Winning projects and candidates

 La Nouvelle Calédonie est une Collectivité d’Outre-Mer à statut particulier de la République Française avec un statut administratif découlant des accords de Nouméa (1998). En plus du Haut commissariat de la République, l’administration de l’Ile repose sur le Gouvernement et le Congrès de Nouvelle Calédonie, le Sénat coutumier, 3 assemblées provinciales (Iles, Nord, Sud) et les aires tribales coutumières. Découlant de ces accords, le premier referendum concernant l’indépendance de la Nouvelle Calédonie a rejeté cette indépendance par 56% des voix.

Localisé dans la région Pacifique Ouest de l’OMS, cet archipel a été peuplé par des populations mélanésiennes ≈ 3200 ans avant ce jour. L’ile a ensuite été occupée par les Français en 1853 comme colonie de peuplement. Le dernier recensement indique 268767 individus. La province sud représente 74%, la province Nord 19% et les iles Loyauté 7%. Le nombre de personnes âgées de plus de 60 ans a doublé depuis 1989, mais l’espérance de vie reste moindre qu’en métropole. La population est très hétérogène avec 105000 personnes de la communauté Kanak, 73000 de l’Europe et 22000 de Wallis et Futuna. D’autres ethnies sont originaires de Tahiti, de Vanuatu, d’Indonésie, du Vietnam et d’autres pays asiatiques.

Il y a de grandes différences concernant les hépatites en relation avec l’HBV et l’HDV en Micronésie, en Polynésie et en Mélanésie, dans les iles du Pacifique. Dans cette région, les décès liés à l’HBV sont plus fréquents que ceux correspondant à la somme des mortalités dues au HIV, à la tuberculose et au paludisme. De plus l’infection HDV/HBV est la plus sévère des hépatites chroniques virales en augmentant le risque de fibrose et de cancer. Il est nécessaire d’améliorer l’environnement de santé l’accès au diagnostic de laboratoire et le lien au soin et au traitement pour rejoindre le souhait de l’OMS d’éradiquer les hépatites virales chroniques en 2030.

Des études antérieures de Courroucé (1994) et Harrisson (2011) ont caratérisé les génotypes HBV dans 11 échantillons de Nouvelle Calédonie. On retrouve l’HBV génotype C et l’HBV génotype D. Notre partenaire, référent HBV et HDV pour l’OMS et localisé à Melbourne en Australie, a évalué la variabilité génétique B et delta dans certaines iles du Pacifique. Si les résultats obtenus à Fiji, Tonga et Vanuatu (en 1988) ne montraient pas d’infection HDV dans 42, 59 et 29 échantillons AgHBs positif, en revanche à Kiribati, 69% de la population testée (n=54) avait des anticorps anti-HD détectables, et 40% d’entre eux avaient un ARN delta positif. La majorité des souches HBV étaient de génotype D à Kiribati alors que les isolats Mélanésiens et Polynésiens étaient plutôt de génotype C. Enfin le souches HDV-1 pacifiques formaient un clade individuel.

A notre connaissance, il y a peu d’information concernant en Nouvelle Calédonie la prévalence des infections HDV chez les sujets AgHBs positifs. De plus les infections HBV ne sont pas diagnostiquées. Le but principal de notre projet est donc de déterminer l’étendue des infections HBV et HDV dans différentes populations Néo Calédoniennes, en particulier dans les communautés Kanak. Pour cela, nous devons dans un premier temps sensibiliser l’administration, les service de santé, les assemblées politiques et les patients de façon à :

1 – Estimer par un échantillonnage en grappes au sein des différentes strata provinciales composant la Nouvelle Calédonie la prévalence des marqueurs HBV et du portage de l’AgHBs dans les communautés mélanésiennes Kanak et les autres communautés en effectuant un prélèvement de sang total sur buvard et des tests sérologiques.

2 – en recherchant des marqueurs d’infection HDV lorsque un marqueur HBV reflète une infection en cours ou passée.

Cette recherche initiale précisera les prévalences et explorera la possibilité d’infection HDV chez les patients infectés par l’HBV.

Les objectifs secondaires comprendront:

3 – la possibilité pour les patients infectés de rentrer dans le système de soins pour le suivi et le choix thérapeutique et

4 – l’exploration de la caractérisation moléculaire des souches en collaboration avec le partenaire australien.

