Winning projects and candidates

INFODEM-EARLY réponds à un paradoxe au cœur de la préparation française aux épidémies : les Départements et Régions d’Outre-Mer (DROM) sont à la fois les plus exposés à l’émergence des arboviroses et le point le plus bas de la confiance vaccinale nationale. La suspension, en avril 2025 à La Réunion, du vaccin vivant atténué contre le chikungunya (IXCHIQ®) pour les personnes âgées a ravivé les inquiétudes vaccinales et fait émerger des rumeurs de « créolicide » ou de « gramounicide » (élimination des personnes agées), illustrant la rapidité avec laquelle la défiance peut compromettre la maîtrise d’une flambée. Notre projet pose donc une double question : comment les récits vaccinaux relatifs aux arboviroses naissent-ils et circulent-ils entre sphères en ligne et hors ligne dans les DROM, et une intervention centrée sur le dialogue, portée par des cliniciens formés à l’empathie, peut-elle rétablir la confiance assez vite pour protéger les campagnes de santé publique ?

Pour y répondre, nous combinons une « anthropologie augmentée » à une formation conversationnelle de pointe, l’Entretien Empathique de Réfutation.

Nous implémentons d’abord une anthropologie augmentée, mêlant ethnographie de terrain et écoute sociale en ligne des réseaux sociaux et des médias.

L’écoute sociale en ligne s’appliquera aux discours publics circulant dans les médias (radios, journaux) et les réseaux sociaux (X, Facebook, Instagram, YouTube). Nous adapterons une taxonomie fine de discours vaccinaux (>20 catégories) et des modèles de classification par Grand Modele de language (LLM) performants (F1 .78) développée pour la France Héxagonale (Projet ACME PEPR-MIE) aux contextes DROM. Chaque message sera classé dans plus de vingt catégories de récits vaccinaux ; tout pic de défiance sera caractérisé et signalé aux agences régionales de santé sous vingt-quatre heures.  Un travail ethnographique — quatre-vingts entretiens et vingt focus groups menés en français, créole réunionnais et shimaore — ancrera ces traces numériques dans l’expérience vécue et alimentera le classifieur en motifs émergents.

Parallèlement, l’Entretien Empathique de Réfutation (EER), récemment validée en Europe, sera adaptée aux réalités insulaires. Deux master-classes de quatre jours formeront vingt-quatre soignants formateurs, qui essaimeront la méthode auprès d’au moins 150 professionnels de première ligne à La Réunion (année 1) puis à Mayotte (à partir du mois 18). Nous développerons en outre ERI-Sim, un agent vocal LLM sécurisé accessible par navigateur qui simulera des patients hésitants afin que les soignants affinent leurs compétences avant la pratique réelle. Une évaluation mixte suivra l’évolution de la confiance des soignants, l’appropriation des techniques ERI, la pertinence d’ERI-Sim et les obstacles rencontrés en consultation.

Le projet livrera trois avancées majeures : le premier classificateur fin basé sur des modèles de langage en créole/français validé pour l’analyse des discours vaccinaux ; la première preuve d’efficacité de l’ERI hors Europe continentale ; et la démonstration qu’un agent vocal fondé sur des LLM peut démultiplier une formation communicationnelle de haute-fidélité. Tout le code et les supports pédagogiques seront diffusés sous licences ouvertes, et les informaticiens régionaux seront formés à la maintenance la dernière année pour garantir une appropriation locale. En intégrant écoute sociale en temps réel et dialogue empathique, INFODEM-EARLY offre ainsi un modèle transférable pour répondre aux infodémies lors des futures campagnes vaccinales contre les arboviroses, dans les DROM et dans d’autres territoires affectés du Sud global.

Les virus influenza A (IAV) sont responsables d’épidémies saisonnières et, plus rarement, de pandémies aux conséquences sanitaires et économiques majeures. Leur génome segmenté en huit ARN viraux (ARNv), formant des ribonucléoprotéines (vRNPs), permet le brassage de gènes par réassortiment lors de co-infections, ce qui produit de nouveaux génotypes potentiellement pandémiques.

