Projets et candidats lauréats

Depuis le début de la pandémie de COVID-19, les efforts collaboratifs des cinq équipes composant le consortium SIGNAL ont montré que le SRAS-CoV-2 infecte et tue les neurones produisant l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) dans le cerveau de patients adultes atteints de COVID-19, entraînant une réduction spectaculaire de l’expression de la GnRH dans l’hypothalamus, et une réduction des gonadotrophines hypophysaires et de la testostérone chez une proportion significative de patients. Ces neurones, connus pour être les maîtres régulateurs de la fonction de reproduction, pourraient également jouer des rôles clés dans le développement des fonctions cognitives et sensorielles, du métabolisme et du vieillissement cérébral et systémique. Leur perte pourrait donc avoir des répercussions à long terme sur la fonction cérébrale et le contrôle des processus physiologiques périphériques. En outre, les neurones à GnRH fœtaux, qui proviennent du nez, expriment plusieurs protéines qui leur confèrent une sensibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2, ce qui suggère qu’ils pourraient être vulnérables en cas de transmission materno-fœtale/néonatale, et fait planer le spectre d’une double pandémie d’infertilité et de vieillissement/déclin cognitif prématuré dans les années à venir. Nous émettons l’hypothèse que l’infection des neurones à GnRH et d’autres populations de cellules cérébrales par le SRAS-CoV-2 module l’expression des gènes de l’hôte, perturbe le neurodéveloppement et aggrave les changements liés à l’âge par des altérations inflammatoires et épigénétiques persistantes dans les cellules survivantes. Le projet SIGNAL, utilisant des tissus humains de patients COVID-19 et des sujets non-infectés, ainsi qu’un véritable arsenal de modèles animaux et cellulaires, étudiera si et comment l’infection et la perte des neurones à GnRH à l’âge adulte ou au cours de la vie fœtale/néonatale conduisent à des altérations pathologiques à long terme, et explorera les options thérapeutiques potentielles. Nous poursuivrons quatre objectifs spécifiques :

1. Déterminer si et comment l’infection par le SRAS-CoV-2 module de manière différentielle le paysage de l’expression génique des neurones à GnRH et d’autres cellules cérébrales infectées pour accélérer l’inflammation hypothalamique, le dysfonctionnement cognitif ou métabolique et la sénescence cérébrale ;
2. Explorer si l’infection des neurones à GnRH ou la perte d’expression de la GnRH dans le cerveau adulte ou fœtal/néonatal a des effets à long terme sur l’axe reproducteur chez les patients et les modèles animaux ;
3. Comparer les changements épigénétiques induits par l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les neurones à GnRH et d’autres populations de cellules cérébrales avec les changements liés au vieillissement cérébral normal ou pathologique ;
4. Vérifier si le remplacement de la GnRH de façon physiologiques ou l’inversion des voies pathologiques compensera l’expression génique à long terme et les altérations fonctionnelles induites par l’infection du cerveau par le SRAS-CoV-2.

Grâce à cet effort de collaboration et de synergie, le projet SIGNAL apportera une meilleure compréhension des répercussions à long terme, jusqu’ici sous-estimées, de la neuroinvasion par le SRAS-CoV-2 en termes d’intégrité et de fonction des cellules cérébrales, identifier les mécanismes cérébraux qui sous-tendent les symptômes neurologiques de la COVID longue, et proposer des stratégies thérapeutiques viables et fondées sur les preuves pour inverser ou compenser ces mécanismes pathologiques. Les résultats du projet SIGNAL devraient contribuer à réduire le fardeau social, financier et sanitaire imposé par la COVID-19.

Cette recherche s’insère notamment dans l’axe 2 et 4 “Impact de l’infection” et “Information et stratégies de communication”, et dans les sous axes “mobilisations communautaires” et “stratégies d’engagement communautaire”. Son objectif est d’appréhender, dans une démarche communautaire, les connaissances et expériences probantes de la réponse à la pandémie de COVID-19 en milieux communautaires colombiens, et les systématiser de façon à les rendre transférables à la réponse de la santé publique en Colombie et dans d’autres contextes similaires. Ceci, sans ignorer qu’il puisse y avoir des pratiques communautaires ayant des effets négatifs sur la santé individuelle et collective qui devront être identifiées également. 

