Projets et candidats lauréats

Il y a un besoin critique de modèles pertinents pour comprendre comment les virus se propagent dans le système respiratoire humain. Six équipes de cliniciens, virologistes, et experts en microfluidique vont joindre leurs forces pour développer des modèles de tissus humains en 3D qui miment les muqueuses des voies respiratoires et les alvéoles pulmonaires. Ces modèles permettront d’identifier les déterminants de la susceptibilité aux virus de façon plus physiologique, et donc de mieux prédire leur potentiel de dissémination virale dans le système respiratoire. La « triplépidémie » de l’hiver 2022 en France a illustré les risques associés à la survenue de vagues simultanées d’infections par le virus influenza A (IAV), le virus respiratoire syncytial (RSV), et le SARS-CoV-2. Le projet 3D-LUNGO se focalisera sur ces trois pathogènes majeurs, et étudiera leur impact un par un ou en combinaison, sachant que les données épidémiologiques suggèrent que les coinfections ne sont pas rares.

Les données précédentes des équipes ont souligné la pertinence des modèles d’épithéliums primaires comparés aux lignées transformées pour étudier la réplication virale et la sensibilité aux antiviraux. Les modèles primaires ont par exemple reproduit le tropisme préférentiel du variant Omicron pour les épithéliums des voies respiratoires plutôt que des alvéoles, aidant à expliquer la forte transmissibilité mais la moindre pathogénicité de ce variant. Notons que les épithéliums reconstruits obtenus de patients asthmatiques ou avec BPCO gardent une « mémoire » de leur état in vivo, ce qui ouvre la possibilité d’étudier comment les pathologies pulmonaires peuvent faciliter la propagation virale.

Nous utiliserons tout d’abord des épithéliums humains nasaux ou bronchiques reconstruits pour disséquer les différentes étapes de la dissémination virale, depuis le franchissement de la barrière de mucus, l’attachement aux récepteurs d’entrée, et les différents mécanismes par lesquels les virus perturbent la clairance mucociliée (WP1); nous étudierons le rôle des réponses épithéliales innées dans la restriction virale, en tirant parti d’avancées récentes de la technologie CRISPR/Cas9 en cellules épithéliales primaires pour identifier les gènes clés antagonisant chacun des trois virus étudiés (WP2); nous examinerons différents scénarios de coinfections, pour comprendre comment l’induction de réponses innées par un premier pathogène peut impacter une infection secondaire (WP3); nous ferons appel à la technologie d’organes-sur-puce pour développer des modèles plus avancés des voies respiratoires intégrant des compartiments épithéliaux et vasculaires perfusés de façon continue, afin d’étudier les risques d’altérations endothéliales et de dissémination virale systémique (WP4); enfin, nous construirons un poumon-sur-puce intégrant un épithélium alvéolaire et un endothélium vasculaire dans une puce microfluidique étirable, pour modéliser la pathogénèse virale dans un tissu pulmonaire respirant (WP5). La pertinence de ces modèles 3D de tissus humains sera évaluée par comparaison avec les résultats obtenus sur des explants de poumons issus de macaques cynomolgus. L’objectif à long terme du projet 3D-LUNGO sera de reconstituer les différents niveaux de l’arbre respiratoire, incluant les muqueuses nasales, bronchiales, bronchiolaires, et le tissu alvéolaire, puis de connecter ces différents modèles par microfluidique afin d’étudier la dissémination virale d’un niveau à l’autre, et d’arriver ainsi à une vision intégrée de la susceptibilité des tissus humains aux virus respiratoires.

Les modèles tissulaires développés dans le projet 3D-LUNGO auront un clair potentiel de développement, car ils seront applicables à une variété de pathogènes et de conditions respiratoires. La constitution d’un réseau d’institutions françaises de recherche (Institut Pasteur, IRIM, CIRI, et CEA) ayant l’expertise de ces modèles 3D et disposant de laboratoires de haute sécurité P3 contribuera à la préparation aux pandémies, en assurant que de multiples équipes pourront rapidement tester la capacité de dommage tissulaire induite par de nouveaux pathogènes respiratoires émergents.

