Projets et candidats lauréats

À ce jour, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) demeure la seule intervention ayant démontré une réduction reproductible et profonde du réservoir VIH chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Dix cas ont été documentés de personnes ayant atteint une guérison ou une rémission durable de l’infection par le VIH en l’absence de traitement antirétroviral (ART) après allo-HSCT. Neuf d’entre elles ont reçu des greffes de donneurs homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation CCR5Δ32. Cependant, une diminution substantielle du réservoir viral est également observée après allo-HSCT avec des cellules de donneurs CCR5wt/wt, mettant en évidence le rôle essentiel du conditionnement et de l’immunité allogénique dans la réduction du réservoir du VIH. Si certains cas antérieurs de PVVIH greffés avec des cellules de donneurs CCR5wt ont expérimenté un rebond viral après interruption de l’ART, le cas plus récent du « patient de Genève » a démontré qu’une rémission durable du VIH-1 était également possible dans ce contexte.

Nous proposons un essai clinique destiné à évaluer le contrôle du VIH lors d’une interruption analytique de l’ART en présence de deux anticorps largement neutralisants (bNAbs) chez des PVVIH ayant reçu une allo-HSCT avec des cellules de donneurs CCR5wt/wt. Il s’agit d’un essai clinique franco-espagnol multicentrique, à bras unique, de phase II, exploratoire et de preuve de concept. Un nombre prédéfini de participants se verront proposer l’arrêt de leur traitement antirétroviral, tout en recevant une immunothérapie transitoire, spécifique anti-VIH, utilisant les bNAbs à action prolongée  3BNC117LS et 10-1074LS.

Notre hypothèse est que l’administration de 3BNC117LS et 10-1074LS pendant l’interruption de traitement contribuera à maintenir un contrôle de la réplication virale en cas de réactivation du virus à partir de cellules infectées résiduelles persistant après allo-HSCT. Cet effet pourrait être obtenu par le renforcement de réponses immunitaires autologues et par l’élimination de ces cellules infectées grâce à des mécanismes cytotoxiques médiées par les anticorps. En synergie avec les effets bénéfiques de l’allo-HSCT, cette approche vise à favoriser un contrôle durable de la réplication du VIH après l’interruption de traitement dans le contexte d’une greffe CCR5wt.

Le dolutégravir (DTG), un inhibiteur de l’intégrase, est recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), comme traitement antirétroviral (TAR) de première intention chez les adultes vivant avec le VIH. Il existe de plus en plus de preuves sur la toxicité du DTG avec des gains de poids massifs sous TAR, notamment chez les femmes, et en Afrique, et une augmentation du diabète sucré. L’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) doravirine (DOR) reste actif chez les patients résistants à l’efavirenz (EFV). La DOR s’est avérée non inférieure à l’EFV et au darunavir, mais il n’existe aucun essai clinique randomisé comparant l’efficacité de la DOR 100 mg une fois par jour au DTG. Notre hypothèse est que le TAR à base de DOR seraient non inférieurs et conduiraient moins fréquemment à une prise de poids et d’autres événements indésirables que le TAR à base de DTG.

Il s’agira d’un essai international de non-infériorité, ouvert, randomisé, contrôlé évaluant DOR 100 mg plus ténofovir DF (TDF) (300mg) et lamivudine (3TC) (300mg) une fois par jour (q.d.) par rapport à DTG avec TDF et emtricitabine ou 3TC pour le traitement des sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de TAR. Les participants seront éligibles s’ils ont un ARN VIH1 avant traitement≥1000 copies/mL et n’ont aucune résistance aux médicaments à l’étude (France). Les sujets ayant reçu la PREP ou la PEP seront éligibles si le traitement s’est terminé ≥1 mois avant le diagnostic du VIH. La pré-inclusion comprendra mesure systématique de la charge virale et dépistage de la tuberculose (TB). Dans les pays de forte endémie TB, les participants se verront proposer un traitement préventif contre la TB par l’isoniazide pendant 6 mois.

L’essai recrutera 610 participants dans 6 pays : France (N=60), Brésil (N=110), Cambodge (N=110), Cameroun (N=110), Côte d’Ivoire (N=110), et Mozambique (N=110). Les participants seront randomisés (1:1) pour recevoir soit DOR+TDF+3TC ou DTG+TDF+emtricitabine ou 3TC. La randomisation sera stratifiée selon le pays et l’ARN VIH-1 de pré-inclusion (≤ ou >100 000 copies/mL).

