Projets et candidats lauréats

La tuberculose demeure un problème majeur de santé publique à l’échelle mondiale, avec 1,23 million de décès en 2024 selon le dernier rapport de l’Organisation mondiale de la Santé (2025). Le succès de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) repose en grande partie sur sa remarquable capacité à s’adapter aux stress environnementaux et à résister aux défenses microbicides de son hôte.

Chez de nombreux microorganismes, la production de métabolites dits « spécialisés » joue un rôle important dans les mécanismes d’adaptation et de virulence. Contrairement aux métabolites primaires, indispensables à la croissance, ces molécules ne sont pas essentielles mais confèrent un avantage sélectif permettant aux microbes de survivre dans des environnements hostiles. Pourtant, ce répertoire métabolique et son rôle potentiel dans la pathogénicité de Mtb restent encore très peu étudiés.

Lors de travaux préliminaires, nous avons utilisé une approche globale de métabolomique pour analyser les métabolites produits par des mycobactéries cultivées dans différentes conditions de stress in vitro. Ces analyses ont mis en évidence plusieurs signatures métaboliques inédites, encore non caractérisées sur le plan structural, associées aux conditions de stress et à la virulence de certaines souches. Parallèlement, grâce à des outils de genome mining dédiés à l’identification des voies de biosynthèse de métabolites spécialisés, nous avons identifié dans le génome de Mtb plusieurs clusters de gènes biosynthétiques (BGCs) susceptibles d’encoder des enzymes impliquées dans la production de ces molécules. Le projet TB-SPECIAL repose ainsi sur l’hypothèse que Mtb produit des métabolites spécialisés encore inconnus qui jouent un rôle clé dans les stratégies d’adaptation et de virulence du bacille.

Pour tester cette hypothèse, nous analyserons l’expression de ces BGCs en réponse à différents stress et étudierons le phénotype de souches mutantes correspondantes à l’aide de plusieurs bio essais cellulaires permettant d’évaluer le fitness bactérien, la survie et les propriétés immunomodulatrices dans les cellules hotes. Les métabolites produits par l’activation des BGCs les plus pertinents sur le plan physiologique seront ensuite identifiés grâce à une analyse globale et non biaisée des métabolites produits par la souche sauvage, comparée à ceux des souches mutantes correspondantes.

Les résultats de ce projet fourniront une base solide pour mieux comprendre le rôle des métabolites spécialisés dans la physiologie de Mtb et dans ses interactions avec l’hôte. La découverte de nouvelles molécules pourrait ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques ou diagnostiques innovantes. En particulier, cibler des mécanismes adaptatifs non essentiels pourrait fragiliser le pathogène sans exercer une forte pression de sélection, ce qui pourrait contribuer à améliorer la prise en charge des formes de tuberculose résistantes, persistantes ou latentes. Par ailleurs, certains métabolites spécialisés associés à la virulence ou spécifiques de certaines souches pourraient constituer de nouveaux biomarqueurs potentiels.

Aujourd’hui l’immense majorité des patients infectés par le VIH bénéficient d’un traitement permettant le contrôle de la réplication virale. Malheureusement, si les traitements antirétroviraux réduisent la mortalité et améliorent la qualité de vie des patients infectés, ils ne permettent pas de normaliser une activation excessive non spécifique du système immunitaire. Cette activation chronique du système immunitaire est considérée comme déterminante dans l’immuno-pathologie du VIH.

D’autres éléments physiopathologiques sont à prendre en compte aujourd’hui dans le suivi des patients infectés et traités, notamment l’existence de comorbidités souvent inflammatoires : athéroscléroses, maladies cardiovasculaires, maladies rénales, troubles cognitifs, ostéoporose, et même des cancers. Indépendamment de l’infection par le VIH, dans toutes ces pathologies ainsi que dans l’activation immune il existe un point commun : une association avec l’existence de microparticules (MPs) circulantes.

Notre groupe d’étude, composé de 5 équipes, propose que lors d’une infection par le VIH et contrôlée, les MPs jouent un rôle majeur dans les pathologies que rencontrent les patients infectés. L’étude des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles de ces MPs aura un impact au-delà de l’infection par le VIH puisque des pathologies similaires peuvent être présentes dans d’autres infections.

