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Le Virus Respiratoire Syncytial (VRS) est le principal agent responsable de bronchiolites chez les très jeunes enfants. Ce virus est également reconnu comme pathogène majeur des personnes âgées et immunodéprimées, responsable d’infections respiratoires aigües comme les pneumonies. Des vaccins dédiés aux personnes âgées et aux femmes enceintes ont récemment été mis sur le marché, améliorant la protection de ces populations à risque. Toutefois, cette protection est de courte durée, et aucun traitement curatif n’est disponible. La plupart des stratégies antivirales visent à inhiber l’entrée du virus dans la cellule cible, en bloquant la protéine de fusion. Le développement d’inhibiteurs ciblant les activités enzymatiques de la polymérase virale L est la seconde stratégie privilégiée. Toutefois, l’émergence de mutations d’échappement lors du développement de ces traitements met en évidence la nécessité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Comme pour l’ensemble des virus appartenant à l’ordre des Mononegavirales, le génome du VRS est un ARN simple brin de polarité négative, encapsidé par la nucléoprotéine virale N sous forme de la nucléocapside hélicoïdale N-ARN qui sert de matrice à la polymérase L et son cofacteur, la phosphoprotéine P. Il en résulte la particule ribonucléoprotéique RNP, responsable de la réplication et de la transcription des ARN viraux au sein d’usines virales cytoplasmiques, organelles viro-induits dépourvus de membranes et formés par séparation de phase. Une particularité de la famille des Pneumoviridae à laquelle appartient le VRS est la présence du facteur de transcription M2-1. Cette protéine, recrutée au sein des usines virales par une interaction avec la protéine P, est retrouvée associée aux ARNm viraux produits au sein de sous-compartiments des usines virales, avant leur libération dans le cytoplasme. Différents facteurs cellulaires d’initiation de la traduction sont également associés aux ARNm viraux et à M2-1 dans ses sous-compartiments. Toutefois, les mécanismes régulant la transcription, le trafic, les modifications et la traduction des ARNm viraux restent mal caractérisés.

Dans le cadre du projet MuST-RSV, nous proposons d'aborder la multiplication du VRS sous un nouvel angle, en nous concentrant non seulement sur les RNPs mais également, et surtout, sur les ARNm viraux et l’exploration des mécanismes impliqués dans leur régulation, de la transcription à la traduction. Ce projet s'appuie sur l'expertise complémentaire de quatre partenaires apportant leurs compétences spécifiques sur l’étude des ARN, des protéines, et la mise au point de techniques de microscopie dédiées à leur étude. Plus spécifiquement, ce projet vise à i/ caractériser les ARNm produits et traduits en protéines au cours du cycle viral ; ii/ identifier les partenaires cellulaires interagissant avec la protéine M2-1 et régulant le cycle de ces ARNm ; iii/ développer des approches d’imagerie par fluorescence afin de suivre le trafic de ces ARN et protéines au cours de l’infection ; et iv/ obtenir des données structurales sur les RNPs et plus globalement sur les usines virales ainsi que leurs sous-compartiments et leur environnement dans le cytoplasme, dans les cellules et les tissus infectés. L’ensemble des données devrait permettre de mieux comprendre au niveau moléculaire et cellulaire ces mécanismes clé de l’infection, et d’identifier des nouvelles cibles thérapeutiques d’intérêt.

L’atteinte cérébrale associée au COVID long neurologique a jusqu’ici été mise en évidence sur des biomarqueurs non-spécifiques de l’imagerie, tels que l’hypométabolisme, l’hypoperfusion ou l’atrophie, ne permettant pas au-delà de l’identification de cette atteinte, de préciser les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et d’orienter en conséquence vers des thérapeutiques ciblées. L’objectif général de cette étude est d’investiguer l’hypothèse de la neuro-inflammation par activation microgliale chez les patients présentant un COVID long neurologique, en utilisant l’imagerie TEP in vivo de l’expression de la protéine mitochondriale TSPO (18F-DPA-714). Cette cible d’imagerie a été validée en recherche sur différents modèles précliniques et cliniques de pathologies neurologiques et psychiatriques présentant une composante neuro-inflammatoire, y compris le syndrome de fatigue chronique / encéphalomyélite myalgique (SFC/EM), et a été associée sur certaines d’entre elles à de possibles interventions thérapeutiques agissant sur cette voie moléculaire. Au-delà de l’évaluation clinique globale des patients, et biologique (inflammation, dysbiose, génotypage TSPO), une double évaluation clinique sera spécifiquement conduite sur ce projet, neurologique et cardiologique, en corrélation avec les anomalies cérébrales retrouvées en imagerie TEP, en associant bilan neuropsychologique et explorations électrophysiologiques de la dysautonomie cardiaque, à l’inclusion et sur un suivi clinique 1 an après.