En Colombie des communautés socialement et politiquement marginalisées historiquement exposées à des menaces en regard de leur santé, ont développé leurs propres formes d’organisations et de régulations basées sur des processus d’autogestion qui garantissent l’accès au soin pour soi, les autres et l’environnement proche. Ces modalités de réponse communautaire incorporent des enjeux économiques et politiques cohérents avec leur vision et compréhension du monde, qui parfois entrent en collision avec les propos des gestionnaires de santé publique qui peuvent invisibiliser ou invalider ces savoirs et expériences communautaires. Cette recherche souhaite dépasser ce clivage en valorisant les connaissances et expériences communautaires qui sont transférables dans le domaine de la santé publique.

Cette recherche mobilise des équipes de recherche en France (GRePS – Lyon 2), Colombie (Fondation Halü) et Suisse (PHASE – Université de Lausanne) qui disposent d’une large expérience de mise en place des recherches communautaires et qualitatives, ainsi que de mobilisation sociale. Elle mobilise également deux communautés colombiennes – la communauté indigène Wayuu et la communauté rurale de Caquetá. 

La recherche se déroule sur une durée de 24 mois et comprend trois phases: 1. création de partenariats, formation à la recherche et partage de connaissances; 2. mise en œuvre du processus de recherche; et 3. diffusion des résultats. Nous mobilisons l’approche méthodologique « Investigación, Acción Participativa (IAP)» déployant des méthodologies qualitatives. Les deux communautés seront constitueront deux études de cas et le dispositif méthodologique multi-méthodes combinera : des observations participantes et des journaux de terrain, des focus groupes, des ateliers de recherche participative, des entretiens en profondeur et l’utilisation de photographies et de films. De plus, des ateliers communautaires, des assemblées communautaires et d’autres formes de prise de décision collective couramment mis en œuvre par les communautés impliquées seront mobilisés. Pour l’analyse, nous y appliquerons une démarche de réduction des données, de catégorisation et de recherche d’unités de sens. Nous utiliserons le logiciel Nvivo pour systématiser nos observations et analyses. La triangulation des méthodes, des sources de données, des acteurs et des perspectives théoriques constituera un processus de validation permanent lors de l’analyse et de l’interprétation des données. 

Le virus Zika (ZIKV) est un arbovirus transmis à l’homme par les moustiques du genre Aedes. ZIKV est devenu un problème majeur de santé publique à partir de 2013 avec les épidémies en Polynésie Française puis en Amérique Latine. Les épidémies à ZIKV ont été associées jusqu’à présent à des souches virales pathogènes originaires d’Asie. L’infection virale chez la femme enceinte peut être à l’origine d’effets tératogènes majeurs regroupés sous le terme de Syndrome Congénital au virus Zika (CZS) avec l’apparition de microcéphalie et autres malformations congénitales chez le nouveau-né. Chez un adulte infecté, ZIKV est retrouvé dans les fluides corporels comme les sécrétions oculaires, l’urine et surtout le sperme. La transmission interhumaine du ZIKV par voie sexuelle a été démontrée sans équivoque lors de l’épidémie de 2015-2016, en lien avec l’existence d’une persistance virale dans le système reproducteur masculin. Le risque de CZS reste encore mal documenté en Afrique où les souches de ZIKV du génotype africain sont distinctes du génotype asiatique. Les souches de ZIKV isolées récemment en Afrique de l’Ouest possèdent un fort potentiel tératogène et elles sont transmises plus efficacement par les moustiques Ae.aegypti que les souches asiatiques. Le vecteur moustique Tigre Ae. albopictus s’est propagé en Europe dont la France et aussi dans les territoires ultra-marins dont l’île de La Réunion (océan Indien). Les souches africaines de ZIKV représentent un risque d’émergence dans les régions y compris tempérées où Ae. albopictus s’est propagé. Le projet CAZIKANO, qui associe huit équipes pluridisciplinaires en France et en Australie sous la coordination de l’UMR PIMIT à la Réunion, propose d’évaluer le risque d’émergence du génotype africain de ZIKV à travers l’étude intégrative de deux souches virales contemporaines issues d’une part d’un pool de moustiques collecté au Sénégal en 2011 et d’autre part, d’un individu infecté en Guinée en 2018. Les deux virus seront caractérisés pour (i) leur efficacité de transmission par les moustiques vecteurs et leur capacité à franchir la barrière intestinale des insectes (moustiques Aedes et modèle drosophile), (ii) leur efficacité à répliquer puis à persister dans les cellules humaines cibles en relation avec la pathogenèse de l’infection virale et (iii) leur sensibilité à des substances d’origine naturelle afin d’identifier des inhibiteurs de la réplication virale. La proposition CAZIKANO apportera des informations importantes sur le risque de propagation vectorielle et non-vectorielle des souches africaines contemporaines de ZIKV avec la perspective de rationaliser le développement d’analogues de composés antiviraux efficaces issus de substances naturelles.