Lors d’une étude préliminaire, nous avons comparé le phénotype des MPs de patients infectés traités à celui de donneurs sains. Nous montrons que les MPs plasmatiques présentes chez ces patients ont bien un profil d’activation particulier, notamment les MPs plaquettaires (PMPs), monocytaires (MMPs) ainsi que les MPs issues de lymphocytes T (LMPs). Ce projet de recherche propose un protocole expérimental visant donc à caractériser ces MPs (PMPs, MMPs, et LMPs) sur la base de leurs protéines membranaires et de leur contenu (cytokines, ARN et organelles). Ces MPS seront purifiées et leur fonctionnalité sera testée in vitro sur l’activation immune (lymphocytes T CD4+, T CD8+, et lymphocytes B) et l’inflammation (plaquettes et endothélium vasculaire). Les patients étudiés seront tous issus de la cohorte d’étude des comorbidités nommée CARDAMONE qui comporte 241 patients infectés par le VIH sous traitement efficace et qui ont bénéficiés d’un bilan clinique complet afin d’étudier précisément ces maladies non apparentées au SIDA. Cette cohorte a permis d’obtenir une cartographie bidimensionnelle des patients avec des regroupements de patients ayant des caractéristiques inflammatoires similaires. Ainsi 4 groupes de patients ont été identifiés et seront utilisés pour ce projet.

Les innovations mises en place et déjà publiées par ce groupe de recherche devraient permettre de comprendre le rôle exact de ces MPs dans l’activation immune ou liée aux comorbidités du VIH mais aussi en dehors du cadre infectieux. En effet, ces résultats permettront de proposer de nouvelles immunothérapies en ciblant ou en utilisant des MPs et permettre ainsi d’améliorer notamment des réponses immunitaires spécifiques et vaccinales.

Le virus de l’hépatite B reste l’un des agents infectieux des plus dévastateurs aujourd’hui, avec environ un tiers de la population mondiale qui a été infecté à un moment de leur vie, et 343 millions de personnes qui ont développé des infections chroniques. La prévention et les traitements disponibles aujourd’hui consistent en un vaccin, ainsi que des traitements, après l’infection, avec des antiviraux pendant plusieurs mois, voir années. La mauvaise acceptation du vaccin, ainsi que le grand nombre de personnes déjà infectées, rend le développement de nouvelles approches pour le traitement obligatoire.

Afin de contribuer à ce développement par l’intermédiaire d’une meilleure compréhension du fonctionnement du virus, nous visons ici à déterminer, sur le niveau moléculaire, la structure et les interactions des protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B, qui sont centrales dans l’infection. Ces protéines membranaires multi-domaines et complexes restent un défi pour la biologie structurale, en raison de leur expression et préparation homogène difficile, ainsi que leur plasticité et dynamique conformationelle. Nous allons utiliser l’expression acellulaire en extrait de germes de blé, que nous avons mis en œuvre au cours des dernières années dans notre laboratoire, pour produire les protéines en quantités de l’ordre du milligramme. Nous optimiserons la préparation d’échantillon à l’aide de différentes constructions, d’additifs et d’origines, y compris les protéines des virus humains et aviaires, ce dernier étant moins complexe. Nous allons adapter et utiliser des techniques de RMN des solides avancés permettant l’utilisation de petites quantités d’échantillon, ainsi que la RMN en solution à haut champ magnétique, pour évaluer la structure 3D, de la protéine S, ainsi que de la dynamique et des interactions avec des protéines partenaires de l’intrinsèquement désordonnées domaine preS. Nos conclusions devraient apporter des connaissances, à l’échelle atomique, de l’architecture et les interactions de ces protéines, sur lesquels des études fonctionnelles peuvent construire.

Ce projet est construit autour d’un partenariat de longue date entre Anja Böckmann (RMN et préparation de l’échantillon), Beat H. Meier (méthodologie RMN) et Ralf Bartenschlager (virologie) sur les aspects structurels de protéines virales. D’autres spécialistes des hépatites virales, Michael Nassal, Stephan Seitz, Stephan Urban et François-Loïc Cosset (virologie) rejoignent le projet, le dernier sur les aspects fonctionnels de VHB regardant le processus de fusion entraînant la libération du génome viral dans la cellule.

Les troubles psychiatriques sont très fréquents chez les sujets injecteurs de drogues et sont associés à un retard à l’accès aux soins, une moindre efficience des prises en charge, un risque accru de pratiques à risques vis-à-vis du VIH et du VHC, une moindre qualité de vie et globalement, une morbidité et une mortalité accrues. Dans les pays en développement, le système sanitaire n’est le plus souvent pas en mesure de répondre aux besoins psychiatriques des populations clés en termes d’exposition au VIH. Une littérature croissante met en évidence l’importance de développer des interventions innovantes, notamment à soutien communautaire, permettant un accès aux soins psychiatriques dans la perspective de répondre aux objectifs de l’ONUSIDA (90-90-90) en matière de VIH et d’une prise en charge globale et intégrée.