Le réassortiment génétique est étroitement lié à l’incorporation sélective du génome dans les virions, guidée par des interactions ARNv-ARNv spécifiques entre segments, donnant lieu à une organisation structurée et flexible des vRNPs au sein des virions. Toutefois, la nature et l’importance fonctionnelle de ces interactions est sous-documentée et les règles de compatibilité entre segments restent largement inconnues, ce qui rend la prédiction des événements de réassortiment quasi impossible. Alors qu’en théorie le réassortiment entre deux IAV peut donner lieu à 256 génotypes, seuls certains sont effectivement détectés, suggérant que des incompatibilités entre segments contraignent le réassortiment. Comprendre ces mécanismes est essentiel, dans un contexte de propagation des virus aviaires H5N1 de clade 2.3.4.4b susceptibles de réassortir avec des IAV humains ou porcins et de générer des souches pandémiques.

Décrypter les règles qui sous-tendent les interactions ARNv-ARNv permettrait d’anticiper le risque pandémique. Le projet Flu-PREDICT vise à identifier les déterminants de la compatibilité entre segments à partir de données expérimentales à haut-débit couplées à des approches de machine learning (ML). Il s’articule autour de quatre objectifs : 

1. Développer et affiner des modèles de ML pour les interactions ARNv-ARNv, entraînés sur la base de la variabilité naturelle des séquences virales et de données expérimentales;
2. Analyser à haut débit le réassortiment, la structure des ARNv in situ ainsi que leur (co)-localisation à l’échelle de la cellule infectée, afin de documenter le réassortiment entre un virus H5N1 et un virus humain H1N1, et d’alimenter et affiner les modèles d’apprentissage automatique;
3. Identifier les déterminants nucléotidiques gouvernant la co-ségrégation des segments HA et M des virus H5N1, par modélisation générative et validation expérimentale;
4. Exploiter cette approche hybride ML-validation expérimentale pour prédire et valider les interactions clés entre ARNv de virus IAV aviaires et mammifères pertinents au regard du risque pandémique.

Le projet est innovant de par l’usage combiné de modèles statistico-physiques et de stratégies d’apprentissage actif pour prédire les séquences impliquées dans l’incorporation spécifique du génome et l’effet de mutations sur ce processus. Les modèles seront alimentés par des données expérimentales générées par des technologies de pointe développées au sein du consortium, notamment (i) une plateforme de microfluidique en gouttes pour le séquençage de virus individuels, (ii) la recherche des séquences impliquées dans les interactions ARNv-ARNv via une cartographie comparative des huit segments dans les particules virales ou les cellules infectées, et (iii) une quantification des fréquences et compositions des intermédiaires d’assemblage du génome dans les cellules.

Flu-PREDICT fera progresser notre compréhension des règles qui gouvernent l’incorporation et le réassortiment du génome des IAVs, notamment entre virus aviaires et mammifères. Il permettra de prédire les compatibilités entre ARNv et les probabilités de réassortiment, y compris pour de nouvelles souches virales, renforçant ainsi les outils d’évaluation du risque pandémique de l’OMS et du CDC. Les technologies développées permettront également d’envisager une surveillance exhaustive des IAVs, sans connaissance préalable des séquences recherchées. Ceci s’inscrit pleinement dans la stratégie du PEPR MIE pour accélérer les connaissances sur les maladies infectieuses émergentes et renforcer la préparation proactive aux futures pandémies.

Les paramyxovirus représentent une menace majeure pour la santé mondiale, responsables d’infections graves et se classant parmi les trois principales causes de mortalité dans le monde. Parmi eux, les virus Nipah (NiV) et Hendra (HeV) sont particulièrement dangereux, avec des taux de mortalité allant de 40 à 100 %. Il n’existe actuellement aucun vaccin ou traitement contre ces épidémies aéroportées, transmissibles entre humains.

Ces virus partagent un génome similaire à ARN négatif non segmenté, avec d’autres paramyxovirus importants comme la rougeole (MeV) et le paramyxovirus du saumon atlantique (ASPV).

Un aspect clé, mais encore sous-exploré, de la biologie des paramyxovirus est la présence d’adénosine méthylée N6 (m6A) sur leurs ARN génomique. Cette modification épitranscriptomique semble contribuer à l'échappement immunitaire du virus vis-à-vis de son hôte, bien que son rôle précis soit encore largement incompris.