Un grand nombre de maladies humaines sont transmises par les moustiques, notamment le paludisme et les arboviroses. L’OMS estime que l’une des principales conséquences du réchauffement climatique sera une augmentation importante de ces maladies. De nombreux agents pathogènes transmis par les moustiques sont encore actuellement limités aux régions tropicales et subtropicales, mais devraient étendre leur aire de répartition géographique actuelle, envahissant les régions plus tempérées. C’est notamment le cas pour le Sud de la France, avec des cas autochtones de dengue. Plusieurs maladies transmises par les moustiques sont préoccupantes, car ces espèces vectrices s’adaptent bien à l’environnement urbain. C’est le cas d’Aedes aegypti, le principal vecteur des virus de la dengue, du Zika, du chikungunya et de la fièvre jaune ainsi que de de plusieurs nouvelles espèces de moustiques invasives en Europe, capables de  transmettre des arbovirus, tel que le moustique tigre Aedes albopictus, également présent en Asie du Sud-Est. 

Ainsi, l’augmentation globale des températures et l’implantation d’espèces vectrices en milieu urbain représentent un risque important d’épidémies d’arboviroses. La région de l’Asie du Sud-Est est affligée depuis des décennies par des épidémies de dengue se produisant à intervalles réguliers, et représente une aire géographique dans laquelle une meilleure compréhension des maladies urbaines transmises par les moustiques est nécessaire, dans le but de développer des stratégies de lutte appropriées. 

Les principaux défis à relever pour orienter l’élaboration des stratégies d’atténuation sont (i) une compréhension plus complète de la distribution spatiale intra-urbaine du risque d’agent pathogène transmis par les moustiques, (ii)  l’amélioration de la surveillance entomologique actuellement inadéquate et (iii) l’amélioration des outils de surveillance aux niveaux local, national et régional. Ce projet propose une approche multi-niveaux pour comprendre le risque de dengue, de l’échelle intra-urbaine à l’échelle nationale et enfin à l’échelle régionale. Afin de comprendre le risque local, il est essentiel d’intégrer la mobilité humaine et l’adéquation entre habitats réels et habitats projetés des moustiques dans les scénarios de changement climatique à ces échelles géographiques.

Le projet calibrera ainsi un modèle intra-urbain basé sur des agents intégrant la mobilité et l’adéquation de l’habitat à Bangkok en utilisant de nouveaux indices de moustiques qui vont au-delà des indices traditionnels actuels qui restent inefficaces. Ce modèle sera ensuite extrapolé aux autres grandes villes d’Asie du Sud-Est et validé à l’aide d’informations locales sur la dengue et les densités de moustiques. A partir du niveau de la ville, nous passerons ensuite aux échelles nationale et régionale en utilisant des mesures plus agrégées de la mobilité humaine liées à l’incidence de la dengue provenant des systèmes de surveillance nationaux. Enfin, nous développerons une couche d’ interopérabilité pour connecter chaque plateforme de surveillance nationale au niveau d’un tableau de bord régional. La plateforme intégrera des éléments de modélisation utilisant différentes sources de données, en mettant l’accent sur la surveillance environnementale par satellite, afin de fournir la base d’un système d’alerte précoce. 

Cet ambitieux projet vise à générer un système de prédiction et de surveillance pouvant être mis en œuvre dans les villes du monde entier, permettant aux autorités de santé publique de répondre rapidement à l’émergence d’un agent pathogène transmis par les moustiques. Ce projet contribuera directement à plusieurs objectifs du programme PRFI EMERGENCE 2023 en accélérant l’acquisition de connaissances sur les maladies infectieuses émergentes, en partageant les connaissances entre les pays et les disciplines, et en nous permettant de définir des outils de surveillance standardisés. Il cible l’émergence chez l’homme en développant des méthodes et des outils de surveillance permettant de comprendre la dynamique à plusieurs échelles et de modéliser la survenue d’épidémies.

