Winning projects and candidates

Au cours des dernières décennies, le monde a dû faire face à de nouvelles émergences d'arbovirus, notamment le chikungunya en 2005-2006, 2013-2014 et à nouveau en 2024-2025, le Zika en 2013 et la fièvre jaune (FJ) en 2016. Le virus de la fièvre jaune (YFV), principalement transmis par le moustique anthropophile Aedes aegypti, est historiquement endémique en Afrique subsaharienne et en Amérique du Sud. Malgré la disponibilité du vaccin 17D depuis 1931, 200000 cas et 20 à 30000 décès sont encore signalés chaque année, dont 90% en Afrique. En janvier 2016, une épidémie de FJ s'est déclarée en Angola, avec plus de 3000 cas et des centaines de décès. Le YFV s'est propagé vers les pays voisins et des cas importés ont également été signalés en Chine sans initier une transmission locale. Aujourd'hui, la FJ est toujours absente de la région Asie-Pacifique, malgré l'intensification des échanges commerciaux entre l'Afrique et l'Asie. Nous avons déjà démontré que les moustiques Ae. aegypti urbains d'Asie étaient capables de transmettre expérimentalement le YFV et, dans une moindre mesure, les moustiques Aedes albopictus ruraux et Aedes malayensis forestiers. Par conséquent, ces trois espèces de moustiques ne semblent pas constituer un frein à l'émergence de la FJ sur le continent asiatique. Dans le cadre de ce projet, nous explorons l'hypothèse selon laquelle la transmission épidémique repose sur des « spillovers » à partir d'un cycle selvatique, comme cela s'est produit en Afrique subsaharienne et Amérique du Sud. En considérant la question sous l'angle du vecteur, le projet comporte quatre objectifs spécifiques : (i) dresser un inventaire des moustiques dans trois régions du Vietnam (nord, centre, sud) en considérant trois écosystèmes (urbain, rural, forestier) et préciser les préférences trophiques des moustiques, (ii) reproduire expérimentalement un scénario d’introduction de YFV en transmettant un YFV africain successivement à trois espèces différentes (Ae. aegypti, Ae. albopictus et Ae. malayensis), identifier les mutations adaptatives du virus à chaque étape et évaluer les effets sur la compétence vectorielle, (iii) vérifier si la bactérie Wolbachia, qui infecte naturellement Ae. albopictus pourrait empêcher la transmission du YFV en bloquant la réplication virale et donc en agissant comme une barrière contre l'établissement d'un cycle sylvatique, et (iv) déterminer si nous pouvons lever le frein imposé par Ae. albopictus par des infections répétées d'Ae. albopictus avec le YFV, conduisant à la sélection de variants viraux qui échappent aux effets « négatifs » de Wolbachia sur la réplication virale. Ces travaux permettront de mieux comprendre les facteurs susceptibles de conduire à l'établissement d'un cycle selvatique, condition préalable à la propagation du YFV et aux infections humaines au Vietnam et plus largement, en Asie.

La dernière vague de Covid-19, largement due au variant omicron, a été marquée par une incidence décuplée chez les enfants. Les conséquences physiologiques d’un Covid-long sur la population pré-pubère représentent un tout nouveau champ d’investigations. Chez les enfants, deux symptômes majeurs ont été rapportés : la persistance de troubles olfactifs et une puberté précoce imputée à la pandémie. La nécessité d’une action concertée entre différentes fonctions métaboliques et neuronales fait de la puberté un processus aux multiples facettes. Ainsi, plusieurs causes différentes peuvent être à l’origine du phénotype d’avancement observé lors de la pandémie. Cependant, il parait légitime de penser que la modification bien définie de la perception des odeurs dans le cadre d’un Covid-long peut impacter l’activité des neurones hypothalamiques. Par conséquent, le projet LoCos_PPub veut définir les liens de causalité fonctionnelle entre les troubles olfactifs observés chez les enfants souffrant de Covid-long et la puberté précoce. Nous avons des données préliminaires solides indiquant que ces troubles olfactifs persistants dus au Covid long, comme les anosmies ou les phantosmies, sont suffisants pour induire une « puberté » précoce chez l’organisme modèle Drosophile. En dépit des différences morphologiques évidentes entre les mammifères et les insectes, de nombreux travaux ont montré que le système neuroendocrinien ainsi que les modalités sensorielles de l’olfaction sont très conservés entre ces deux classes d’animaux. De plus, la modélisation de maladies humaines chez la Drosophile connait un véritable regain d’intérêt depuis quelques années. Ici, nous proposons donc d’utiliser ce modèle, certes original, mais néanmoins bien conservé et possédant toute une panoplie d’outils pour explorer, de manière fiable et rapide, cette zone d’ombre qu’il faut éclairer de toute urgence. Nous allons (WP1) déterminer les effets de l’anosmie, de la parosmie, de la phantosmie et de l’hyposmie sur la temporalité de la transition du stade juvénile au stade adulte. Pour se faire, nous activerons ou inactiverons génétiquement chaque neurone sensoriel olfactif présent dans l’organe sensoriel olfactif de la larve de Drosophile, afin d’imiter des phénotypes de phantosmie ou d’hyposmie complexes. Quant à la parosmie, nous exprimerons de manière ectopique chaque récepteur sensoriel olfactif dans tous les neurones sensoriels olfactifs pour simuler ses symptômes. Dans tous les cas, nous déterminerons les effets de nos manipulations sur la temporalité de la transition juvénile-à-adulte. En outre, nous allons (WP2) caractériser le mécanisme par lequel l’olfaction (ou son absence) est intégrée au niveau du circuit neuroendocrinien. Nous tirerons profit de la publication récente du connectome de la larve de Drosophile, combiné à des techniques de cartographie des circuits neuronaux assorties d’analyses au microscope confocal pour évaluer une éventuelle connexion neuronale indirecte.