Notre projet vise à cibler ces modifications m6A de l’ARN comme nouvelle stratégie thérapeutique. Nous émettons l’hypothèse que certains motifs d’ARN, lorsqu’ils sont méthylés, agissent comme des interrupteurs structuraux favorisant la réplication virale ou empêchant la détection immunitaire.

Notre approche repose sur trois objectifs principaux :

• Cartographier précisément les sites m6A dans les ARN génomiques du NiV, MeV et ASPV
• Identifier les sites m6A qui ont un impact sur la fonction virale et l’évasion immunitaire
• Concevoir et synthétiser de nouveaux antiviraux ciblant la méthylation virale (En se concentrant sur le virus NiV et utilisant les virus MeV et ASPV comme modèles BSL2).

Notre consortium multidisciplinaire adopte une approche « One Health », basée sur l’interconnexion entre santé humaine et animale. L’innovation dans ce projet réside dans le fait qu’il se concentre sur l’impact de la méthylation sur la structure de l’ARN, ce qui représente la première évaluation approfondie de la méthylation du génome du paramyxovirus. Cette approche pourrait conduire à des traitements antiviraux innovants intégrant l'échappement à la réponse immune.

Les objectifs de notre projet sont de :

• Cartographier des sites m6A sur l’ARN viral de NiV, MeV et ASPV par séquençage nanopores, en observant également les changements dans l’ARN cellulaire.
• Comprendre le rôle des modifications m6A : Modéliser comment elles influencent les structures de l’ARN viral à l’aide de la technologie SHAPE pour identifier les « commutateurs structuraux » et de techniques de machine learning pour identifier les motifs m6A critiques pour le développement de médicaments. Nous testerons comment les motifs d’ARN viraux modifiés par m6A interagissent avec les récepteurs de l’immunité innée (TLR et RLR) dans les cellules immunitaires et épithéliales pour comprendre l’évasion immunitaire.
• Développer des composés ciblant les modifications m6A : Des inhibiteurs bisubstrat de méthyltransférases de l’hôte comme METTL3/14 et des inhibiteurs covalents. Nous concevrons également des composés se liant directement aux sites m6A de l’ARN viral, interagissant avec l'étape de méthylation ou modifiant leur "lecture » par des protéines de l’hôte.
• Tester et valider des composés antiviraux : Après une sélection basée sur des tests in vitro et enzymatiques, les composés prometteurs seront testés contre la réplication cellulaire de MeV, puis validés avec contre NiV dans le laboratoire P4. Nous utiliserons des cultures pulmonaires organotypiques pour faire le lien entre les études in vitro et in vivo. Enfin, les molécules sélectionnées seront testées in vivo dans un modèle de paramyxovirus de saumon, évaluant la survie et la réduction virale.

En combinant des stratégies de ciblage de l'hôte et du pathogène, nous visons à surmonter les limites des antiviraux traditionnels et à ouvrir la voie à une nouvelle génération de thérapies efficaces contre ces agents pathogènes mortels.

Le projet METEOR est axé sur l'exploration de l'exométabolome de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) afin de comprendre son rôle dans l'adaptation et la virulence de cette bactérie pathogène. Bien que l'exométabolome joue un rôle crucial à l'interface hôte-pathogène, aucune analyse approfondie et systématique de l'exométabolome de Mtb n'a été réalisée jusqu'à présent. Les données préliminaires indiquent que Mtb sécrète une large variété d'intermédiaires métaboliques dans son environnement, ce qui pourrait être crucial pour influencer les interactions hôte-pathogène.

Le projet a trois principaux objectifs. Premièrement, il vise à réaliser la première caractérisation sans a priori de l'exométabolome de Mtb sous diverses conditions de stress. Cela impliquera l'identification des exométabolites libérés lors des différentes réponses au stress, révélant ainsi des mécanismes d'adaptation de Mtb. Deuxièmement, le projet se concentrera sur l’élucidation des voies de biosynthèse de ces exométabolites clés, qui sont essentielles pour l'adaptation de Mtb aux stress. Troisièmement, le projet examinera comment ces métabolites affectent la virulence de Mtb en utilisant des modèles in vitro (macrophages) et in vivo(modèle murins). Cela impliquera le ciblage d'enzymes spécifiques au sein de ces voies pour comprendre leur impact sur la virulence de Mtb.

