Projets et candidats lauréats

La tuberculose à bacilles résistants (DR-TB) est un problème croissant associé à des taux de mortalité élevés (qui représentent presque un quart de la mortalité liée à la tuberculose ; ±300 000 décès par an) et à des coûts de traitement insoutenables (consommant plus de 50% du budget total de la tuberculose dans l'Afrique du Sud). L'OMS a désormais reconnu la DR-TB comme une menace mondiale majeure qui représente environ 25% des coûts supplémentaires de santé liés à la résistance aux antibiotiques, estimés à 1000 milliards de livres sterling d'ici 2050. Des données récentes montrent que, même avec de nouveaux antibiotiques prometteurs comme la bédaquiline et le linézolide, environ 30-40% des patients atteints de DR-TB ont toujours des résultats défavorables (échec du traitement ou décès). Un déterminant majeur du résultat est le schéma thérapeutique utilisé, qui est choisi d’après le résultat de tests diagnostiques sous-optimaux. Nous avons constaté que l'utilisation d'un schéma thérapeutique empirique ou "prêt-à-porter", entraîne de mauvais résultats et, plus important encore, amplifie la résistance. En effet, nous constations déjà l’émergence de la résistance aux nouveaux antibiotiques:les taux de résistance à la bédaquiline signalés dans des isolats de tuberculose non sélectionnés en Afrique du Sud approchent 10%, avec des taux encore plus élevés signalés dans d'autres pays. Il est urgent d'optimiser le traitement et de guider le choix approprié des antibiotiques en utilisant un profilage de résistance rapide pour que le test diagnostique conduise au choix d’un schéma de traitement optimal, ce qui manque actuellement. Le test Xpert-XDR (Cepheid) est devenu un test de première ligne, capable de fournir des résultats rapides mais seulement pour un nombre limité d’antibiotiques (excluant 3 des 4 antibiotiques du régime BPaL-L, le traitement des tuberculoses ultrarésitantes). Par conséquent, les cliniciens "naviguent à l'aveugle" lorsqu'ils prescrivent un schéma thérapeutique. Une stratégie de traitement basé sur un diagnostic complet et précis est nécessaire sans quoi les résultats resteront sous-optimaux, et nous perdrons rapidement des antibiotiques efficaces existants.

L'OMS a recommandé d'utiliser le séquençage génomique ciblé pour élucider le profil de résistance de Mycobacterium tuberculosis directement à partir des échantillons de patients. L'avantage de cette approche est qu'elle permet de déterminer rapidement la résistance à plusieurs antibiotiques, plutôt que d'attendre plusieurs semaines comme avec les tests phénotypiques actuels dépendant de la culture. Le test AmPORE-TB® (Oxford-Nanopore-Diagnostics), a démontré d’excellentes performances par rapport à l’antibiogramme phénotypique. Les autres avantages sont un coût inférieur, l’absence de nécessité de laboratoire de confinement, un taux de succès de 80% dans les échantillons avec de faibles charges bacillaires et la fourniture simultanée de résultats de résistance pour 16 antituberculeux. Cependant, l’impact de tels tests sur la prise en charge des patients n’a pas été évalué. Cet impact a été identifié comme une priorité majeure de recherche par l'OMS et est cruciale avant que le nouveau test puisse être intégré dans les programmes de tuberculose à grande échelle. L'étude T3 (‘Test-To-Treat’) évaluera l'impact de l'utilisation d'AmPORE-TB® sur l'amélioration des issues de traitement des patients atteints de DR-TB en permettant aux cliniciens de sélectionner des régimes thérapeutiques adaptés aux profils de résistance individuels. L'étude va aussi directement comparer l'efficacité du test AmPORE-TB® à un autre test de séquençage ciblé, le Deeplex Myc-TB®. T3-ECR (essai contrôlé randomisé) évaluera la faisabilité de cette approche, son impact clinique et son impact économique potentiel dans le contexte africain. Nous prévoyons que le T3-ECR démontrera que l'utilisation d'une approche thérapeutique ciblée aura un impact sur les résultats importants pour les patients et empêchera l'amplification de la résistance. Les données fourniront une justification pour l’implémentation du séquençage génomique comme norme de soins dans les pays à tuberculose endémique.