L’infection par le SARS-CoV-2 est un problème de santé mondial. L’évolution à moyen et long-terme des états de santé physique et psychologique des patients infectés par le SARS-CoV-2 commencent juste à être décrite. Il n’existe pas de données pour le continent africain portant sur la santé physique et la santé mentale à distance de l’infection. De telles données ne sont pas non plus disponibles pour des populations présentant une forme légère à modérée de l’infection.

Le projet EVOL-COV-AFRICA comportera deux volets d’étude chez des patients ayant présenté des formes paucisymptomatiques/modérées de la COVID-19 et pris en charge dans des essais thérapeutiques en Afrique de l’Ouest. Le premier volet, biomédical, aura pour objectif d’évaluer l’évolution du titre d’anticorps contre le SARS-CoV-2 dans les mois suivant la phase aiguë de maladie COVID-19, l’impact de la vaccination sur le titre d’anticorps, et l’évolution de la santé physique des participants sur 12 mois. Le deuxième volet, de santé mentale, aura pour objectif d’évaluer le vécu de la maladie et l’état de santé mentale des patients pendant et à distance de l’infection à SARS-CoV-2, en tenant compte des facteurs sociodémographiques des participants et du contexte dans lequel ils vivent. Cette étude de cohorte prospective multicentrique internationale s’appuiera sur les essais ANRS COV01 INTENSE-COV et ANRS COV33 COVERAGE-AFRICA, menés respectivement en Côte d’Ivoire et au Burkina Faso. L’ensemble des patients inclus dans ces essais pourront participer à cette étude s’ils y consentent. Le critère de jugement principal du volet biomédical sera la proportion de personnes présentant un titre anticorps IgG dirigés contre le domaine de fixation du récepteur (RBD) de la protéine spike de SARS-CoV-2 6 et 12 mois après une COVID-19 ou une vaccination après COVID-19. Le critère de jugement principal du volet santé mentale sera l’état de santé mentale (symptômes de dépression) des patients pendant le premier mois suivant leur infection, puis à 6 et 12 mois. Tous les patients participant aux 2 essais se feront proposer de participer à l’étude par téléphone, lors de la visite d’inclusion, ou lors d’une visite de suivi de l’essai initial (la durée du suivi dans les essais étant de 28 jours). Les participants bénéficieront de 2 visites de suivi à 6 et 12 mois de leur inclusion dans les essais (≤ 7 jours de symptômes). Les patients vaccinés dans le cadre des programmes de routine bénéficieront d’une visite supplémentaire (entre M3 et M6). Chaque visite comprendra: 1) évaluation clinique ; 2) dépistage des troubles mentaux par les échelles WHO-5 (bien-être), PHQ-9 (dépression), GAD-7 (anxiété), PTSD-9 (syndrome de stress post-traumatique), et l’évaluation du stigma communautaire ; et 3) prélèvement sanguin pour la réalisation d’une biothèque. Une analyse des titres sérologiques sera réalisée à posteriori dans un laboratoire centralisé sur les prélèvements réalisés dans les essais et durant le suivi prolongé. Par ailleurs, 20 patients par pays seront sélectionnés pour des entretiens individuels approfondis pour explorer leur expérience/vécu individuel, familial et social, leurs points de vue/perspectives et leur ressenti sur la pandémie, l’infection SARS-CoV-2, et la participation à l’essai clinique. Des membres de familles de patients seront aussi interviewés (n=6/pays), ainsi que des professionnels de santé (n=6/pays) et des représentants du système de santé (n=3/pays). Trois cent soixante-quinze (375) patients seront inclus dans cette sous-étude des essais, sur la base d’une hypothèse de 60% d’anticorps persistant à 12 mois après l’infection.

L’étude EVOL-COV-AFRICA repose sur une collaboration pluridisciplinaire entre des équipes de chercheurs et coordinateurs de l’Université de Bordeaux (France), du programme PAC-CI de Côte d’Ivoire, et du Centre Muraz au Burkina Faso. Cette étude permettra pour la première fois de décrire l’évolution du titre anticorps chez des personnes en Afrique de l’Ouest avec et sans vaccination, et d’évaluer la santé mentale chez des participants ayant été infectés par le SARS-CoV-2 et ayant participé à des essais cliniques sur la COVID-19.  