Pour atteindre ces objectifs, le projet METEOR utilise une combinaison d’approches de métabolomique basée sur la résonance magnétique nucléaire (RMN) et la spectrométrie de masse (SM). Cette approche bénéficie de la facilité expérimentale d'accès à l'exométabolome par rapport aux métabolites intracellulaires et, de la capacité à identifier les métabolites abondants dans l’exométabolome grâce aux techniques de RMN et de SM.

Le projet est divisé en trois workpackages (WPs). Dans le WP1, l’étude se concentre sur une analyse approfondie de l'exométabolome de Mtb, incluant l'identification et la quantification des métabolites libérés sous diverses conditions de stress. Dans le WP3, l’étude vise à moduler la production et l'excrétion des métabolites en modifiant génétiquement les réseaux métaboliques de Mtb, en créant des mutants pour tester les effets sur les profils métaboliques et l'activité métabolique. Enfin, dans le WP3, le rôle de ces métabolites dans la virulence de Mtb est exploré en testant leur impact sur des macrophages infectés et des modèles murins. Cela inclut l'évaluation de la fitness des souches de Mtb et de la réponse immunitaire de l'hôte à l'infection.

Le projet METEOR fournira donc une vision unique sur le fonctionnement du réseau métabolique de Mtb et les interactions hôte-pathogène, offrant l’opportunité d'identifier de nouvelles cibles pour des thérapies anti-TB innovantes.

Le projet de recherche fondamentale DYNABUD se concentre sur le bourgeonnement du Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1). Une étape clé de son cycle de réplication est le clivage de la membrane plasmique pour libérer les particules virales. Pour cela, le VIH-1 détourne la machinerie ESCRT-III de la cellule hôte pour assurer la scission membranaire, un mécanisme également essentiel dans d’autres processus cellulaires comme la cytokinèse.

Les protéines ESCRT-III ont la capacité de passer d'un état monomérique inactif à une forme ouverte, compétente pour la polymérisation et la liaison membranaire. In vitro, les protéines CHMP4B s'assemblent en filaments spiralés, tandis que les protéines CHMP2A et CHMP3 forment des copolymères hélicoïdaux sous forme de tubes. Néanmoins, la cinétique et l'architecture moléculaire des filaments de CHMP2A, CHMP3 et CHMP4B au niveau du col de bourgeonnement du VIH-1 in situ sont encore inconnues. Définir l'organisation spatiale de ces filaments, leur mode d'assemblage et de remodelage, ainsi que la contribution de chaque composant à la déformation et à la fission membranaire, constitue une question centrale.

Le projet aborde ces questions à travers trois objectifs principaux :

1. Analyser la dynamique temporelle de la polymérisation des filaments ESCRT-III aux sites de bourgeonnement du VIH-1.

1. 1. La stratégie d'édition génomique CRISPR-Cas9 a permis de marquer endogènement CHMP2A avec la protéine fluorescente mNeonGreen. Cette approche sera étendue à CHMP3 et CHMP4B en utilisant des fluorophores spectralement distincts.
   2. La microscopie de fluorescence à réflexion totale interne (TIRF) à haute vitesse sera employée pour la visualisation en temps réel du recrutement, de l'échange et de la disparition des protéines CHMP2A, CHMP3 et CHMP4B aux sites de bourgeonnement natifs du VIH-1 dans des cellules vivantes. Cela permettra une quantification précise de la cinétique de renouvellement des filaments.

1. Déterminer l'architecture nanométrique des filaments ESCRT-III aux sites de bourgeonnement natifs.

1. 1. Le projet s'appuiera sur la mise en œuvre réussie de la microscopie de super-résolution DNA-PAINT, qui a fourni les premières images à haute résolution de filaments CHMP2A aux sites de bourgeonnement du VIH-1 in vivo.
   2. La capacité de multiplexage de DNA-PAINT sera exploitée pour résoudre les transitions structurelles et l'organisation spatiale des filaments individuels de CHMP2A, CHMP3 et CHMP4B le long du col de bourgeonnement.
   3. Une sonde spécifique des lipides sera utilisée pour visualiser la membrane plasmique, permettant de définir l'organisation des ESCRT-III par rapport à la morphologie membranaire.
   4. Le 3D-PAINT sera également déployé pour visualiser l'architecture des filaments en trois dimensions.