Le projet DRIVE-Mind 2 a pour objectif de montrer l’impact d’une intervention psychiatrique communautaire durable sur l’exposition virale et la santé mentale d’une population à haut risque constituée de sujets injecteurs de drogues dans la ville de Haiphong, Vietnam. Il souhaite en particulier  mettre en évidence que ce type d’intervention est associé à une amélioration de l’ensemble des indicateurs clés dans cette population lorsqu’une intervention durable est proposée, à un niveau comparable à ce qui est observé dans une population similaire, initialement indemnes de troubles psychiatriques.

Pour cela, l’ensemble des patients de la cohorte DRIVE-Mind 1 (224 sujets), initiée en mars 2019 et qui avait pour objectif de montrer la faisabilité de mise en place d’une intervention psychiatrique communautaire auprès de personnes usagères de drogues présentant un trouble psychiatrique (dépression, syndrome psychotique, risque suicidaire) dans la même ville, seront rappelés. Il leur sera proposé d’être à nouveau inclus dans un suivi de cohorte de 12 mois et d’être évalués à M0, M6 et M12 pour leur exposition virale, leur usage de drogue, leur santé mentale et leur qualité de vie. L’exposition virale sera mesurée par une variable composite incluant l’injection, les pratiques à risques lors de l’injection, les rapports sexuels non protégés, l’instauration ou non d’un traitement par méthadone, reflétant au mieux le risque d’exposition virale dans cette population. Un groupe contrôle, constitué de 200 sujets VIH + et de 200 sujets VIH – identifiés comme indemnes de troubles psychiatriques lors de la visite de la cohorte DRIVE ayant permis le recrutement de la cohorte DRIVE-Mind 1, seront également recrutés pour servir de population de référence pour les variables évaluées.

Ce projet impliquera les même acteurs que ceux impliqués dans le projet DRIVE et le projet DRIVE-Mind 1 : le département de santé publique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Haiphong, le département de santé mentale de l’hôpital Universitaire de Haiphong, l’association vietnamienne non gouvernementale SCDI, l’Université de Montpellier, l’Université de New-York et le CESP/Inserm U1018. Le suivi de cohorte sera initié en Février-Mars 2021 pour une période de 12 mois.

La tuberculose (TB) à Mycobacterium tuberculosis (Mtb) est l’une des principales causes de décès d’origine infectieuse dans le monde. Elle se présente principalement sous une forme asymptomatique dite latente, dont on estime qu’un quart de la population mondiale est atteinte. Dans 5 à 10% des cas, l’infection tuberculeuse latente (ITL) évolue en une forme active, contagieuse et symptomatique. Afin d’appauvrir le réservoir d’ITL et réduire indirectement l’incidence de TB active, l’OMS recommande de prescrire un traitement préventif de la tuberculose (TPT) à tous les sujets en contact intradomiciliaire (CID) avec un cas de TB maladie. Dans les pays les plus touchés par la TB, ceci présente des obstacles organisationnels, matériels et logistiques conséquents.

Chez les personnes immunocompétentes, le risque de progression vers la TB maladie est plus élevé durant les deux premières années suivant la primo-infection par Mtb qu’au cours d’infections dites anciennes, et il est accru chez les personnes immunodéprimées. A ce jour, il n’existe pas d’outil diagnostique permettant d’identifier les bénéficiaires prioritaires au TPT et d’éviter sa prescription à des personnes non infectées ou à faible risque de progression. Récemment, un test sanguin distinguant les infections récentes à Mtb des infections anciennes en mesurant l’expression de surface du marqueur d’activation HLA-DR dans des sous-populations de lymphocytes T en réponse à des stimulations ex vivo spécifiques de Mtb a été validé en Afrique du Sud dans une étude clinique à large échelle.