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) constitue un problème majeur de santé publique dans le monde. Ses complications graves (cirrhose, cancer du foie) entrainent chaque année 399 000 décès dans le monde. La stratégie de l’OMS vise à dépister 90% et à traiter 80% des personnes ayant le VHC d’ici 2030.

En Afrique Sub-Saharienne, l’infection à VHC est la deuxième cause des pathologies hépatiques chroniques. Des études réalisées en Egypte et au Cameroun ont rapporté une prévalence élevée de l’infection au niveau national, en lien avec des pratiques anciennes ou des traitements de masse de la schistosomiase. Cependant, les données épidémiologiques permettant de décrire le fardeau du VHC sont rares. Au Burkina Faso, les seules données probantes sont celles de l’étude ANRS 12270 conduite par notre équipe.

Cette étude soutenue par le Ministre de la Santé du Burkina a utilisé des échantillons de sang de l’enquête démographique et de santé (EDS) 2010. Elle a permis de documenter les prévalences nationales et régionales du pays et de mettre en évidence une épidémie localisée de VHC dans la région du Sud-Ouest avec une prévalence de 13,2% qui était 4 fois plus élevée que la prévalence nationale. Cette forte prévalence de VHC était retrouvée aussi bien chez les adultes que chez les enfants.

Face à la situation épidémiologique particulière de la région du Sud-Ouest et des limites de l’EDS 2010, il apparait donc indispensable de mener une investigation approfondie de cette épidémie VHC dans la région Sud-Ouest au Burkina Faso en vue de la contrôler.

Pour investiguer cette épidémie, nous utiliserons une méthodologie mixte (quantitative et qualitative) comprenant : (i) une enquête transversale qui permettra d’estimer la prévalence de l’infection par le VHC dans la population du Sud-Ouest au Burkina Faso ; (ii) une étude cas-témoins qui inclura les cas âgés de moins de 20 ans pour déterminer les facteurs associés à la transmission actuelle du VHC ; (iii) une enquête qualitative sur les facteurs explicatifs de la forte prévalence de l’infection par VHC (événements historiques par exemple) ; (iv) une étude de cohorte pour évaluer une stratégie pilote de prise en charge thérapeutique qui sera mise en place par le programme national dans la région du Sud-Ouest ; (vi) et une restitution des résultats et des mesures de contrôle et de prévention de cette épidémie.

Ce projet qui durera 30 mois est une collaboration entre l’Université de Montpellier en France et le Centre MURAZ au Burkina Faso. Ces résultats permettront de mieux caractériser l’épidémie à VHC dans la région du Sud-Ouest du Burkina Faso en termes de personnes, de temps, de lieux et de type de virus C circulant ; et d’identifier  les facteurs et situations qui sont associés aux infections récentes (chez les sujets de moins de 20 ans). Il permettra également d’ouvrir la porte de la prise en charge thérapeutique aux sujets qui seront diagnostiqués VHC+ durant l’enquête transversale. En effet, ces derniers seront référés au Centre Hospitalier Régional de Gaoua où ils  pourront bénéficier de la prise en charge thérapeutique offerte par le projet pilote de traitement du Ministère de la Santé.

L’absence d’un modèle animal pertinent pour étudier le virus de l’hépatite C (VHC) entrave les recherches sur la persistance et la pathogénèse de l’infection par ce virus. Les hepacivirus animaux homologues pourraient fournir chez leur hôte naturel des modèles de substitution utiles, dans la mesure où ce sont des modèles immunocompétents présentant une infection virale robuste. Récemment, l’équipe du Dr Ian Lipkin a isolé un hepacivirus chez des rats sauvages (Rattus norvegicus), nommé RHV-rn1. Le RHV-rn1 partage avec le VHC plusieurs caractéristiques clés : hépatotropisme, forte propension à persister sous la forme d’une infection chronique à long terme et capacité à induire des lésions hépatiques progressives, telle que la stéatose.