1. Etude des mécanismes de l'activité antivirale de rétroCHMP3 pendant le bourgeonnement du VIH-1.

1. 1. La protéine rétroCHMP3 est une variante naturelle mutée et tronquée de CHMP3 qui inhibe sélectivement le bourgeonnement viral sans compromettre les processus cellulaires hôtes. Ses mécanismes précis d'interférence avec les filaments ESCRT-III restent indéfinis.
   2. Le projet caractérisera in vitro la capacité des protéines rétroCHMP3 à co-assembler avec CHMP2A en tubes hélicoïdaux et leur compétence pour le clivage membranaire.
   3. In vivo, la vidéo-microscopie TIRF et DNA-PAINT définira la distribution nanométrique et la dynamique de recrutement de rétroCHMP3 par rapport aux ESCRT-III endogènes. La structure des filaments de rétroCHMP3 sera déterminée pour fournir des informations structurelles sur son intégration au sein des assemblages ESCRT-III.

En intégrant le profilage cinétique avec l'architecture nanométrique, le projet révélera comment chacune des sous-unités ESCRT-III coopère pour la scission membranaire. L'étude de rétroCHMP3 permettra de démêler les mécanismes spécifiques par lesquels cet inhibiteur endogène bloque le bourgeonnement viral sans altérer les fonctions cellulaires essentielles. Ces résultats devraient faire progresser considérablement la compréhension des interactions virus-hôte.

La thérapie antirétrovirale ne guérit pas l'infection du VIH : une fois le traitement interrompu, la réplication du virus redémarre à partir des cellules infectées qui maintiennent le virus dormant pendant le traitement (appelées réservoir du VIH), permettant ainsi l’évolution de l’infection vers l'immunodéficience (SIDA) soulignant l’urgence de développer des stratégies ciblant et éradiquant spécifiquement ces réservoirs. La délivrance de médicaments par nanoparticules offre des solutions potentielles ; cependant, les nanoparticules conventionnelles se heurtent à des limites de spécificité, à une clairance rapide et à des préoccupations liées à leur compatibilité et à leur biodistribution. . Pour surmonter ces limitations, des systèmes biomimétiques sont conçus visant à recouvrir la surface de nanoparticules synthétiques porteuses de médicaments avec des membranes cellulaires qui préservent leurs récepteurs.Cette stratégie est appelée biointerfacing ou cloaking (masquage). Les plaquettes sanguines, des éléments anucléés du sang, se révèlent être une source de “biointerfacing” d’intérêt croissant, du fait de leurs rôles naturels dans l’intégrité vasculaire, la modulation immunitaire et l’adhésion spécifique aux sites.

Le projet proposé vise à établir une preuve de concept pour des nanoparticules de type Metal-Organic Framework (MOF), recouvertes de membranes plaquettaires et chargées en agents de réactivation de la latence (Latency reversal agents, LRA), comme stratégie de réactivation puis d’élimination des réservoirs du VIH. Les MOF, nanoparticules hybrides inorganiques-organiques poreuses, présentent une capacité de chargement élevée et des propriétés de libération modulables adaptées aux LRAs. Comme molécule modèle de LRA, nous nous concentrerons sur le SMAC AZD5582, ayant démontré un potentiel de réactivation in vivo.

Ce projet s’appuie sur une collaboration interdisciplinaire entre le CIIL, Centrale Lille et l’EFS, et soutient le travail de thèse d’Anaïs Dardaillon, financée par une bourse ANRT-CIFRE (2024-2027). Il s’agit d’une resoumission du projet ECTZ355260 AO 2025-2, restructuré sous la forme d’un contrat d’initiation de 12 mois, conformément aux recommandations du rapporteur A. Nous évaluerons la faisabilité, la sécurité et l’efficacité à deux étapes clés :

