Projets et candidats lauréats

L’importance de la modulation du métabolisme central du carbone (CCM) dans l’activation des cellules immunitaires a été établi. Cependant, l’impact de cette modulation par les virus sur la réponse innée des cellules infectées et des cellules immunitaires du microenvironnement reste largement inconnu. Lors de l’hépatite C chronique, l’inflammation du foie de bas grade et la stéatohépatite contribuent à la fibrose et au développement du carcinome hépatocellulaire (CHC). Le VHC induit la glycolyse et réoriente le métabolisme hépatocytaire vers la lipogenèse nécessaire à sa réplication mais favorise également la stéatohépatite. La façon dont cette reprogrammation métabolique affecte la réponse immunitaire innée est mal comprise.

Dans ce projet, nous étudierons comment la protéine NS5A du VHC, reprogramme le CCM en ciblant la glycolyse et interfère avec l’immunité innée et les signaux inflammatoires à la fois dans les hépatocytes et les cellules immunitaires de proximité, telles que les cellules NK, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Nos travaux antérieurs ont montré l’impact du métabolisme des hépatocytes sur l’activation de l’immunité innée (Perrin-Cocon et al. Commun.Biol., 2021). Nous avons récemment découvert que le domaine 2 de NS5A (NS5A-D2) est un activateur allostérique de GCK, l’hexokinase spécifique du foie qui contrôle de la glycolyse. NS5A-D2 seule reprogramme le CCM vers un phénotype plus glycolytique et lipogénique, ce qui correspond aux besoins réplicatifs du VHC (Perrin-Cocon et al. IJMS, 2022). Des données préliminaires indiquent que la NS5A-D2 induit l’IL-8, plusieurs enzymes impliquées dans la synthèse des eicosanoïdes et la sécrétion de lipoprotéines. De plus, dans des cultures organotypiques de foie de souris (OLiCs), nous avons observé que l’expression de NS5A-D2 induit l’IFNγ, une cytokine sécrétée par les cellules NK dans le foie. Ceci suggère que la reprogrammation métabolique induite par NS5A-D2 dans les hépatocytes, à travers la sécrétion de cytokines, d’eicosanoïdes et de lipoprotéines, pourrait avoir un impact sur le recrutement, l’activation et la fonctionnalité des cellules immunitaires dans le foie.

Notre premier objectif est de caractériser l’impact de NS5A-D2 sur le CCM et le lipidome en utilisant des approches métabolomiques. Nous testerons l’effet de l’expression de NS5A-D2 sur l’induction de l’immunité innée dans les hépatocytes. Nous ciblerons les voies métaboliques activées par NS5A-D2 en utilisant des inhibiteurs, des siRNA et la surexpression d’enzymes pour restaurer une réponse immunitaire normale dans les hépatocytes et comprendre comment la reprogrammation métabolique associée à l’expression de NS5A-D2 module l’immunité innée. Ceci sera fait dans un premier temps dans des cellules hépatocytaires exprimant GCK, développé par l’équipe A, et ensuite validé dans des PHH. Le second objectif de ce projet est d’analyser les conséquences fonctionnelles de la reprogrammation métabolique induite par NS5A sur la fonction des cellules immunitaires infiltrant le foie. Nous cocultiverons des hépatocytes exprimant ou non NS5A-D2 avec des cellules NK, des macrophages ou des DCs, et suivrons l’activation de ces cellules immunitaires en utilisant des méthodes d’immunologie standard. Nous analyserons la contribution des facteurs solubles, notamment les lipides altérés et les eicosanoïdes induits par NS5A-D2, dans ce cross-talk. Enfin, nous utiliserons les OLiCs développées par l’équipe B pour étudier l’effet de l’expression de NS5A-D2 dans un système intégré. Dans ce dernier modèle, qui maintient les populations cellulaires et l’intégrité du tissu hépatique, nous déterminerons l’impact de l’expression de NS5A-D2 sur l’activité les cellules immunitaires résidentes du foie.

En résumé, ce projet vise à améliorer notre compréhension de la pathogenèse de l’hépatite virale chronique, mais aussi à comprendre l’interaction entre reprogrammation métabolique et immunité innée dans le foie. Ces travaux devraient permettre d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour combattre la stéatohépatite et l’inflammation chronique, et ultimement pour prévenir le développement du CHC.