Nous développons actuellement des travaux sur l’induction d’une stéatose hépatique non alcoolique (NASH) chez le rat, basée sur l’utilisation de régimes riches en graisses et sucres chez les animaux. Ce modèle de NASH chez le rat pourra ainsi être mis à profit à terme pour étudier les rôles cumulés de l’infection chronique du foie par cet hepacivirus et de régimes riches en graisses et sucres dans le développement d’une stéatose hépatique et de perturbations multiples du métabolisme lipidique. L’efficacité sur ce modèle de rat d’antiviraux à action directe (AAD), actuellement prescrits chez les patients infectés par le VHC, sera testée. Ceci permettra de proposer un modèle in vivo de foie infecté, puis débarrassé du virus, modèle très utile pour étudier les altérations potentielles induites par l’hepacivirus sur son organe hôte et particulièrement sur le métabolisme lipidique. Une telle étude de ces aspects physiopathologiques de l’infection virale par le virus de l’hépatite C n’a jamais été réalisée jusqu’alors à l’aide d’un modèle animal, et le projet est donc très original.

Ce nouveau modèle animal a suscité l’attention des groupes de travail « HCV et métabolisme lipidique » et « Interactions virus/cellules » de l’AC42 de l’ANRS, autour de l’intérêt de ce modèle pour développer des travaux de recherche originaux sur la perturbation du métabolisme lipidique induit par le VHC, et tout particulièrement la stéatose hépatique.

L’objectif de ce contrat d’initiation est donc de mettre en place le modèle de l’hepacivirus de rat en France et de mettre en évidence l’intérêt de ce modèle animal de substitution pour une meilleure compréhension de la pathogenèse de l’hépatite C chronique.

Les hypothèses de travail reposent sur le fait que ce modèle animal original pourrait constituer à terme un excellent modèle de substitution pour étudier les perturbations du métabolisme lipidique induites par le virus de l’hépatite C, et encore plus particulièrement des perturbations engendrées par l’association du virus avec des co-facteurs tels que des régimes alimentaires riches en graisse et en sucres, et/ou la consommation d’alcool.

Le modèle sera développé dans des rats Spague Dawley males inoculés par injection intrahépatique d’ARN synthétique de RHV rétrotranscrit à partir du clone moléculaire RHC-rn1. Les animaux seront suivis pour leur charge virale sérique et hépatique et des analyses histologiques et biochimiques seront effectuées sur tissus hépatiques, avec une attention particulière pour les perturbations du métabolisme lipidique. Une partie des rats inoculés sera traitée par des antiviraux à action directe.

A terme, ce modèle sera mis à disposition de la communauté ANRS et pourra être utilisé pour développer des travaux de recherche collaboratifs originaux.

La prise en charge thérapeutique de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) nécessite une prescription à vie de traitements antiviraux afin de prévenir le rebond viral observable dans la quasi-totalité des cas après l’arrêt du traitement antirétroviral (ART). Ce rebond est lié à la persistance de réservoirs viraux. Un enjeu thérapeutique essentiel est donc actuellement de parvenir à les éliminer. Une piste prometteuse est de réactiver le virus présent à l’état latent dans les lymphocytes T (LT) quiescents infectés et de les éliminer grâce à l’activité lytique du virus – avec éventuellement une augmentation de la réponse immunitaire antivirale – tout en empêchant par le traitement ART une réinfection des cellules saines par les virus libérés. Notre équipe s’intéresse aux étapes précoces de l’activation des LT, tout particulièrement au rôle du facteur de transcription FOXO1. Cette molécule est au centre de très nombreuses recherches au vu de sa position centrale dans de très nombreuses voies métaboliques. Une de ses fonctions essentielles est de contrôler l’homéostasie lymphocytaire, en maintenant en particulier les LT à l’état quiescent. C’est dans ce contexte que nous avons récemment mis en évidence les conséquences de l’inhibition de FOXO1 dans des LT primaires humains à l’aide d’un agent pharmacologique nouvellement identifié, l’AS1842856. Nos résultats montrent que cette drogue entraîne à elle seule la transition G0/G1 de ces cellules. Cette transition s’accompagne de modifications phénotypiques et fonctionnelles, qui suggèrent que la seule inhibition de FOXO1 induit une différenciation des LT en effecteur/mémoires, indépendamment de toutes autres stimulations. Nos données montrent de plus que l’AS1842856 permet à elle seule la réactivation de provirus VIH-1 latents. Cette réactivation a été observée dans deux modèles humains ou l’infection et la latence  ont été obtenus in vitro (modèle JLAT, LT primaire humain) et d’un modèle simien (cellules obtenus à partir de singe infectés par SIV et sous ART). Les objectifs de ce projet s’organiseront donc autour de trois grands axes : (i) valider le rôle de l’AS1842856 sur la réactivation ex vivo de formes virales silencieuses présentes dans les LT de patients infectés sous ART, (ii) identifier de potentielles synergies de l’AS1842856 avec des agents pharmacologiques dont l’activité sur la réactivation des provirus latents a déjà été décrite, (ii) évaluer la potentialisation de la réponse immune antivirale. Les résultats de notre projet permettront donc d’envisager que cette drogue soit un nouveau candidat thérapeutique, seul ou en association avec d’autres agents pharmacologiques, pour stimuler la réactivation des provirus latents présents dans les réservoirs viraux et potentialiser la réponse immune anti-VIH 1.