Le projet MRNA4TB vise à développer des stratégies de vaccination à base d’ARNm pour lutter contre la tuberculose (TB), une maladie qui reste un défi majeur de santé publique mondiale. Actuellement, la TB est responsable de près de 1,5 millions de décès chaque année, en particulier dans les pays à faible et moyen revenu. Le vaccin BCG existant offre une protection partielle chez les jeunes enfants mais montre une efficacité limitée contre la TB pulmonaire chez les adolescents et les adultes. Ce projet repose sur l’exploitation de la plateforme vaccinale d’ARNm et de ses succès récents pour concevoir un vaccin plus efficace contre la TB.

L’objectif principal du projet est d’explorer le potentiel de la vaccination ARNm pour stimuler des réponses robustes des cellules T (CD4 et CD8), essentielles pour combattre l'infection par Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Les vaccins à ARNm, bien qu'ayant prouvé leur efficacité contre des agents pathogènes viraux tels que le SARS-CoV-2, n'ont pas encore été pleinement exploités contre les bactéries et notamment Mtb. Le projet innove en adaptant cette technologie pour cibler spécifiquement la TB, en utilisant des antigènes de Mtb identifiés pour leur capacité à déclencher des réponses immunitaires protectrices chez les personnes ayant contrôlé l'infection.

Pour y parvenir, le projet se focalise sur le développement de vaccins ARNm basés sur le panel TITAN, constitué d’antigènes de Mtb identifiés pour stimuler des cellules T spécifiques. En outre, le projet explore l'utilisation de nanoparticules lipidiques écologiques (« Green » lipids) pour encapsuler les ARNm, une alternative plus durable aux lipides issus de l'industrie pétrolière. Ces nanoparticules permettront de mieux cibler les cellules immunitaires et de maximiser l’efficacité du vaccin.

Le projet se déroule sur plusieurs étapes scientifiques et techniques, réparties en différents axes de travail visant à i) la production de vaccins ARNm codant des antigènes de Mtb, formulés dans des nanoparticules lipidiques, en utilisant des procédés de microfluidique pour garantir une efficacité d'encapsulation et une stabilité optimales ; ii) l’étude de l’immunogénicité des vaccins ARNm dans des modèles murins, en comparant les réponses immunitaires des souris résistantes (C57BL/6) et sensibles (SP140-KO) ; iii) l’évaluation de la capacité de protection des vaccins ARNm dans des modèles murins, après exposition à Mtb par aérosol, en mesurant les charges bactériennes et en effectuant des analyses histopathologiques ; iv) l’exploration du rôle des interférons de type I dans la protection conférée par les vaccins ARNm, en examinant l’impact d’un anticorps anti-IFNAR bloquant chez des souris SP140-KO et v) le développement d'analyses de cytométrie en flux pour évaluer les réponses T-cellulaires murines et affiner les stratégies de sélection de candidats vaccins.

Les résultats de ce projet pourraient contribuer à des avancées majeures dans la lutte contre la tTB, en offrant une alternative vaccinale capable d’induire une immunité à médiation T-cellulaire. Les données obtenues permettront non seulement d’évaluer l’immunogénicité et l’efficacité protectrice des candidats vaccins ARNm, mais aussi d’identifier des corrélats de protection, essentiels pour guider les essais cliniques futurs.

Ce projet se distingue par son approche collaborative entre équipes sud-africaines et françaises, avec des expertises complémentaires en conception et formulation de vaccins à ARNm (Wits/SAMRC AGTRU, Afrique du Sud) et en études d’immunogénicité et de protection en modèles murins (CNRS, France).

En outre, le projet prévoit une large diffusion des résultats, notamment par des publications scientifiques et des présentations lors de conférences. La collaboration avec des institutions de renommée internationale assurera la transition des candidats vaccins les plus prometteurs vers des essais précliniques ou cliniques.

Contrairement à d’autres maladies infectieuses, la plupart des patients traités avec succès pour la tuberculose pulmonaire ne retrouvent pas un état de santé antérieur à la maladie et nécessitent des thérapies adjuvantes pour améliorer leur bien-être à long terme. Nous avons constaté que la résolution complète des lésions et de l’inflammation après un traitement curatif de la tuberculose est très rare, et que des preuves d’une activité métabolique continue de Mycobacterium tuberculosis (M.tb) sont très courantes. Cependant, il n’existe pas d’outil complet unique pour évaluer le bien-être des patients pendant le traitement de la tuberculose. De plus, il existe très peu de moyens pour évaluer l’effet du traitement sur la tuberculose subclinique non infectieuse. La tuberculose subclinique est définie comme la présence de lésions tuberculeuses macroscopiques ou de M.tb dans les échantillons en l’absence de symptômes, et le début du traitement à ce stade précoce de la progression de la tuberculose peut limiter les séquelles post-tuberculeuses.