L’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique (IRA) est la cause principale d’admission en réanimation dans le monde. Au cours des dernières décennies, l'augmentation de l'incidence des IRA et de l'utilisation des lits de soins intensifs a été principalement liée aux infections respiratoires émergentes. Il est aujourd’hui urgent de développer des outils de médecine de précision permettant d’offrir à ces patients les interventions thérapeutiques les plus appropriées. Dans ce contexte, la caractérisation précise des endotypes d’IRA virales est une étape indispensable. Au cours des 2 à 5 prochaines années, on peut s'attendre aux scénarios suivants de situations exceptionnelles de santé publique :  i) l’émergence et la diffusion de pathogènes ayant un potentiel pandémique chez l’homme associé à une létalité (ou case fatality ratio) élevée; ii) l’émergence et la diffusion de pathogènes ayant un potentiel pandémique chez l’homme associé à une létalité plus basse; et/ou iii) des périodes inter-pandémiques, caractérisées par des épidémies de virus respiratoires saisonniers ou non (e.g., grippe saisonnière A/B, VRS, hMPV, PIV, SARS CoV-2).

Objectif principal: Le projet SURVI3 a pour objectif de caractériser  les déterminants biologiques de différentes formes d’infections virales respiratoires sévères, en identifiant des sous-groupes de patients de soins critiques à partir de caractéristiques communes, comprenant des variables cliniques et des biomarqueurs biologiques. Nous identifierons ainsi des endotypes définis à partir de variables cliniques, virologiques, immunologiques et/ou de marqueurs multi-omiques chez des patients adultes hospitalisés en réanimation, en recourant à des approches intégratives et translationnelles. Nous nous appuierons sur le groupe de recherche SEVARVIR, qui inclut un réseau national de 55 réanimations et laboratoires de microbiologie/virologie en France métropolitaine. L’ambition du projet est de structurer durablement une très grande étude multidisciplinaire et translationnelle, incluant des patients adultes atteints d’infection respiratoire sévère, en s’adossant à un réseau multicentrique déjà existant.

Nous avons mis en place un consortium de haute qualité et un fort partenariat interdisciplinaire au sein du projet SURVI3, qui rassemble 2 réseaux cliniques (la cohorte de réanimation SEVARVIR et une cohorte de patients moins sévères hospitalisés en médecine conventionnelle) et 9 groupes de recherche. La durée prévue du projet est de 36 mois et le nombre total de patients à inclure est de 1500 (1000 patients de réanimation et 500 patients de médecine conventionnelle). Le projet comprend les work-packages (WP) suivants: WP0: Coordination du projet (aspects éthiques et réglementaires, collection biologique et banking); WP1: Réseau de recherche SEVARVIR (caractérisation clinique des patients admis en réanimation ou médecine conventionnelle pour insuffisance respiratoire aiguë secondaire à une infection respiratoire virale sévère; WP2: Plateformes de multi-omique; WP3: Réponse immune à l’infection (immunité innée, anomalies innées de l’immunité, immunité adaptative); WP4: Caractérisation du pathogène (génétique virale et caractérisation fonctionnelle); WP5: Biostatistiques et machine learning (identification de sous-phénotypes, modélisation immunologique et de cinétique virale).

Résultats scientifiques attendus et impacts potentiels: Le projet SURVI3 aura pour ambition de caractériser de façon extensive les mécanismes sous-jacents aux sous-classes d’infections respiratoires sévères en réanimation en utilisant des approches intégratives et translationnelles. La méthodologie utilisée permettra d’identifier des endotypes et/ou des phénotypes dérivés de biomarqueurs clinico-biologiques chez des patients en état critique, associés à des pronostics différents, afin de dessiner des stratégies de médecine personnalisée. Le projet contribuera activement aux objectifs globaux du PEPR et à la stratégie nationale d’accélération en prenant en compte le besoin d’une recherche interdisciplinaire et multi-institutionnelle sur les maladies infectieuses émergentes et la préparation pandémique.