Dans ce projet, nous proposons d’effectuer une étude fonctionnelle des anticorps anti-HBs, dirigés contre l’antigène de surface (AgHBs) porté par les protéines d’enveloppe du HBV. Nous poursuivrons trois objectifs :

Objectif-1. Mesurer l’activité neutralisante des anticorps anti-HBs dans un modèle d’infection in vitro, pour la comparer au titre établis par ELISA. Les analyses seront pratiquées en utilisant plusieurs sources d’anticorps : i) « naturels » présents chez les sujets ayant guéri d’une infection, ii) « vaccinaux » présents chez des sujets ayant reçu différents types de vaccins, iii) « HBIG » présents dans les préparations commerciales d’immunoglobulines, iii) monoclonaux, potentiellement utilisables comme outil thérapeutique chez les porteurs chroniques, ou en immunoprophylaxie.

Objectif-2. Mesurer la spécificité des anticorps anti-HBs neutralisants face à la diversité du HBV en utilisant des inoculums viraux spécifiques de i) différents génotypes HBV (A-G), ii) sous-types, iii) variants émergents tels que les mutants d’échappement à la réponse immune ou aux vaccins.

Objectif-3. Mesurer l’étendue de la diversité des épitopes reconnus par les anticorps anti-HBs en cartographiant les épitopes, dits neutralisants, à l’aide d’un test ELISA et d’une banque de mutants de protéines AgHBs portant chacun une substitution alanine pour chaque résidu du déterminant antigénique majeur de l’AgHBs (déterminant-a).

Les résultats de cette étude permettront d’établir les cartographie et hiérarchie des épitopes neutralisants majeurs de l’AgHBs qui pourront être confrontées avec les analyses à venir de structure par cristallographie ou de cryo-microscopie électronique à haute définition. L’ensemble de ces informations renseignera sur la structure tridimensionnelle du polypeptide portant l’AgHBs et sur le mécanisme de neutralisation du HBV par les anticorps anti-HBs. Cette avancée sera décisive pour le développement d’anticorps monoclonaux anti-HBs thérapeutiques ou prophylactiques, et pour l’optimisation des stratégies d’immunoprophylaxie de l’hépatite B

L’utilisation de traitements antirétroviraux (ARV) constitue un outil majeur pour contrôler l’épidémie de VIH. L’efficacité de ces traitements peut toutefois être limitée par un défaut d’observance. Afin de diversifier les modalités d’administration de ces traitements, des stratégies innovantes sont actuellement en cours d’évaluation, voire d’implémentation, parmi lesquelles : les traitements ARV par voie Injectable et à Libération Prolongée (ARV-ILP).

Des essais cliniques ont montré qu’une combinaison de deux molécules – le cabotégravir et la rilpivirine – administrées par voie injectable en intramusculaire, toutes les huit semaines, pourrait être une alternative aux comprimés, acceptable et efficace chez les Personnes Vivant avec le VIH (PVVIH) traitées, avec une charge virale indétectable et sans résistance connue ou suspectée aux deux molécules. Ces traitements sont, depuis fin 2021, autorisés en France et prescrits en routine. Pour autant, il existe encore peu de données probantes sur leur implémentation. En plus des questions d’efficacité, de tolérance et d’acceptabilité de ces traitements en vie réelle, se pose la question de leur accessibilité ainsi que du contexte, des modalités et des effets de leur implémentation. Cette nouvelle option thérapeutique ne peut faire l’économie d’une réflexion sociale et politique sur les conditions et les enjeux de son implémentation. Ces préoccupations seront renouvelées et évolueront avec l’avènement prochain d’autres traitements ARV-ILP.

Quelles que soient l’association de molécules utilisées, les traitements ARV-ILP ont un potentiel de transformations : médicales, organisationnelles, associatives, sociales, etc. Leur introduction en routine laisse présager d’une nouvelle régulation médicale et pharmaceutique de la prise en charge du VIH, de nouvelles dynamiques dans la vie des personnes concernées et dans la lutte contre le VIH. Ils revêtent une diversité d’enjeux qu’il convient d’identifier rigoureusement et collectivement. Dans cette perspective, nous proposons de mettre en place un pré-projet associant un état des connaissances et un processus inclusif de participation des personnes concernées par les ARV-ILP, pour formuler des questions de recherche adaptées et co-construire un projet de recherche interdisciplinaire.