Les patients atteints de tuberculose ont désespérément besoin d’interventions sûres et rentables qui améliorent leur profil de risque de santé en complément de l’éradication de l’agent pathogène infectieux. Cependant, les essais opportuns et rentables des interventions devront s’appuyer sur des marqueurs de substitution des maladies pulmonaires chroniques, de l’inflammation et du risque cardiovasculaire. Cela sera également vrai pour les essais évaluant de nouveaux traitements de la tuberculose subclinique, qui peut être paucibacillaire. À cet effet, certaines études utilisent une large gamme de tests, y compris la spirométrie, la pléthysmographie et les tests de diffusion pour la fonction pulmonaire ; des questionnaires et des tests de tolérance à l’effort pour la qualité de vie ; et l’IRM cardiaque, le cathétérisme cardiaque droit, l’épaisseur intima-artérielle, le flux Doppler et l’analyse d’image rétinienne pour le risque cardiaque ; et des dosages de laboratoire pour mesurer la dysrégulation immunitaire. Nous proposons que toutes ces informations puissent être extrapolées à partir d’un seul scanner PET-CT thoracique grâce à un logiciel automatisé.

Ce projet se concentre sur cinq piliers principaux :

1. Intégration des ressources et des outils logiciels complémentaires pour développer une technologie avancée d’IA pour l’analyse d’images médicales dans la maladie tuberculeuse.
2. Développement des compétences par la collaboration internationale, répondant à la pénurie d’expertise dans ce domaine.
3. Application des outils d’IA sur des ensembles de données bien caractérisés pour identifier les principaux marqueurs de santé immunitaire, pulmonaire et cardiovasculaire sur les scanners PET et CT thoraciques.
4. Évaluation des séries de scanners PET-CT de l’essai clinique TB HDT, en utilisant les marqueurs identifiés pour évaluer l’effet de 4 thérapies adjuvantes dirigées contre l’hôte sur la récupération physiologique pendant le traitement.
5. Comparaison des caractéristiques des scanners de la tuberculose clinique avec la tuberculose subclinique de l’étude de contact familial en cascade (Cascade Household Contact Study).

Le projet facilitera l’évaluation de la tuberculose clinique et subclinique, en tirant parti du TB HDT pour évaluer quatre options de traitement adjuvant. Étant donné que de nouveaux essais cliniques dépassent le cadre de ce financement, l’accès aux données existantes du TB HDT est un avantage significatif.

Les résultats attendus incluent :

1. Un logiciel d’IA accessible et robuste et des marqueurs de bien-être pour évaluer la tuberculose clinique et subclinique.
2. Évaluation de l’effet de quatre thérapies adjuvantes contre la tuberculose.
3. Développement des compétences en analyse d’images médicales, un domaine en pleine croissance.

La tuberculose (TB), causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), est la maladie infectieuse mortelle la plus répandue au monde, surpassant le Covid l'année dernière. Des observations récentes suggèrent que la transmission de la maladie est en partie découplée de la forme clinique. En effet, de nouvelles populations potentiellement transmettrices de Mtb ont été identifiées, incluant des personnes atteintes de TB subclinique et des personnes apparemment en bonne santé, mais produisant des aérosols pulmonaires contenant des bacilles tuberculeux. La détection de ces personnes transmettrices, qui ne se rendent pas nécessairement dans des centres de soins, requiert la mise au point d’une méthode de dépistage simple, non-invasive et peu coûteuse.