Le virus de la rougeole (MeV), le virus parainfluenza de type 3 (hPIV3) et le virus Nipah (NiV) sont des Paramyxovirinae, une sous-famille de virus constituant une menace pour la santé humaine. Ils peuvent causer diverses pathologies (bronchiolites, pneumonies, encéphalites) pouvant évoluer vers des formes graves et parfois mortelles. Ces virus pénètrent dans l’organisme par les voies respiratoires, le MeV étant considéré comme l’un des virus aéroportés les plus contagieux. Le NiV est un virus zoonotique émergent capable d’infecter de nombreux mammifères, hautement contagieux et associé à un taux de létalité extrêmement élevé (allant jusqu’à 75 %). En raison de ces caractéristiques, le NiV ne peut être manipulé qu’en laboratoire de biosécurité de niveau 4 et figure sur la liste de l’OMS des virus pour lesquels le développement de traitements et de vaccins est une priorité. Enfin, la grande susceptibilité de ces virus à subir des mutations augmente le risque d’émergence de nouveaux pathogènes pouvant causer des pandémies. Il n’y a pas de vaccin commercialisé contre les Paramyxovirinae, à l’exception de la rougeole, et les approches conventionnelles ciblant la polymérase virale ou l’étape d’entrée ont toutes échoué en phase clinique. Face au risque que représentent ces virus, il y a donc urgence à développer des thérapies innovantes pour limiter l’impact de ces virus et contenir une pandémie en cas d’émergence majeure. Une approche innovante pour inhiber la réplication des virus à ARN est de perturber le processus de séparation de phase liquide-liquide. Ce phénomène permet la concentration des protéines et des ARN viraux au sein d’organites sans membrane qui jouent le rôle d’usines virales (UVs). Des composés qui stabilisent les interactions protéine-protéine au sein des UVs et modifient ainsi leur nature liquide inhibent la réplication du virus respiratoire syncytial humain (hRSV) et du virus de la grippe A (IAV). Chez deux Paramyxovirinae, MeV et hPIV3, la formation des UVs nécessite l’interaction du domaine NTAIL de la nucléoprotéine virale (N) avec le domaine X (XD) de la phosphoprotéine (P). Étant donné le niveau de conservation de ces deux protéines, l’interaction NTAIL-XD est une cible thérapeutique d’intérêt pour interférer avec la formation des UVs des Paramyxovirinae dont NiV. Dans cette optique, le Partenaire A a déjà identifié deux composés qui inhibent l’interaction NTAIL-XD du NiV. En outre, les partenaires B, C, D, E et F ont identifié, parmi les métabolites et composés pharmacologiques modulateurs du métabolisme, deux molécules capables d’inhiber la réplication des Paramyxovirinae et d’interférer avec la formation des UVs. Fort de ces résultats, notre consortium a pour ambition de développer une stratégie antivirale innovante contre les Paramyxovirinae en combinant ces antiviraux qui ciblent l’hôte avec des composés optimisés dirigés contre l’interaction virale NTAIL-XD. Ainsi, les objectifs de ce projet sont 1) de développer des composés qui inhibent ou stabilisent l’interaction NTAIL-XD et interfèrent ainsi avec les UVs de NiV, hPIV3 et MeV, 2) de combiner ces composés ciblant le virus aux modulateurs métaboliques déjà étudiés par le consortium pour les tester dans des modèles in vitro et ex vivo d’infection par NiV, hPIV3 et MeV, 3) de tester les meilleures combinaisons de médicaments in vivo et de les formuler sous forme de poudre pour une administration pulmonaire et enfin, 4) de déterminer la meilleure stratégie pour assurer l’acceptabilité de ce traitement par la population. Pour atteindre ces objectifs, huit équipes ayant une expertise complémentaire en chimie, technologie pharmaceutique, biochimie, virologie, développement de médicaments et sciences sociales vont combiner leurs savoir-faire capitalisant sur des résultats antérieurs solides. Ce projet doit ainsi permettre l’élaboration d’une stratégie thérapeutique innovante contre les Paramyxovirinae afin de limiter leur impact sur la santé humaine. En outre, ce projet permettra d’établir un réseau collaboratif et transdisciplinaire spécialisé dans le développement de stratégies antivirales innovantes contre les virus aéroportés hautement pathogènes.