Deux ans après l’irruption spectaculaire du virus SARS-CoV-2 dans nos sociétés, suivie d’une succession de variants du virus, les préoccupations médicale, politique et scientifique pour les formes prolongées ou chroniques de la maladie, sont grandissantes. Dans cet ensemble, l’expérience du Covid Long dont les contours sont dessinés par le vécu des patient-e-s, les observations des journalistes, les pratiques de prise en charge des soignant-e-s et les analyses des chercheurs dans ce domaine apparait encore comme un objet complexe et parfois controversé, ou digne d’intérêts. C’est cet aspect spécifique que nous souhaitons traiter dans ce projet de recherche dont la problématique s’inscrit dans les travaux de sociologie et de sciences sociales pour appréhender et ainsi renseigner la diversité et l’hétérogénéité des formes d’expérience du Covid Long et les premières mobilisations collectives qui ont contribué à les rendre visibles et à les rendre légitimes. Au cours de ces deux dernières années, le phénomène du Covid Long est en effet passé d’une phase d’émergence via les réseaux sociaux à partir des paroles de personnes concernées, à une réalité biomédicale qui, bien qu’encore incertaine et controversée, est institutionnalisée aussi bien au sein d’associations de patients que de groupes de travail scientifiques et médicaux ou de commissions parlementaires. La question du Covid Long pour les personnes ayant développées aussi bien une forme sévère, légère ou modérée, soulève des enjeux sociaux, politiques, économiques, médicaux et de santé publique forts vu le nombre de personnes contaminées en France et de par le monde. Partant, ce projet de recherche accordera une place importante dans l’analyse aux effets que les controverses scientifiques qui entourent le Covid Long – sa/ses définition.s aussi bien par les personnes malades que par le monde scientifique et médical, son origine, la place conférée aux dimensions psychosomatiques de la maladie – peuvent directement ou indirectement avoir ont sur l’expérience individuelle et collective du Covid Long. 

Face à ces constats préliminaires généraux et de tels enjeux, ce projet de recherche entend contribuer à ouvrir un chantier empirique visant à étudier l’expérience sociale, individuelle et collective, du Covid Long, qui demeure encore à ce jour peu étudiée scientifiquement, notamment par les sciences sociales. A l’aide des outils théorique et méthodologique des sciences sociales et de la sociologie, il s’agira de resituer conjointement d’une part, le Covid Long dans une pluralité d’expériences à travers l’analyse de trajectoires biographiques volontairement contrastées et d’autre part, les processus de mobilisation collective qui y sont associés qui constitueront nos deux principaux axes de recherche.

Contexte

Après un épisode de COVID-19, de nombreux patients souffrent de symptômes persistants parfois invalidants dont la prévalence à 6 mois est estimé à 7 %. Il s’agit d’un enjeu de santé publique mondial. En dehors des séquelles d’un épisode sévère, la physiopathologie de ces symptômes n’est pas établie faute de groupe contrôle approprié dans la plupart des études. Une étude récente suggère que la conviction d’avoir été infecté est plus robustement lié aux symptômes qu’une sérologie positive pour SARS-CoV-2. Parmi les causes possibles de ces symptômes figurent les troubles somatiques fonctionnels, définis par des symptômes non expliqués par une lésion de l’organe ou de l’appareil qu’ils désignent. Ces troubles sont fréquents après un événement médical aigu, en particulier chez les femmes, et comportent des facteurs de risque psychologiques, parmi lesquelles anxiété, dépression et croyances dysfonctionnelles pouvant aboutir à des comportements de santé délétères.

Objectifs

Evaluer le rôle des facteurs psychologiques (anxiété, dépression, sources d’information sur la COVID-19) dans 1) la survenue de symptômes persistants ; 2) leur attribution à un épisode de COVID-19 ; 3) la prédominance féminine chez les personnes ayant de tels symptômes et 4) estimer la prévalence d’un trouble somatique fonctionnel parmi ces personnes.

Méthodes

Etude de cohorte observationnelle prospective.

