in vivo, dans deux modèles murins.
Ces résultats révèleront ainsi de nouvelles voies de l'hôte impliquées dans l'infection par le CCHFV ainsi que le rôle des protéines virales GP38 et NSm, ce qui permettra de mieux comprendre la biologie de ce virus et de mettre en évidence comment ces facteurs peuvent être ciblés en vue d'une intervention thérapeutique. De plus, les méthodes et résultats obtenus lors de ce projet pourront être facilement transférés pour l’étude d’autres orthonairovirus, connus ou encore inconnus, avec un fort risque de passage chez l’Homme. En effet, le CCHFV est probablement le premier orthonairovirus "à succès", ayant franchi la barrière spécifique à l'espèce et ayant été transmis à l'homme. Il ne fait aucun doute qu'en raison de la propagation rapide de leurs tiques vectrices, d'autres orthonairovirus franchiront prochainement cette barrière et seront transmis à l'homme, générant des malades apparentées ou encore inconnues.
En conclusion, le projet CCHFabric débouchera sur une meilleure compréhension de l’assemblage viral avec des découvertes brevetables concernant des molécules antivirales ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques pour le CCHFV et nairovirus apparentés.
