Projets et candidats lauréats

Une fraction importante des patients ayant contracté la COVID-19 développe des symptômes persistants de différentes natures, comme par exemple des difficultés respiratoires, une fatigue anormale, une anosmie, une agueusie, ou des symptômes psychologiques. Cette persistance de symptômes ou l’apparition de nouveaux symptômes en lien avec l’infection a été définie comme le COVID long. Les analyses épidémiologiques ont montré que le COVID long pouvait frapper toutes les catégories de patients, quelle que soit la gravité de la maladie initiale, mais que la maladie était quand même plus fréquente chez les patients ayant fait des formes sévères. Dans notre projet, nous faisons l’hypothèse que le COVID long est la conséquence d’une réaction immunitaire exacerbée ou de réactions immunitaires en chaine, suite à l’apparition d’autoanticorps ou de réactivations virales. Nos données préliminaires ainsi que certains éléments de la littérature suggèrent que les patients en COVID long ont un compartiment CD8 cytotoxique circulant anormalement élevé. Notre projet consiste à corréler par des analyses statistiques les données cliniques de patients de deux cohortes différentes (COVID-Ser, formes modérées N= ; IMMUNO-NOSOCOR, formes sévères N =307) pour lesquelles une fraction des patients a développé des symptômes persistants avec différentes mesures virologiques, immunologiques et à des marqueurs de dommages tissulaires 6 mois après l’infection. Sur le plan virologique, les charges circulantes de différents virus ainsi que les marqueurs sérologiques seront mesurés. Sur le plan immunologique, les réponses T CD8 anti-SARS CoV-2, anti-EBV, anti-CMV seront analysées, ainsi que la réponse Natural Killer (qui est à la fois effectrice antivirale et régulatrice de la réponse T). Un crible à haute résolution des auto-anticorps sera également réalisé. Enfin des mesures de cytokines et de marqueurs plasmatiques de dommages tissulaires seront réalisées à l’aide d’une technique ultrasensible (SIMOA).

Il est probable que le COVID long se divise en une multitude d’entités cliniques distinctes dont la prise en charge est différente, et nous attendons que notre projet permette de mieux définir ces entités et la physiopathologie associée, et ainsi de guider le choix des traitements pour les patients.

Il est de plus en plus clair que l’infection par le SARS-CoV-2 affecte non seulement les voies respiratoires, mais aussi le système nerveux central (SNC) en interférant avec les neurones, les cellules gliales et la réponse immunitaire dans le cerveau, ce qui entraîne parfois des troubles neurologiques de longue durée, y compris l’anosmie et des symptômes anxio-dépressifs. Ces symptômes et d’autres symptômes persistants constituent une nouvelle entité actuellement appelée long-COVID ou syndrome post-COVID, cependant, il manque encore des critères de diagnostic définitifs et une définition universellement acceptée, ainsi qu’une compréhension complète des mécanismes causatifs. Notre hypothèse de travail est que le SARS-CoV-2 et/ou la réponse inflammatoire associée peuvent déclencher un mécanisme central dans le SNC conduisant à la persistance des symptômes. La persistance du virus (ou des composants viraux, en particulier de l’ARN viral) ainsi que la persistance de l’inflammation dans le SNC peuvent être une cause sous-jacente de l’apparition de symptômes persistants chez les patients COVID de longue durée. Par conséquent, notre objectif principal est de comprendre l’origine et les mécanismes responsables des symptômes neurologiques persistants tels que l’anosmie/agueusie ou les symptômes anxio-dépressifs après l’infection par le SARS-CoV-2, et nous nous concentrerons sur la façon dont la neuroinvasion virale, la neuroinflammation et/ou le signal transmis par la voie neurale (axe poumon-cerveau ou viscéral-cerveau) explique les altérations du SNC à long terme. Au final, le projet LongNeuroCOVID devrait aboutir à plusieurs résultats notoires. Du point de vue scientifique, ces travaux permettront d’améliorer la compréhension des mécanismes généraux impliqués dans la dynamique spatio-temporelle de l’infection par le SARS-CoV-2, de l’entrée dans le SNC à l’inflammation à long terme et aux altérations du SNC. La description de ces mécanismes fondamentaux devrait présenter un intérêt plus large pour la communauté scientifique, car ces résultats peuvent être applicables à d’autres agents pathogènes neuro-invasifs moins bien compris. Côté santé publique, la caractérisation, dans un modèle animal pertinent et dans un modèle in vitro de réseaux neuronaux humains, du neurotropisme du SARS-CoV-2 et de son impact sur les symptômes à long terme sera déterminant pour le développement de futures thérapies visant à ces présentations cliniques. Enfin, au niveau neuropsychiatrique, cette étude devrait apporter des découvertes nouvelles et intéressantes concernant la survenue de signes anxio-dépressifs suite à l’infection par le SARS-CoV-2 et leur relation avec l’anosmie et la neuroinflammation.