Sources de données et population d’étude

La population de l’étude sera constituée des 26 823 volontaires de la cohorte CONSTANCES (https://www.constances.fr) apparié au Système National des Données de Santé (SNDS) ayant répondu aux 2 premiers questionnaires de l’enquête SAPRIS et à l’enquête SAPRIS-Sérologie (sérologie SARS-CoV-2 entre mai et novembre 2020).

Les données issues de CONSTANCES comporteront les troubles psychiatriques auto-déclarés (inclusion et questionnaires annuels jusqu’en 2019), la santé mentale avant la pandémie (CES-D en 2015 et 2018, GHQ-12 en 2016 et 2019), le remboursement de médicaments psychotropes de 2010 à 2019 (SNDS), la santé mentale au début de la pandémie (CES-D) ainsi que, entre décembre 2020 et janvier 2021, le diagnostic auto-déclaré de COVID-19, les symptômes persistants et les croyances et attitudes envers ces symptômes (SSD-12).

Les données issues de SAPRIS comporteront le degré de confiance en 5 sources d’information concernant la COVID-19 et la santé mentale au début de la pandémie (GAD-7 et PHQ-9).

Analyse statistique

Les critères de jugement seront la présence de symptômes persistants et leur attribution à la COVID-19. L’analyse statistique sera basée sur des modèles de régression multivariable. Les effets médiateurs et modérateurs seront observés par ajustements successifs et introduction de termes d’interaction puis quantifiés par des modèles d’équation structurale.

Résultats attendus et implications

Nous nous attendons à ce que les symptômes anxieux et dépressifs, ainsi que la consommation de psychotropes et le degré de confiance accordé à différentes sources d’information sur la COVID-19 modèrent l’association entre l’infection (déclarée ou documentée) et la survenue de symptômes persistants ainsi que leur attribution à la COVID-19. Nous nous attendons également à ce que les symptômes anxieux et dépressifs soient des facteurs médiateurs de l’association entre le genre féminin et les symptômes persistants. Enfin nous nous attendons à une prévalence >50 % des troubles somatiques fonctionnels parmi les patients rapportant des symptômes persistants.

Cette recherche possède un fort potentiel translationnel car les facteurs psychologiques étudiés (anxiété, dépression, confiance dans différences sources d’information) constituent des cibles thérapeutiques modifiables à l’échelle non seulement individuelle mais également collective, notamment en ce qui concerne la communication scientifique, médicale, médiatique, sociétale et politique au sujet du « COVID long ». Sur le plan de la recherche, de tels résultats permettront de rationaliser les ressources allouées à la recherche en évitant de négliger les mécanismes du « COVID long » non spécifiques à SARS-CoV-2.

Les arbovirus sont à l'origine responsables de zoonoses qui opèrent dans un cycle sauvage impliquant des animaux et des vecteurs zoophiles. Les infections humaines se produisent par « spillovers » à partir de cycles enzootiques, et leur transmission des animaux aux humains se fait par la piqûre de vecteurs anthropo-zoophiles. Traditionnellement confinés aux régions tropicales, les arbovirus, tels que les virus West Nile (WNV) et Usutu (USUV), sont de plus en plus détectés dans les zones tempérées, y compris les pays du bassin méditerranéen. Au cours des dernières décennies, les régions du bassin méditerranéen, notamment le Maghreb, la région du Moyen-Orient et l'Europe du Sud ont été soumises à des incursions répétées de WNV et USUV transmis par les moustiques du genre Culex, en particulier, Culex pipiens et Culex perexiguus. Cependant, nous ne savons pas si les circulations de WNV et USUV dans ces régions du bassin méditerranéen pourrait résulter d'introductions répétées de nouveaux génotypes viraux par des oiseaux migrateurs et/ou de réservoirs viraux déjà établis localement. De plus, l'influence du réchauffement climatique sur la transmission de ces deux arbovirus est peu étudiée. Dans le cadre de ce projet, nous étudierons la dynamique de circulation de WNV et USUV transmis par Culex et cela, en suivant le virus dans les moustiques et les hôtes animaux. Les objectifs de ce projet sont : (i) Déterminer la dynamique de circulation saisonnière de Culex spp et identifier les espèces virales circulant dans ces vecteurs, (ii) Estimer et comparer la compétence vectorielle de Cx. pipiens et Cx. perexiguus pour le WNV, l'USUV, (iii) Étudier les infections virales transmises par Culex chez les oiseaux migrateurs et sauvages indigènes par détections d'ARN viral et sérologie, et (iv) Établir une cartographie des risques et une modélisation prédictive de la transmission des arbovirus dans le bassin méditerranéen dans un contexte de réchauffement climatique. La réalisation de ces objectifs fournira des données essentielles pour permettre aux autorités sanitaires de développer des stratégies de contrôle ciblées et d'améliorer les systèmes d'alerte précoce pour les épidémies d’arbovirus dans les pays concernés et dans le bassin méditerranéen.