L’intégration et la transcription constituent deux étapes essentielles de la réplication du VIH-1. Ces deux étapes participent à l’orientation de l’infection virale vers une réplication active productive de virions, ou vers une phase de latence, associée à l’intégration de copies virales silencieuses dans le génome cellulaire. Certaines d’entre elles peuvent être réactivées lors de l’interruption des traitements antiviraux et conduire à une nouvelle phase de réplication virale chez les patients. La détermination des paramètres et mécanismes de la latence du VIH constitue donc un enjeu majeur dans l’élaboration de nouvelles stratégies antivirales.

            Ce projet cible deux paramètres cellulaires encore peu étudiés régulant ces deux étapes de la réplication virale : l’organisation tridimensionnelle de la chromatine et les ADN topoisomérases Topo1 et Topo2b.

            Nous étudierons le premier paramètre par des approches dérivées de “Chromosome Conformation Capture ” (3C), qui permettent de cartographier les contacts entre fragments d’ADN dans un noyau. Dans notre étude, nous utiliserons les approches de “Circular Chromosome Conformation Capture” (4C) et de Multi-Contact 4C (MC-4C), pour caractériser les contacts entre les génomes viraux et cellulaires, au cours de différentes phases de la latence virale. Les approches seront tout d’abord mises au point dans des cellules J-Lat qui constituent un modèle cellulaire simple mimant ce processus. Elles seront ensuite appliquées à des cellules primaires TCD4+ infectées par un vecteur VIH permettant d’obtenir des populations cellulaires reproduisant différents états d’infection, productive ou latente. Les cellules infectées de manière latente peuvent également être triées pour leur capacité ou incapacité à être réactivées. Dans ces différentes populations cellulaires, les fragments du génome cellulaire contactés par le génome viral seront étudiés pour la présence de marqueurs génétiques ou épigénétiques et pour l’activité transcriptionnelle de gènes présents sur ces fragments. Cette étude permettra de déterminer s’il existe une signature commune de l’environnement tridimensionnel du génome viral, dans les états réprimés et activés de son expression. Cet environnement pourrait alors constituer un nouveau marqueur d’acquisition ou de sortie de la latence virale.

            Les ADN topoisomérases Topo1 et Topo2b régulent l’intégration et la transcription du VIH ainsi que l’organisation tridimensionnelle de la chromatine. Notre objectif est de déterminer si ces régulations sont couplées entre elles et contribuent à un nouveau mode de régulation de la latence virale. Par silencing de l’expression de ces enzymes, nous déterminerons leur contribution dans les différentes phases de la latence virale obtenues après infection de cellules primaires T CD4+. Les approches de Hi-C, 4C et MC-4C nous permettront ensuite de déterminer les conséquences de ce silencing sur l’organisation tridimensionnelle de la chromatine dans ces cellules et sur les contacts entre les génomes viraux et cellulaires. Une analyse de la présence des enzymes Topo1 et Topo2b ainsi que de marqueurs génétiques, épigénétiques et transcriptomiques sur les fragments contactés par le génome viral nous permettra de déterminer si la régulation de l’expression virale par ces enzymes est restreinte au provirus intégré ou si elle s’étend à son environnement tridimensionnel chromatinien.