La fièvre de Lassa (FL) est une maladie fébrile causée par le virus de la fièvre Lassa (VL) et peut être associée à des hémorragies, défaillances d’organes et un état de choc. Le réservoir est le rongeur Mastomys natalensis. La FL a été rapportée dans plusieurs pays d’Afrique de l’Ouest, avec le Nigeria plus particulièrement touché, rapportant chaque année depuis 2018 d’importantes flambées épidémiques.Il n’existe à ce jour qu’une seule molécule utilisée contre le VL. Il s’agit de la ribavirine, un antiviral dont l’efficacité et la toxicité est discutée. Avec comme traitement de référence l’administration de ribavirine associée à des traitements de support, le taux de mortalité de la FL en milieu hospitalier est d’au moins 12%.Le développement clinique de traitements efficaces et accessibles représente donc un espoir afin de réduire la mortalité liée à la FL et limiter ainsi son impact socio-économique.Actuellement, 4 molécules sont en cours de développement dont le candidat ARN-75039. Les études pré-cliniques de cette molécule conduites chez le rongeur ont révélé des résultats d’efficacité et de sécurité prometteurs.

En 2022, le consortium INTEGRATE a été créé par des représentants de différentes institutions africaines et européennes, qui collaborent ensemble depuis plus de 15 ans avec comme objectif commun l’amélioration de la prise en charge de la FL en Afrique de l’Ouest.

 L’objectif du projet INTEGRATE est de mettre en place un essai plateforme adaptatif de Phase II-III en Afrique de l’Ouest pour évaluer l’efficacité, la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de médicaments repositionnés et nouveaux candidats pour le traitement de la FL. La plateforme INTEGRATE permettra pour la première fois de conduire un essai clinique randomisé, contrôlé, à large échelle pour l’évaluation des traitements de la FL.L’objectif de notre présente étude est de conduire, au sein de cette plateforme, un essai clinique de Phase II, contrôlé, randomisé, en ouvert pour l’évaluation de la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’ARN-75039 comparé au traitement de référence, actuellement la ribavirine. Les bras de traitement qui seront évalués seront les suivants :

• ARN-75039 (dosage1) + traitements de support
• ARN-75039 (dosage2) + traitements de support
• Ribavirine (groupe contrôle) + traitements de support