Les infections virales ont été proposées comme facteurs de risque environnemental de développement de troubles neurocognitifs et neurodéveloppementaux, tels que les troubles du spectre autistique (TSA). Bien que les causes soient multifactorielles, la dérégulation de l’homéostasie synaptique représente un mécanisme moléculaire clé à l’origine de ces maladies. En effet, le cerveau présente des circuits neuronaux très ordonnés, permettant la propagation de l’activité électrique via les synapses. Or, des changements mineurs dans la synaptogenèse et la plasticité synaptique peuvent avoir un impact fonctionnel critique, et bien que cela soit bien établi pour les TSA et les troubles neurocognitifs, la contribution des neuroinfections virales et de la neuroinflammation n’est pas claire. Ici, nous proposons d’utiliser des modèles multicellulaires 3D avancés – 1) des organoïdes cérébraux humains dérivés de cellules souches provenant d’enfants sans troubles neurologiques, présentant un TSA, ou un syndrome congénital à Zika, et 2) des cultures organotypiques d’explants de cerveau humain– pour étudier l’impact de cinq virus neurotropes émergents sur la synaptogenèse, l’activité électrique, la neuroinflammation et les caractéristiques épigénétiques. La quantité massive de données qui seront générées sera traitée par l’utilisation d’outils bioinformatiques pour analyser les voies viro-induites communes et spécifiques responsables des perturbations neurologiques. De plus, des algorithmes d’intelligence artificielle seront développés afin de prédire et classer l’impact neurologiques d’infections de nature connue/inconnue. Ainsi, le projet EviSyp fournira des informations mécanistiques et conceptuelles fondamentales concernant les interactions entre les neuroinfections virales, les dysfonctionnements synaptiques et les troubles neurocognitifs/développementaux, et améliorera notre préparation aux futures pandémies grâce à la création de nouvelles ressources et outils pertinents.

Les formes prolongées de COVID-19 pourraient concerner de 10 à 20 % des patients, y compris des personnes ayant fait un épisode initial modéré. Troubles cognitifs, fatigue et dyspnée sont au premier plan, altérant la qualité de vie. Les symptômes les plus fréquemment identifiés pour la COVID-19 sont : la fatigue, les douleurs neurologiques (cognitifs, sensoriels, céphalées), les troubles cardio-thoraciques (douleurs et oppressions thoraciques, toux) et les troubles de l’odorat et du goût. Les conséquences de la COVID-19 sont donc multiples et les atteintes portent très souvent sur divers organes.

Certains hôpitaux proposent des programmes adaptés de réhabilitation post-Covid. Mais la demande est très forte et l’offre est encore insuffisante, parfois inaccessible sur le territoire AURA et inexistante au Cameroun. Notre projet SPACO+ ambitionne donc de proposer un parcours innovant qui, de part son caractère international, va permettre de produire des données comparatives.

L’objectif principal de la présente recherche est d’évaluer l’efficacité du parcours de soin intégrant une Intervention Multifactorielle Personnalisée (IMP) par l’évolution de la qualité de vie chez les participants ayant des symptômes persistants à la Covid-19 à travers l’évolution de leurs symptômes (partie épidémiologique).