1. i) Des essais ex vivo étendront l’évaluation des MOF chargés en SMAC et recouvertes des membrane plaquettaire (PT-MOF-SMAC) sur des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) de personnes vivant avec le VIH sous traitement antirétroviral (PVVIH) afin d’assurer leur pertinence biologique. Ces tests seront réalisés en conditions statiques et en systèmes hémodynamiques (fluidiques) et constitueront des points de décision critiques avant de passer à des systèmes plus complexes.
2. ii) Des essais de biodistribution et d’hémostabilité seront réalisés in vivo sur des modèles murins et ex vivo dans le système hémodynamique. Ces tests permettront d’évaluer la thrombogenicité et la biodistribution des PT-MOF-SMAC afin de caractériser les effets indésirables potentiels. Des techniques de manipulation génétique des plaquettes, maîtrisées par les porteurs du projet, seront ensuite employées pour modifier les membranes plaquettaires utilisées dans la fabrication des PT-MOF-SMAC, dans l’objectif de contourner les effets indésirables détectés.

À l’issue de cette première phase, et sous réserve de sa réussite et validation, la recherche évoluera vers un projet plus ambitieux, s’inscrivant dans la continuité de nos précédentes soumissions à l’agence. En cas de succès, et après validation de la sécurité et de l’efficacité sur les PBMCs de PVVIH, cette approche de nanoparticules plaquettaires pourrait être développée dans des modèles précliniques de latence du VIH-1 et ouvrir la voie à des stratégies innovantes d’éradication ou de contrôle viral en contexte clinique.

Le métabolisme cellulaire regroupe toutes les réactions chimiques qui produisent les molécules essentielles aux fonctions des cellules comme les acides nucléiques, les acides aminés et l’énergie produite par la glycolyse et la respiration mitochondriale (OXPHOS). Les virus détournent ces voies métaboliques pour permettre les différentes étapes de leur cycle de réplication. L’état métabolique de la cellule est donc un facteur clé de l’infection virale. De plus, de nombreuses études récentes s’intéressent au lien entre le métabolisme cellulaire et la réponse immunitaire. Le domaine de l’immunométabolisme a ainsi révélé des voies métaboliques nécessaires pour l’activation de la réponse immunitaire adaptative avec moins d’études sur la réponse immunitaire innée. Les cellules myéloïdes comme les macrophages et les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules immunitaires cruciales pour l’induction d’une réponse immunitaire innée et la mise en place de la réponse immunitaire adaptative. Modifier leur état métabolique impacte à la fois leur réponse immunitaire antivirale et leur susceptibilité aux infections. Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) infecte les cellules du système immunitaire, principalement les lymphocytes T CD4+ mais également les cellules myéloïdes comme les macrophages et les DCs. Dans les cellules T CD4+, l’activation cellulaire induit une augmentation de la glycolyse et de l’entrée du glucose dans la cellule qui sont associées à une plus grande susceptibilité à l’infection par le VIH-1. Cependant, la plupart des études sur cellules immunitaires in vitro, y compris celles sur le métabolisme cellulaire, utilisent des milieux de culture originellement formulés pour favoriser la survie et la croissance de lignées cellulaires transformées (RPMI) et qui ne sont donc pas physiologiques. Le milieu de culture est la source des matières premières pour le métabolisme cellulaire, y compris le glucose et la glutamine, les principales sources de carbone. De nouveaux milieux de culture plus physiologiques ont été développés récemment comme le Human Plasma-Like Medium (HPLM). En comparant le HPLM avec le RPMI, notre laboratoire a montré que ce nouveau milieu augmente l’infection par le VIH-1 dans les cellules T CD4+ tout en diminuant le métabolisme énergétique des cellules. Ces résultats surprenants au vu de la littérature démontrent l’importance de conditions de culture proches de l’environnement métabolique physiologique comme le HPLM. Dans les macrophages et les DCs, le métabolisme nucléotidique faible causé par la dégradation des dNTPs par le facteur de restriction SAMHD1 limite de manière significative la réplication du VIH-1. Cependant, l’importance d’autres voies métaboliques sur l’infection par le VIH-1 et la réponse immunitaire innée induite dans les cellules myéloïdes dans un environnement métabolique proche des conditions physiologiques n’a pas été étudié.