Les dosages de l’ARN-75039 testés dans cette Phase II seront définis selon les résultats obtenus de la Phase I, actuellement en cours.Cette phase II sera conduite dans deux centres hospitaliers, principaux épicentres de la FL au Nigeria : le Centre Médical Fédéral d’Owo et l’Hôpital Universitaire d’Irrua. Le critère de jugement principal sera un critère composite d’efficacité basé sur la proportion de participants présentant une aggravation clinique entre le 1er et le 14ème jour de suivi. L’aggravation clinique sera définie par la survenue du décès ou l’apparition d’au moins une nouvelle dysfonction d’un organe vital (rein, poumon ou système cardiovasculaire) non présente à l’inclusion. L’évaluation de ce critère permettra de décider de la meilleure dose pour une évaluation en Phase III. Des critères secondaires seront analysés, notamment des paramètres de pharmacocinétique, de sécurité et de tolérance. La taille d’échantillon pour cette étude de phase II sera de 87 adultes hospitalisés présentant une RT-PCR du VL positive.Cette étude repose sur une collaboration d’experts de plusieurs disciplines, dont des chercheurs et des coordinateurs de l’ONG ALIMA (France et Sénégal), de l’Université de Bordeaux (France), de l’équipe du programme PAC-CI de Côte d’Ivoire, de l’institut de recherche BNITM (Allemagne), de centres hospitaliers au Nigeria,de l’Université d’Aix-Marseille (France) ainsi que de la firme Arisan Therapeutics (USA) qui fournira gratuitement l’ARN-75039 pour cette étude.Cette étude permettra pour la première fois de décrire le profil de sécurité et de tolérance de l’ARN-75039 chez des patients hospitalisés pour une fièvre de Lassa au Nigeria. Les données obtenues permettront aux chercheurs de décider de la poursuite du développement de cette molécule en Phase III.

Le Virus Respiratoire Syncytial (VRS) est le principal agent responsable de bronchiolites chez les très jeunes enfants. Ce virus est également reconnu comme pathogène majeur des personnes âgées et immunodéprimées, responsable d’infections respiratoires aigües comme les pneumonies. Des vaccins dédiés aux personnes âgées et aux femmes enceintes ont récemment été mis sur le marché, améliorant la protection de ces populations à risque. Toutefois, cette protection est de courte durée, et aucun traitement curatif n’est disponible. La plupart des stratégies antivirales visent à inhiber l’entrée du virus dans la cellule cible, en bloquant la protéine de fusion. Le développement d’inhibiteurs ciblant les activités enzymatiques de la polymérase virale L est la seconde stratégie privilégiée. Toutefois, l’émergence de mutations d’échappement lors du développement de ces traitements met en évidence la nécessité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Comme pour l’ensemble des virus appartenant à l’ordre des Mononegavirales, le génome du VRS est un ARN simple brin de polarité négative, encapsidé par la nucléoprotéine virale N sous forme de la nucléocapside hélicoïdale N-ARN qui sert de matrice à la polymérase L et son cofacteur, la phosphoprotéine P. Il en résulte la particule ribonucléoprotéique RNP, responsable de la réplication et de la transcription des ARN viraux au sein d’usines virales cytoplasmiques, organelles viro-induits dépourvus de membranes et formés par séparation de phase. Une particularité de la famille des Pneumoviridae à laquelle appartient le VRS est la présence du facteur de transcription M2-1. Cette protéine, recrutée au sein des usines virales par une interaction avec la protéine P, est retrouvée associée aux ARNm viraux produits au sein de sous-compartiments des usines virales, avant leur libération dans le cytoplasme. Différents facteurs cellulaires d’initiation de la traduction sont également associés aux ARNm viraux et à M2-1 dans ses sous-compartiments. Toutefois, les mécanismes régulant la transcription, le trafic, les modifications et la traduction des ARNm viraux restent mal caractérisés.

Dans le cadre du projet MuST-RSV, nous proposons d'aborder la multiplication du VRS sous un nouvel angle, en nous concentrant non seulement sur les RNPs mais également, et surtout, sur les ARNm viraux et l’exploration des mécanismes impliqués dans leur régulation, de la transcription à la traduction. Ce projet s'appuie sur l'expertise complémentaire de quatre partenaires apportant leurs compétences spécifiques sur l’étude des ARN, des protéines, et la mise au point de techniques de microscopie dédiées à leur étude. Plus spécifiquement, ce projet vise à i/ caractériser les ARNm produits et traduits en protéines au cours du cycle viral ; ii/ identifier les partenaires cellulaires interagissant avec la protéine M2-1 et régulant le cycle de ces ARNm ; iii/ développer des approches d’imagerie par fluorescence afin de suivre le trafic de ces ARN et protéines au cours de l’infection ; et iv/ obtenir des données structurales sur les RNPs et plus globalement sur les usines virales ainsi que leurs sous-compartiments et leur environnement dans le cytoplasme, dans les cellules et les tissus infectés. L’ensemble des données devrait permettre de mieux comprendre au niveau moléculaire et cellulaire ces mécanismes clé de l’infection, et d’identifier des nouvelles cibles thérapeutiques d’intérêt.