Objectif principal : Comparaison quantitative en imagerie TEP-TDM cérébrale de l’expression mitochondriale TSPO, en tant que biomarqueur de la neuro-inflammation par activation microgliale, entre 2 groupes de 60 patients : 1/ les patients présentant un COVID long neurologique avec le profil d’hypométabolisme 18F-FDG spécifique précédemment rapporté, vs 2/ les patients présentant une suspicion de COVID long neurologique avec un métabolisme 18F-FDG cérébral conservé.

Objectifs secondaires :

• Comparaison quantitative entre les deux groupes de patients des scores cliniques standardisés (notamment le bilan neuropsychologique), ainsi que des évaluations électrophysiologiques cardiovasculaire de la dysautonomie, et des biomarqueurs sériques de l’inflammation
• Corrélation et association statistique entre expression mitochondriale TSPO et scores cliniques standardisés (notamment bilan neuropsychologique), évaluations électrophysiologiques cardiovasculaire de la dysautonomie, et biomarqueurs sériques de l’inflammation et de la dysbiose
• Définition d’un seuil diagnostique individuel de la neuro-inflammation par méthode ROC
• Valeur prédictive du profil de neuro-inflammation sur la persistance de symptômes 1 an après l’inclusion
• Comparaison quantitative de la correspondance anatomique entre hypométabolisme cérébral et expression de la protéine mitochondriale TSPO
• Comparaison qualitative du profil cognitif et d’expression mitochondriale TSPO, aux profils rapportés dans la littérature chez les patients présentant un SFC/EM
• Extension de ces mêmes objectifs de l’expression mitochondriale TSPO au niveau de la moelle épinière

 Critères d’inclusion :

• Patient adulte sans antécédents neurologiques ou psychiatriques
• Patient ayant contracté une infection COVID-19 symptomatique, démontrée biologiquement par RT-PCR ou sérologie
• Patients présentant des symptômes persistants orientant vers une atteinte cérébrale plus de 3 mois après l’infection (stratification en 3 groupes de 2 fois 20 sujets avec délai post-infection de 3 à 6 mois, de 6 à 9 mois, et de 9 à 12 mois) :  plaintes de l’odorat/goût, plaintes cognitives, douleurs sans cause périphérique identifiée, dysautonomie (après exclusion d’un possible diagnostic différentiel)

Critères d’exclusion : patients mineurs ; femme enceinte, allaitement ; antécédents neurologiques ou psychiatriques personnels ; lésion morphologique cérébrale à l’IRM ; diagnostic différentiel suspecté ou confirmée sur la base de l’évaluation clinico-biologique conduite, du TEP et de l’IRM

Durée de l’étude : 36 mois

Période d’inclusion : 24 mois

Durée de totale de l’inclusion par patient : 12 mois

Le projet CHAZEP-SEA (Co-développement d'approches sensibles au patrimoine pour la prévention de l'émergence de zoonoses en Asie du Sud-Est) vise à explorer l'intégration du patrimoine ordinaire environnemental dans les stratégies One Health pour la prévention des infections respiratoires zoonotiques, telles que les virus de la grippe et les coronavirus, dans des zones rurales du sud-est asiatique. En réponse à la pandémie de COVID-19, ce projet se concentre sur les zones à haut risque comme l'Asie du Sud-Est, en particulier sur la Thaïlande et le Laos, où les pratiques culturelles locales et l'interaction entre humains, animaux et environnement jouent un rôle crucial dans l'émergence et la transmission des maladies zoonotiques.

Le défi scientifique central vise à mieux comprendre les facteurs sociaux et les pratiques locales qui influencent ces interactions dans le cadre de l'approche One Health. Le projet s'appuie sur l'idée que le patrimoine ordinaire environnemental, défini par les communautés elles-mêmes à travers des artefacts, des espaces et des pratiques, peut enrichir cette compréhension et contribuer à des stratégies plus adaptées et participatives.

Les objectifs principaux sont de codévelopper des approches sensibles au patrimoine pour réduire les risques d'émergence et de transmission des zoonoses respiratoires, en collaborant directement avec les communautés locales dans deux parcs nationaux : en Thaïlande et au Laos. Ce projet vise également à développer un cadre conceptuel et méthodologique intégrant le patrimoine environnemental dans l’approche One Health pour une meilleure gestion des risques sanitaires.

Les résultats attendus incluent des interventions concrètes en concertation avec les communautés locales, afin de mieux appréhender les systèmes One Health locaux et d’intervenir plus efficacement. Ce projet devrait également fournir un cadre de référence pour l'intégration du patrimoine environnemental dans les politiques internationales de santé publique, renforçant ainsi la résilience des écosystèmes et des communautés face aux zoonoses.