Dans ce contexte, nous émettons l’hypothèse que l’utilisation d’un environnement métabolique proche de la physiologie (HPLM) va révéler des différences importantes dans le métabolisme des cellules myéloïdes et leur interaction avec le VIH-1 par rapport aux conditions de culture actuelles. Ce projet d’initiation va donc explorer l’impact de la culture de macrophages et DCs dérives de monocytes en HPLM sur (1) leur métabolisme, (2) leur susceptibilité à l’infection par le VIH-1, et (3) leur réponse immunitaire innée à l’infection.

Ce projet d’initiation propose pour la première fois d’utiliser le HPLM pour étudier les interactions entre les macrophages et DCs humains primaires et le VIH-1. Il pourrait identifier de nouvelles voies métaboliques importantes mais peu explorées dans ce contexte et révéler des différences avec les conditions de culture conventionnelles avec des conséquences potentiellement importantes pour les conclusions de nos études in vitro actuelles. Les résultats obtenus constitueront une base cruciale pour de futures demandes de financement qui permettront d’explorer spécifiquement comment ces nouvelles voies métaboliques affectent la réplication du VIH-1 et la réponse immunitaire innée ainsi que les mécanismes impliqués.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine de la pandémie mondiale de sida. Malgré plusieurs décennies de recherche, aucun vaccin efficace n’existe, et les stratégies thérapeutiques actuelles reposent sur le ciblage de multiples étapes du cycle de réplication virale. Les facteurs de restriction codés par l’hôte, acteurs clés de l’immunité cellulaire autonome, représentent une voie alternative prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies. Avec le soutien antérieur de l’ANRS, nous avons notamment découvert que le facteur SAMD9L (Sterile Alpha Motif Domain-containing 9-Like), mais non son paralogue SAMD9, exerce une activité antivirale contre le VIH [1]. Nous avons mis en évidence son adaptation génomique aux lentivirus chez les hominoïdes, ainsi que sa convergence évolutive par remaniement de domaines avec des systèmes de défense procaryotes (Legrand et al., 2025, [2] accepté dans Nature Ecol Evol), et initié la caractérisation structurale et fonctionnelle des protéines SAMD9/9L. Ces dernières sont également des suppresseurs de tumeurs dont les mutations provoquent de graves syndromes génétiques et auto-inflammatoires, notamment le syndrome MIRAGE, l’ataxie-pancytopénie (ATXPC) et les maladies auto-inflammatoires associées à SAMD9L (SAAD).

Dans le projet SAFARI, nous visons à poursuivre la définition de la structure 3D et de la fonction antivirale spécifique de SAMD9L dans la restriction du VIH-1, en particulier au niveau sensing et activation de la protéine. Pour ce faire, nous adopterons une approche multidisciplinaire intégrant des essais enzymatiques, de la biochimie structurale, des expériences de virologie cellulaire, ainsi que des approches de biologie moléculaire et évolutive, afin d’identifier et de caractériser les déterminants et mécanismes des fonctions anti-VIH de SAMD9L et ceux sous-tendant les effets contrastés de SAMD9 et SAMD9L sur l’infection par le VIH.

Ce projet permettra de révéler une nouvelle étape vulnérable dans la réplication du VIH-1 et d’apporter un éclairage mécanistique sur la restriction médiée par SAMD9L. À long terme, la caractérisation structurale et fonctionnelle pourrait ouvrir la voie à la conception de médicaments guidée par la structure pour renforcer l’activité antivirale de SAMD9L. Les retombées sont larges : (i) améliorer la compréhension de l’immunité innée, de la subversion virale et de l’évolution des gènes ; (ii) élucider les fonctions ATPase, les interactions ARN–protéines et l’architecture de protéines « hub » ; (iii) et, sur le plan clinique, relier l’immunité antivirale à des maladies génétiques rares et améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients porteurs de mutations de SAMD9/9L.

1. Legrand A, Dahoui C, De La Myre Mory C, et al. SAMD9L acts as an antiviral factor against HIV-1 and primate lentiviruses by restricting viral and cellular translation. PLoS Biol 2024; 22 : e3002696.
2. Legrand A, Demeure R, Chantharath A, et al. Ancient convergence with prokaryote defense and recent adaptations to lentiviruses in primates characterize the ancestral immune factors SAMD9s. bioRxiv 2025.