Les objectifs secondaires de la recherche sont les suivants : 

1. Étudier les freins et les leviers à la participation et à l’adhésion au dispositif (partie sociologique) ;
2. Évaluer la satisfaction des patients et des professionnels.
3. Évaluer le ratio coût/utilité de ce parcours de soin global (partie médico-économique) ;
4. Suivre la mesure du goût par électrogustométrie (quantitative) et échelle EVA (qualitative) chez les patients atteints de Covid Long

Il s’agit d’une étude randomisée par minimisation qui se déroule sur une période de 36 mois. Après l’inclusion et avant l’évaluation, les participants vont être répartis dans deux groupes (intervention et contrôle) par procédure de randomisation par minimisation. L’évaluation va être dirigée par deux infirmières diplômées d’état qui vont évaluer les personnes âgées de 40 ans et plus avec des questionnaires validés. Les principales variables qui vont être évaluées sont : la fatigue, la dépression, le sommeil, la fragilité, etc. En fonction des résultats de l’évaluation, l’infirmière va orienter le groupe intervention qui bénéficiera d’une IMP. Les deux groupes test et contrôle (dont les patients seront orientés selon le standard of care) seront suivis pendant 6 mois.

Contexte et justification : La surveillance des arbovirus au Burkina Faso est confrontée à plusieurs difficultés. Le nombre d’arbovirus sous surveillance est très limité. En plus de la fièvre jaune et de la dengue, seulement deux autres arbovirus sont recherchés dans les échantillons de cas suspects d’infection aux arbovirus au Laboratoire national de référence des fièvres hémorragiques virales (LNR-FHV), les virus Chikungunya et Zika. On note aussi un nombre limité de laboratoire équipé pour le diagnostic biologique des Arbovirus. En effet il existe un seul laboratoire (LNR-FHV) qui assure la surveillance des arbovirus pour tout le pays. Une surveillance intégrée des arbovirus qui prend en compte les données climatiques, les informations sur les vecteurs, les animaux potentiels réservoirs et les humains permettrait d’identifier précocement le risque et d’anticiper sur les épidémies.

Objectif : L’objectif général de ce projet est d’évaluer et de surveiller le risque arboviral au Burkina Faso selon une approche de santé globale en intégrant des études chez les humains, les animaux domestiques (chevaux et volailles) et sauvages (oiseaux et chauves-souris) ainsi que les vecteurs (moustiques).

Méthodes : Il s’agira d’une étude transversale descriptive à recueil prospectif qui se déroulera sur 3 ans, de février 2023 à janvier 2026. L’étude s’effectuera en milieux urbains : Ouagadougou et Bobo-Dioulasso et semi-urbain : Banfora, Houndé, Ziniaré et Koudougou. Les collectes des échantillons de patients se feront dans les centres de santé et la collecte des échantillons des personnes saines se fera dans les domiciles aux alentours des lieux de collecte des échantillons des animaux domestiques. Le Burkina Faso comptant 2 saisons : une saison pluvieuse (juin à octobre) et une saison sèche (novembre à mai), les échantillons seront collectés pendant chaque saison pour voir la dynamique de la circulation des arbovirus en fonction des saisons.

Résultats attendus : Les résultats de notre travail auront sans doute un impact dans la surveillance des arbovirus au Burkina Faso et permettra ainsi d’anticiper sur la survenue de potentielles épidémies dues aux arbovirus. A la fin de notre étude, nous auront une information plus fine sur les arbovirus qui circule au Burkina Faso ainsi que leur impact sur la santé des populations. Nous aurons également un aperçu sur le niveau d’immunisation de la population par rapport aux arbovirus étudiés. Nous pourrons à l’issu de cette étude identifier les animaux impliqués comme réservoirs dans la circulation des arbovirus et proposer ainsi l’utilisation de ces animaux comme sentinelles dans la surveillance des arbovirus au Burkina Faso. Les résultats obtenus sur les moustiques nous permettront d’identifier les vecteurs impliquer dans la transmission des arbovirus au Burkina Faso et de proposer des orientations de lutte anti vectorielle. Une cartographie du risque arboviral sera élaborée et pourrait servir de repère aux autorités dans la lutte contre les arbovirus. Enfin, une note technique sera adressée au Ministère de la santé du Burkina Faso avec des propositions qui permettront d’améliorer la surveillance et la lutte contre les arbovirus au Burkina Faso.