L’objectif principal du contrat d’initiation est de fournir des bases scientifiques et partenariales solides pour définir et co-construire un projet de recherche interdisciplinaire, permettant d’accroître les connaissances et de soutenir l’accès et l’implémentation d’options thérapeutiques répondant à la diversité des besoins des PVVIH. Pour ce faire, il s’agira de : (1) produire un état actuel des connaissances scientifiques et expérientielles, afin de mieux comprendre la diversité des enjeux liés aux ARV-ILP en traitement de l’infection à VIH, et fournir des pistes de réflexion sur lesquelles s’appuyer pour construire la suite ; (2) mettre en dialogue des professionnels de santé, patients, chercheurs en sciences sociales et acteurs associatifs, dans une démarche inclusive et participative, et co-construire un dispositif de recherche basé sur les connaissances scientifiques existantes et les expertises réunies.

Ce dispositif alliant connaissances scientifiques et partage de pratiques et savoirs expérientiels sera réalisé sur 12 mois consécutif. Il permettra de : (1) produire un état des connaissances sur l’implémentation des ARV-ILP en traitement de l’infection à VIH ; (2) identifier des questions de recherches ; (3) Construire des alliances solides entre associatifs, patients, professionnels de santé et chercheurs en sciences sociales ; (4) Ecrire et soumettre un projet de recherche pluridisciplinaire, innovant et pertinent au regard des connaissances scientifiques et des besoins de connaissances pratiques des acteurs concernés.

Contexte : Le taux d’incidence mondial du cancer anal au sein de la population générale est relativement faible (0,35 pour 100 000 personnes-années chez les hommes et 0,57 chez les femmes). Toutefois, chez les Hommes ayant des rapports Sexuels avec des Hommes (HSH) vivant avec le VIH le risque de cancer de l’anus est multiplié par 85 et il est presque 8 fois plus élevé chez les femmes vivant avec le VIH. Le cancer anal est lié dans 90% des cas à une infection HPV, infection sexuellement transmissible. Les HSH et les Travailleuses du Sexe (TS) sont plus à risque d’exposition à l’HPV haut risque (HPV-HR) et d’autant plus si ils et elles vivent avec le VIH. Les populations clés vivant avec le VIH doivent donc faire face à la stigmatisation liée à leurs pratiques sexuelles ainsi qu'à leur statut VIH et sont également surexposées au risque de cancer anal dont la prévention (prévention de la santé anale) est également taboue. Des barrières multifactorielles entravent l’accès à la santé anale, au niveau des patient-e-s (manque de connaissances sur le cancer anal, réticence de se soumettre à un examen ano-génital) et au niveau des professionnel-le-s de santé (difficultés de discuter des pratiques sexuelles, manque d’expérience dans le domaine des examens proctologiques).

Objectifs : Ce projet de recherche communautaire est construit autour d’une offre de santé anale en cours de développement au sein des 8 cliniques de santé sexuelle communautaire (CSS) de l’ALCS (association de lutte contre le Sida) au Maroc. Il a pour but de contribuer à l’amélioration de l’offre de santé anale communautaire en évaluant son acceptabilité et en l’adaptant aux besoins des Hommes ayant des rapports Sexuels avec des Hommes (HSH) et des Travailleuses du Sexe (TS) séropositif-ive-s ou séronégatif-ive-s au VIH. Ce projet a également pour but d’inclure le dépistage HPV dans l’offre en cours de déploiement.

Méthodes : Ce projet repose sur des méthodes mixtes. Les méthodes qualitatives permettront de mieux comprendre les motivations du (non) recours à une offre de santé anale parmi les HSH et les TS des CSS de l’ALCS indépendamment de leur séropositivité au VIH ainsi que le regard porté par les médecins et les agents de santé communautaire (ASC) sur une telle offre de santé. Les méthodes qualitatives permettront d’identifier la dimension sociale des comportements et attitudes envers la santé anale et le dépistage HPV. Le croisement des regards et des vécus des différent-e-s acteur-rice-s impliqué-e-s (bénéficiaires, médecins, ASC) permettra d’avoir une vision plus fine et globale des différents enjeux qui doivent être pris en compte afin d’adapter au mieux l’offre de santé anale aux besoins des personnes concernées dans un cadre communautaire. Suite à l’étude qualitative, un volet clinique incluant une consultation de proctologie et un dépistage anal du HPV (par auto-prélèvement anal [APA]) puis un volet quantitatif, compléteront le projet. L’ensemble du dispositif permettra d’évaluer l’acceptabilité de la consultation de santé anale et du dépistage HPV par APA en milieu communautaire. Les questionnaires permettront également d’identifier les barrières d’accès aux soins de santé anale et l’impact de différents facteurs (sociodémographiques, stigmatisation etc). 