            Les ADN topoisomérases et la structure de la chromatine sont impliquées dans de nombreux processus nucléaires. Notre étude a pour but de caractériser leurs rôles communs ou séparés dans la réplication virale, et plus spécifiquement au cours des étapes de latence. Nous espérons que cette étude mettra en évidence des mécanismes nouveaux pouvant servir de cibles dans des stratégies antivirales.

Contexte

Historiquement, les pratiques de médiation en santé ont joué un rôle incontournable dans l’accès aux soins : elles rapprochent et retiennent dans les soins les personnes et les populations les plus éloignées et sont une interface entre les services de santé et les patients-es. Les médiateurs-ices mobilisent des savoirs expérientiels et sont souvent issus-es des mêmes communautés des personnes accompagnées. Si, à l’heure actuelle, les médiateurs-ices sont de plus en plus considérés-es comme des acteurs-ices clé, leur appartenance « minoritaire » et les connaissances qui en découlent peinent à être reconnus et valorisés formellement. Ainsi, en France, celle de la médiation en santé demeure une profession inachevée n’ayant pas connu une reconnaissance définitive de ses savoirs.

En recherche, les expériences psychiatriques et en addictologie ont dominé dans la vision de ce métier. Ici, la médiation est appréhendée comme la professionnalisation de la relation entre personnes vivant avec la même maladie. Les médiateurs-ices sont des ex patients-es ayant un double rôle : transmettre leurs savoirs expérientiels aux soignants-es pour améliorer le suivi ; être des modèles pour les patients-es et favoriser ainsi leur « rétablissement ».

La médiation en santé dans le milieu du VIH et appréhendée au prisme de ses mouvements sociaux remet en question cette vision tout en étant porteuse d’un changement de paradigme. La médiation en santé naît de la rencontre avec les luttes pour les droits des personnes précarisées et fédère différents types d’expertises (communautaires, médicales, en recherche). Des pratiques de médiation avant l’heure étaient mises en place par les premières associations de lutte au sida. Cependant, la genèse de l’accompagnement en santé sur le terrain, demeure nébuleuse.

Ce projet part du principe que les pratiques de médiation ont profondément évolué sous la double influence de la biomédicalisation de la prévention du VIH et de l’émergence de nouvelles associations par et pour les personnes LGBT+. Le cadre du VIH, au croisement des expériences LGBT et migrantes, pointe aux limites des récits dominants sur la médiation en santé. Les avancées en matière de prévention biomédicale du VIH (TASP, PrEP, TPE) ainsi que les dispositifs de prévention mis en place en France à la frontière entre contexte associatif, communautaire, scientifique et hospitalier, permettent de repenser la médiation en santé de manière innovante.

Objectifs

L’objectif principal est de mieux comprendre la manière dont la médiation communautaire est pensée et mise en œuvre dans le champ de la lutte contre le sida en France, en particulier auprès des minorités sexuelles et de genre. Ainsi, le projet vise à : 1) retracer et documenter l’émergence de la médiation en santé dans le champ de la lutte contre le sida ; 2) documenter et analyser les pratiques et les représentations de la médiation en santé auprès d’associations et de services pour les communautés LGBT+ ; 3) analyser les valeurs et les visions politiques qui façonnent ces pratiques et relever leurs différences.

Méthodes

Ce projet procède d’un travail de co-construction entre un laboratoire de recherche (le SESSTIM), une association de lutte pour les droits des personnes trans (Acceptess-T) et un centre de santé sexuelle à approche communautaire (CSSAC) et Cegidd (le Checkpoint Paris) et repose sur un volet socio-historique et un volet sociologique.

Le volet socio-historique vise à retracer les origines et le développement de la médiation communautaire dans le champ de la lutte contre le sida et s’appuie sur l’analyse de documents et des entretiens collectifs et individuels avec des témoins historiques. Le volet sociologique vise à documenter et analyser les pratiques et les représentations actuelles de la médiation en santé en milieu LGBT+ et s’appuie sur les entretiens, l’observation des pratiques et les ateliers d’échanges de pratiques entre médiateurs-ices. Le projet contribuera aux archives de lutte aux VIH/sida, à la montée en compétences des acteurs-ices et à la valorisation du travail de médiation.