L’objectif principal de ce projet est de mesurer a posteriori les performances diagnostiques de ce test de référence, pour identifier les bénéficiaires du TPT parmi les CID de patients atteints de TB active recrutés au Cameroun et à Madagascar, deux pays fortement touchés par la TB. Nous évaluerons également les performances de deux autres tests ayant un fort potentiel de miniaturisation et de standardisation, favorisant une utilisation à large échelle et en milieu communautaire. Ce projet s’appuiera sur la valorisation d’une biobanque préexistante d’échantillons sanguins collectés dans le cadre de l’étude de recherche APRECIT, fruit d’une collaboration entre la Fondation Mérieux, l’équipe de recherche sur la TB à Lyon (Hospices Civils de Lyon/Centre International de Recherche en Infectiologie) et le réseau international des Institut Pasteur (Institut Pasteur de Madagascar et du Centre Pasteur du Cameroun).

Les données issues de cette recherche seront présentées aux Programmes Nationaux de Lutte contre la TB (PNLT) de ces 2 pays. Elles contribueront à la définition d‘une stratégie de dépistage et de prise en charge personnalisée de l’infection tuberculeuse latente (ITL) en milieu communautaire. Au global, ce projet vient renforcer les capacités de diagnostic et de recherche clinique sur la TB à Madagascar et au Cameroun, par la formation des personnels scientifiques et le transfert technologique d’outils diagnostiques permettant une prise en charge personnalisée adaptée au contexte local, et potentiellement réplicable à d’autres pays.

Chlamydia trachomatis (Ct) est une bactérie intracellulaire obligatoire qui se développe principalement dans les cellules épithéliales. L'infection génitale à Ct, infection bactérienne sexuellement transmissible (IST) la plus courante en Europe, est particulièrement répandue chez les jeunes femmes et peut entraîner une stérilité tubaire et une grossesse extra-utérine. Les antibiotiques recommandés ne parviennent pas, chez certaines patientes, à éradiquer les formes "persistantes" de Ct. En outre, ils modifient profondément la flore naturelle du tractus génital, qui constitue une ligne de défense importante contre les infections par Ct et d'autres micro-organismes.

À la recherche de stratégies innovantes pour lutter contre les infections par Ct, nous avons décidé de cibler la capacité de Ct à détourner la machinerie épigénétique de l'hôte à leur avantage. Nous avons émis l'hypothèse que le blocage des modifications épigénétiques induites par Ct pourrait favoriser la défense de l'hôte contre l'infection et faciliter sa résolution par le système immunitaire. Un criblage de molécules ciblant les méthyltransférases agissant sur les histones ou l'ADN a permis d'identifier deux composés ayant une forte activité antimicrobienne contre Ct. Ces molécules n'affectent pas la croissance de trois autres bactéries testées, y compris des bactéries de la flore vaginale, ce qui indique qu'elles représentent des pistes prometteuses pour des traitements spécifiques contre Ct.

L'objectif du projet est d'étudier en profondeur les activités anti-Chlamydia de ces deux composés, A79 et C49, d'améliorer leur efficacité par optimisation chimique et de décrypter leur mode d'action.

Il associe une équipe experte en biologie de Chlamydia (équipe A) et une équipe experte en chimie médicinale de l'épigénétique (équipe B). Le projet nécessitera un va-et-vient continu entre les deux équipes, l'équipe B générant de nouveaux dérivés des composés, dont l'activité in vitro sera testée par l'équipe A jusqu'à l'obtention de composés optimisés qui seront finalement testés dans des modèles in vitro complexes et in vivo.

Ct suit un cycle de développement bi-phasique complexe et nous déterminerons quelle(s) étape(s) est (sont) affectée(s). Nous déterminerons si les molécules peuvent s'attaquer à la phase persistante de l'infection, soit en empêchant l'entrée ou le maintien des bactéries dans la persistance, soit en forçant leur sortie de la persistance. Grâce à des techniques de biologie chimique telles que la protéomique de profilage thermique, le pull-down chimique et la transcriptomique, nous révélerons la base mécaniste de l'activité anti-Ct des médicaments. Enfin, les composés biologiquement actifs optimisés seront testés dans des modèles cellulaires élaborés d'infection et dans des modèles murins d'infection à Ct. 

Ces travaux permettront de comprendre le mécanisme de la forte inhibition exercée par A79 et le C49 sur le développement de Ct in vitro. Ils permettront de déterminer si ces molécules peuvent s'attaquer aux formes persistantes de la bactérie et leur effet sur d'autres espèces de l'appareil génital féminin. La réalisation du projet permettra de déterminer si ces molécules, une fois optimisées, peuvent être développées en phase préclinique et en phase de développement de médicaments par le biais d'un partenariat industriel.