Résultats attendus : Les résultats contribueront à améliorer la prise en charge de la santé anale et de l’infection HPV au Maroc. Cette étude permettra d’étudier l’acceptabilité de la consultation anale et de l’APA dans un pays du Sud ainsi que l’apport de la contribution communautaire à la prise en charge de la santé anale et au dépistage de l’infection HPV. Ce projet fournira des données sur l’infection HPV anale chez les HSH et les TS séropositifs-ives au VIH dans un pays qui n’en dispose pas à l’heure actuelle. Enfin, ce projet sera également une opportunité pour accélérer la mise en place d’un circuit d’orientation et de prise en charge adaptée aux besoins des HSH et des TS, entre les CSS de l’ALCS et les systèmes de soins privés et publics du Maroc.

Contexte 

Les conditions d’exercice de la sexualité ont été profondément transformées depuis l’enquête « Contexte de la sexualité en France de 2006 », eu égard aux changements sociaux et économiques et aux évolutions du contexte épidémiologique et préventif qui se sont opérés au cours de cette dernière décennie. Les innovations technologiques, en particulier la révolution numérique et la diversification des stratégies préventives, ont sans doute transformé les représentations et les pratiques tandis que la crise économique a conduit à une précarisation croissante des conditions de vie de certains groupes sociaux, conduisant à un accroissement des inégalités sociales de santé.  Ces évolutions invitent à renouveler le corpus des connaissances scientifiques sur la sexualité et la santé sexuelle en France, pour rendre compte des nouvelles formes d’expression de la sexualité et informer les politiques publiques destinées à promouvoir la santé sexuelle et à lutter contre les discriminations.

Alors que la prise en compte des rapports sociaux de sexe était peu étudiée dans l’enquête ACSF de 1992, l’enquête CSF de 2006 en a fait une clef d’analyse centrale de la sexualité. La nouvelle enquête s’inscrit quant à elle dans une perspective qui situe les rapports de genre à l’articulation des rapports de classe, d’âge et d’origine.

Objectifs du contrat d’initiation 

Ce contrat d’initiation est destiné à organiser la recherche, 1) en précisant les axes de recherche et en définissant de nouvelles questions de recherche, 2) en développant la méthodologie et en testant des approches de collecte mixtes innovantes et 3) en structurant le dispositif de recherche.  

• La problématique de recherche sera déclinée autour de trois axes « Diversification des représentations, des pratiques et des trajectoires »  « Sexualité et conditions de vie » et « Sexualité et santé » qui seront précisés au cours de la phase d’initiation. Il s’agira tout particulièrement de développer les nouvelles thématiques, en particulier sur l’espace numérique de la sexualité, des pratiques des seniors et des interactions entre sexualité et santé sexuelle.
• Le contrat d’initiation permettra également de tester des approches méthodologiques novatrices conjuguant les mesures de prévalences des indicateurs de pratiques et représentations au niveau national à partir d’échantillons téléphoniques représentatifs, tout en explorant de manière approfondie certaines problématiques et/ou groupes sociaux minoritaires à travers des modules spécifiques administrés par internet.
• Enfin, le contrat d’initiation permettra de constituer une équipe pluridisciplinaire de recherche, soutenue par des experts nationaux et internationaux qui seront consultés aux différentes étapes de la recherche.

Méthodologie 

L’équipe de recherche se réunira régulièrement lors de séminaires de travail pour arrêter le protocole de l’enquête finale. Un important travail bibliographique sera réalisé, portant sur les enjeux méthodologiques, les travaux des équipes étrangères et les publications sur les thématiques émergentes.

Résultats attendus 

Outre la production de nouvelles connaissances scientifiques sur la sexualité et la santé sexuelle, cette enquête servira de cadre de référence pour de nombreuses recherches qui portent sur des thématiques et des groupes sociaux particulier. La base de données sera également utile pour les épidémiologistes qui travaillent sur la modélisation de l’épidémie d’infection à VIH.

Les politiques publiques, d’éducation à la sexualité, de lutte contre les discriminations liées à au genre et à l’orientation sexuelle, de prévention des violences sexuelles s’appuyant sur des connaissances sur la vie sexuelle, les résultats de l’enquête seront portés au débat et à la réflexion des acteurs publics et associatifs qui oeuvrent dans ce domaine.