L’épidémie de COVID-19 apparue en décembre 2019 a été accompagnée chez près de 60% des malades d’un syndrome de perte d’odorat (anosmie). Si la plupart récupère en quelques semaines, ce n’est pas le cas de près de 10% des patients qui souffrent encore de troubles de l’odorat 6 mois après le début de la maladie. Comme des millions de gens sont contaminés par ce virus, les personnes souffrant d’anosmie à long terme se comptent par millions. La perte d’odorat a un impact très important sur leur qualité de vie puisque ce sens est notamment très important pour la détection de dangers et l’alimentation. Sa perte est très souvent associée à des pertes d’appétit et à des dépressions. En utilisant le modèle hamster qui présente également le symptôme de la perte d’odorat liée à la COVID-19, les évènements cellulaires aboutissant à la perte d’odorat liée à la COVID-19 ont pu être identifiés. L’olfaction est basée sur la détection des odeurs par des neurones olfactifs qui sont entourés par des cellules de soutien. Ce sont les cellules de soutien qui sont infectées par le virus de la COVID-19. Suite à cette infection, il y a très rapidement une invasion massive de cellules immunitaires ainsi qu’une desquamation de l’épithélium où résident les neurones olfactifs. L’épithélium est capable de se régénérer rapidement et dans le modèle hamster, il est restauré au bout de 21 jours ce qui est cohérent avec la récupération rapide observée chez la majorité des patients souffrant d’anosmie liée à la COVID-19. Cependant que se passe-t-il pour ceux qui ne récupèrent pas ? Les traitements actuels de l’anosmie à long terme liée à la COVID-19 consistent de manière empirique à utiliser des corticoïdes couplés à des séances d’entrainement de l’odorat mais leur efficacité reste à démontrer. Afin d’améliorer la prise en charge des patients souffrant d’anosmie à long terme il est important de disposer d’un modèle animal mimant ce symptôme.

Pour l’instant, toutes les études de récupération de l’odorat chez le hamster a été réalisée sur un petit nombre d’animaux ne permettant pas de mettre en évidence un phénomène d’anosmie à long terme. Dans ce projet, nous allons étudier une large cohorte de hamster et moduler l’action du système immunitaire dans le cadre d’infection par le SARS-CoV-2 afin de développer un modèle permettant d’envisager des traitements efficaces contre les anosmies à long terme.

La cartographie des interactions authentiques entre le virus et l’hôte constitue une étape cruciale pour comprendre la pathogénèse virale et identifier des cibles thérapeutiques clés. Le virus Chikungunya (CHIKV) est un arbovirus réémergent, transmis par les moustiques, qui infecte de nombreuses personnes en Thaïlande et dans le Sud global. Contrairement à d’autres virus tropicaux, CHIKV présente une pathologie distincte, ciblant fortement les muscles squelettiques et provoquant des douleurs musculaires et articulaires persistantes. Cependant, les études actuelles sur les interactions entre les protéines de CHIKV et celles de l’hôte ont été réalisées dans des types cellulaires non musculaires (par ex., cellules rénales et hépatiques) ou via des approches de type double-hybride en levure, qui ne capturent pas l’environnement cellulaire hautement spécialisé des myofibres. Cette lacune limite les avancées dans le traitement du CHIKV. Pour y remédier, nous avons constitué un consortium pluridisciplinaire réunissant des virologues cliniciens, des spécialistes des infections animales, des biologistes musculaires, des experts en protéomique, des modélisateurs informatiques des interactions protéine-protéine (PPI) et des chimistes spécialisés dans la synthèse de composés.

Dans le premier volet du projet, nous utiliserons un virus adéno-associé (AAV) myotrophique pour exprimer chacun des neuf protéines de CHIKV, marquées par 3×HA, dans le muscle intact de la souris. Une purification par affinité suivie de spectrométrie de masse permettra de générer une cartographie complète des interactions PPI entre CHIKV et l’hôte. Les partenaires d’interaction directs seront prédits grâce au docking protéique et au criblage par AlphaFold-Multimer, avec validation expérimentale. Dans un deuxième volet, nous séquencerons des isolats cliniques de CHIKV archivés au cours des dix dernières années, en corrélant leurs profils mutationnels avec la sévérité des patients et l’infectiosité dans des modèles murins. Nous identifierons les mutations clés dans les gènes viraux et déterminerons leur impact sur les interactions PPI. Dans un troisième volet, nous évaluerons l’importance fonctionnelle des interactions PPI critiques dans la réplication virale et la pathologie musculaire en modulant les facteurs hôtes via AAV. Enfin, dans un quatrième volet, nous concevrons et synthétiserons des inhibiteurs chimiques et/ou peptidiques ciblant les PPI essentielles et évaluerons leur impact sur l’infectiosité du CHIKV.

Ce projet fera progresser la recherche sur CHIKV en définissant les réseaux d’interactomes pour les protéines virales de type sauvage et mutantes, tout en posant les bases d’interventions thérapeutiques. Notre consortium, principalement basé en Thaïlande, vise à répondre aux défis sociaux, médicaux et économiques posés par l’infection au CHIKV dans cette région.