Dans le cadre du projet DetectTbTransmitters, nous visons à améliorer la détection des personnes potentiellement transmettrices de Mtb. Sur la base de solides résultats préliminaires, nous proposons une approche intégrée reposant sur la collecte d’un échantillon facilement accessible, le condensat d'air exhalé (EBC), couplée à des analyses quantitatives et qualitatives du lipoarabinomannane (LAM) produit par Mtb et présent dans l’EBC, afin d’identifier une signature moléculaire spécifique aux personnes présentant un risque accru de transmettre Mtb. Nous constituerons une cohorte de personnes présentant un spectre de phénotypes cliniques d’infection par Mtb : TB clinique, TB subclinique et personnes asymptomatiques. Les EBCs collectés seront analysés par des techniques de pointe: (i) séquençage métagénomique pour identifier Mtb et d'éventuelles autres espèces bactériennes présentes, (ii) microscopie à force atomique sur cellule unique avec diverses sondes anti-LAM pour détecter et effectuer un profilage structural du LAM à la surface des bactéries, et (iii) combinaison de chromatographie, spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire pour élucider la structure du LAM en solution. Nous effectuerons une comparaison entre les groupes, en fonction du traitement et dans le temps.

Ce projet s’appuie sur l’expertise complémentaire des partenaires Français et Sud-Africains dans les domaines de la transmission de la TB, de l’aérobiologie de Mtb, et de la biochimie des lipides et glycoconjugués de l'enveloppe de Mtb. Il aura un impact sur le diagnostic de la TB et devrait ouvrir la voie à une meilleure détection des personnes susceptibles de transmettre Mtb, étape nécessaire pour orienter les actions programmatiques visant à limiter la transmission de la TB dans les communautés à forte prévalence.

Hypothèses : Le dépistage actuel des cas actifs de tuberculose (TB) dans les régions à forte endémie n'a pas permis de réduire sensiblement la morbi-mortalité de la TB, car il ignore les cas subcliniques responsables de la majeure partie de la transmission de Mycobacterium tuberculosis (MTB). L'hypothèse principale de cette étude est que, dans les populations à forte incidence, une stratégie simple de dépistage de la TB, basée sur un échantillonnage non invasif et un test moléculaire centralisé utilisant une PCR MTB à haut débit avec extraction nucléique acide préservant l'ADN MTB acellulaire, est faisable, rentable et plus efficace par rapport au dépistage actif de routine de la TB, et pourrait avoir un impact marqué sur la transmission de la TB.

Objectifs :

L'objectif principal est de comparer le rendement du dépistage moléculaire universel de la TB au dépistage standard dans une population à haut risque de TB.

Les objectifs secondaires sont les suivants

– Evaluer la faisabilité du nouveau modèle de dépistage de la TB

– Estimer la cascade de diagnostic et de soins de la TB pour les personnes dépistées positives

– Déterminer la performance diagnostique de la PCR AFYIA TB par rapport au Xpert® MTB RIF Ultra

– Estimer le rapport coût-efficacité du modèle proposé de dépistage de la TB

– Évaluer la perte de sensibilité due à la mise en commun des échantillons au laboratoire

– Évaluer la valeur ajoutée des écouvillons de langue pour les personnes ne pouvant pas fournir une expectoration.

Design de l'étude : Ce projet est un essai randomisé en grappes, avec une évaluation individuelle du résultat primaire. Il y aura 12 équipes de dépistage, randomisées selon un ratio 1:1, sans stratification. Chacune des équipes est régulièrement impliquée dans le dépistage de la TB, dans le cadre du projet Accelerate. L'étude se déroulera dans les trois districts de la province du Cap-Oriental, en Afrique du Sud, où des activités de lutte contre la TB sont déjà soutenues par l'Institut Aurum.

Population d'étude : Nous prévoyons de dépister 48 000 personnes (4 000 personnes par groupe) vivant dans des quartiers informels. La population cible sera informée de l'étude par des dépliants et des affiches, et toutes les personnes adultes vivant dans ces quartiers seront éligibles au dépistage, à moins qu'elles n'aient choisi de ne pas participer aux procédures de l'étude.

Procédures de l'étude : L'intervention comprend le dépistage de toutes les personnes adultes résidant dans la zone géographique, à l'aide d'une expectoration, ou d'un écouvillonnage de la langue si l'expectoration ne peut être fournie, et du test de dépistage AFYIA PCR TB. Ce test, dont les performances sont comparables à celles du Xpert MTB/RIF Ultra, permet un dépistage à haut débit. Les échantillons seront systématiquement regroupés par 4, et les échantillons individuels représentant 20 % des échantillons négatifs seront retestés à la fois par AFYIA et par Xpert MTB/RIF Ultra. Les participants dont le dépistage est positif seront référées vers le centre de santé le plus proche où la TB sera confirmée et le traitement de la TB initié le cas échéant, conformément aux directives nationales.