Les patients seront suivis pendant 96 semaines avec des visites de suivi à 4, 12, 24, 36, 48, 64, 80 et 96 semaines avec surveillance rapprochée en termes de virologie (charge virale et génotype de résistance en cas d’échec virologique confirmé), sécurité (poids corporel, glycémie et lipides à jeun) et observance (comptage des comprimes et questionnaire). Le critère de jugement principal sera la proportion de sujets avec un ARN VIH-1 < 50 copies/mL sous traitement attribué (succès virologique) à la semaine 48, selon les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA). Les critères de jugement secondaire incluront le succès virologique et l’innocuité à la semaine 96.

L’essai comprendra une sous-étude sur les changements dans la répartition des graisses, les marqueurs d’activation adipeux et immunitaire et la qualité des graisses. Chez 80 femmes (40 dans chaque bras), un Dexa-scan sera effectué et les marqueurs du tissu adipeux (adiponectine, leptine) et les marqueurs d’activation immunitaire (sCD14 et sCD163) seront mesurés centralement à l’inclusion, 48 et 96 semaines. Une biopsie chirurgicale sous-cutanée abdominale avec pathologie de la graisse et analyse du transcriptome du tissu adipeux sous-cutané sera effectuée à l’inclusion et à 48 semaines.Un test de résistance génotypique sera effectué chez les sujets présentant un échec virologique (ARN VIH confirmé ≥ 50 copies/mL après réponse initiale de l’ARN VIH<50 copies/mL ou non-réponse définie comme ARN VIH confirmé > 200 copies/mL à la semaine 24 ou 36 ou ARN VIH confirmé>50 copies/mL à la semaine 48).Le projet durera 54 mois au total et l’essai 36 mois (12 mois d’inclusion). Cet essai mené dans une population ethniquement diverse est susceptible d’avoir un impact significatif en termes de santé publique. Si la non-infériorité est confirmée, la DOR pourrait être un choix privilégié dans certaines populations pour éviter les événements indésirables métaboliques dus au régime à base de DTG.

Les lymphocytes T résidents mémoires tissulaires (TRM) sont une population clé de l’immunité des tissus, notamment des muqueuses, qui pourraient jouer un rôle important au cours de l’infection VIH-1, en particulier dans l’intestin, réservoir viral majeur. L’homéostasie des TRM intestinaux semble perturbée chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH), avec dans nos données préliminaires, une déplétion à la fois des TRM CD4+ et CD8+, et une reconstitution incomplète sous traitement antirétroviral (ART), notamment dans le colon. Les TRMCD4+ pourraient être particulièrement susceptibles à l’infection par le VIH-1, être infectés aux stades précoces de l’infection, et constituer un réservoir viral, notamment de provirus intacts. L’inflammation chronique de la muqueuse intestinale chez les PVVIH sous ART pourrait par ailleurs réduire les fonctions effectrices des TRM CD8+ ainsi que leur rétention tissulaire, et ainsi favoriser la persistance du VIH-1.

Nous étudierons les TRM du colon à partir d’échantillons issus de l’étude EP61 GALT, et sur des biopsies qui seront collectées dans une nouvelle étude (GALT-2) prolongeant la précédente (inclusions prévues de n=20 PVVIH et n=10 contrôles séronégatifs). Le phénotype, les fonctions, le transcriptome et répertoire des TRM CD4+ et CD8+ et ex-TRM recirculants seront caractérisés par cytométrie en flux et CITE-seq ; les interactions des TRM dans le microenvironnement intestinal seront analysées par imagerie tissulaire spatiale par immunofluorescence multiplexée. La susceptibilité des TRM CD4+ à l’infection par le VIH-1 sera étudiée ex-vivo sur des TRM CD4+coliques triés et des histocultures de colon. Le réservoir ADN VIH-1, notamment intact, sera étudié par digital droplet PCR multiplexe (Intact Proviral DNA Assay, IPDA) et séquençage haut-débit (NGS) sur des sous-populations de TRM CD4+ triées. Enfin, l’impact d’un environnement muqueux inflammatoire, et les mécanismes de régulation associés, sur les fonctions effectrices des TRM et leur rétention tissulaire seront étudiées in-vivo par imagerie tissulaire spatiale et ex-vivo dans des histocultures intestinales.

Cette étude pourrait apporter des données clés sur la persistance tissulaire du VIH-1 sous ART, et permettre de développer des stratégies thérapeutiques ciblant les réservoirs du VIH-1.