Dans le groupe Contrôle, les équipes utiliseront l'approche usuelle de dépistage de la TB basée sur les symptômes : au moins une réponse positive aux questions de l'OMS sur la TB déclenche un prélèvement d'expectoration qui sera ensuite traité au centre de santé le plus proche par Xpert MTB RIF®.

Faisabilité : La grande expérience de l'Institut Aurum et de PCCEI dans le domaine de la TB et de la recherche en population, les relations étroites entre Aurum et le Ministère de la santé dans le cadre d'interventions de lutte contre la TB (recherche de cas, recherche de contacts, soutien au traitement de la TB) dans dix districts, ainsi que l'expertise et les performances préliminaires élevées de la PCR AFYIA, offrent des garanties rassurantes quant à la faisabilité de ce projet.

Résultats attendus : Nous espérons valider une approche innovante de dépistage de la TB pour les populations à haut risque, basée sur le rendement du dépistage et son rapport coût-efficacité.

La fièvre de la vallée du Rift (FVR) est une zoonose causée par un arbovirus (le virus de la fièvre de la vallée du Rift, ou RVFV), affectant à la fois le bétail et les humains, avec un fardeau économique et de santé publique considérable en Afrique et dans la péninsule arabique. Circulant à de faibles niveaux enzootiques dans certaines zones géographiques, elle peut aussi occasionnellement provoquer d'importantes épizooties chez les ruminants, associées à des transmissions zoonotiques. Le pathogène se propage principalement par les piqûres de moustiques Aedes et Culex infectés, mais la transmission peut également se produire par contact direct avec les tissus ou fluides animaux infectés, ou par aérosols. Les présentations cliniques humaines varient de symptômes légers, de type grippal, à des pathologies graves, notamment l'encéphalite et la fièvre hémorragique. À Madagascar, d'importantes épizooties-épidémies de FVR ont eu lieu en 1990-1991, 2008-2009 et 2021, bien qu'il ait également été démontré que le virus circulait enzootiquement entre ces épisodes. Bien que les facteurs environnementaux et le commerce du bétail aient été suggérés comme favorisant l'émergence ou la réémergence du RVFV, la dynamique épidémiologique du virus est mal comprise. Le changement climatique devrait affecter la survenue des épidémies de FVR.

Les objectifs du projet RiVerMad sont (i) de construire des cartes de risque prédictives actualisées de l'infection par le RVFV à Madagascar, tenant compte des tendances épidémiologiques récentes afin d'optimiser la surveillance, (ii) d'expliquer les tendances historiques de la propagation du virus au sein et entre les différentes écorégions malgaches (en particulier en ce qui concerne l'épidémie de 2021), et (iii) de projeter des scénarios pour la dynamique future du RVFV dans les compartiments animal, vecteur et humain dans un contexte de changement climatique.

Nous combinerons les données sérologiques et entomologiques collectées dans plusieurs régions du pays, ainsi que les données sur les mouvements du bétail, avec deux types d'approches de modélisation. Premièrement, nous construirons des modèles statistiques spatio-temporels pour prédire le risque épizootique, en tenant compte des covariables environnementales et des mouvements du bétail. Deuxièmement, un modèle mécaniste de méta-populations, intégrant les compartiments vecteur, humain et animal et tenant compte des variables environnementales, simulera la dynamique de transmission du RVFV au sein et entre les écorégions malgaches. Il sera ajusté aux données, et des simulations du modèle selon plusieurs scénarios de changement climatique permettront de projeter les futurs fardeaux en termes de santé animale et humaine.

Le projet impliquera quatre équipes en France et à Madagascar, et établira une collaboration bidirectionnelle avec l'expertise de terrain et virologique apportée par les équipes malgaches et l'expertise en modélisation apportée par les équipes en France. Bien que basé en France, le candidat se rendra au moins une fois dans les équipes à Madagascar, pour visiter les sites de collecte de données, co-construire des stratégies de surveillance et aider et former les étudiants ou chercheurs locaux aux méthodes d'analyse.

Les résultats attendus comprennent deux publications évaluées par des pairs, mais aussi le développement de stratégies de surveillance fondées sur des preuves adaptées au contexte malgache, et le renforcement des capacités de toutes les parties. Enfin, le cadre de modélisation pourra servir de base à une utilisation ultérieure dans d'autres régions d'Afrique.