Le virus du SARS-CoV-2 a été décrit pour la première fois dans la région du Hubei en Chine en 2019. Il est l’agent étiologique de la coronavirus disease (COVID), dont le virus se développe dans les épithéliums pulmonaires avant de se propager au reste de l’organisme. Les patients présentent un tableau clinique complexe et hétérogène, allant des formes asymptomatiques aux atteintes respiratoires sévères nécessitant une aide ventilatoire – pouvant aller jusqu’à la mort du patient. Les formes graves touchent majoritairement les patients atteints de comorbidités, et la majorité des patients guérissent (plus de 98 % au dernier recensement de l’OMS). Cependant, il arrive dans de nombreux cas une persistance voire une apparition de symptômes après la phase aigue de la COVID, y compris des mois après. Parmi la liste des séquelles rapportées, on retrouve dans un quart à plus de la moitié des patients des troubles neuromusculaires, notamment des myalgies et de la fatigue musculaire. Au sein de la communauté scientifique et médicale, plusieurs hypothèses sont proposées, dont la forte production inflammatoire de cytokines, ou encore l’effondrement local du système vasculaire chez ces patients. Notre hypothèse est que ces symptômes pourraient être liés à une infection directe des virus dans les cellules musculaires. Cette hypothèse est soutenue par les données de transcriptomiques et protéomiques montrant que les fibres du muscle squelettique expriment le récepteur nécessaire à la pénétration cellulaire du virus, le récepteur angiotension converting enzyme 2 (ACE2). Nous proposons d’infecter des cellules musculaires humaines différenciées en myotubes avec différentes souches de coronavirus, incluant des souches cliniques. Tout en vérifiant que l’infection ait lieu (RT-qPCR en cinétique, rapporteur fluorescent de la présence de particules virales), nous évaluerons son effet sur les caractéristiques cellulaires (cytosquelette, quantité et positionnement des différents organites).

Dans un second temps, nous étudierons cette infection in vivo sur un modèle murin. Nous avons généré au laboratoire une lignée de souris humanisée conditionnelle exprimant le récepteur humain ACE2 (hACE2), sous le contrôle du promoteur murin mACE2, permettant une expression limitée aux organes ayant naturellement du mACE2 chez la souris. Cet allèle conditionnel est floxé, permettant ainsi l’expression de hACE2 uniquement dans les organes ciblés, et à temps choisi. Nous croiserons notre lignée avec une autre exprimant la CRE dans les cellules musculaires, sous promoteur inductible au tamoxifène HSACreERT2 ; la lignée obtenue nous permettra d’étudier une infection directement et uniquement dans le muscle à l’âge adulte.

Grâce à ce modèle, nous évaluerons dans une étude pilote la présence du virus et l’éventuelle réplication virale au sein du muscle après une inoculation par injection intra-musculaire, tout en surveillant les différents paramètres cliniques des animaux. Cette étude participera notamment à la description des temps nécessaires à mimer une phase aiguë de la COVID et à l’établissement de COVID Long. Nous décrirons ensuite les symptômes musculaires observés, en étudiant la locomotion spontanée, la force ainsi que les capacités musculaires des animaux (vitesse et endurance). Nous définirons également l’hétérogénéité de la réponse musculaire, les modifications et réorganisations du muscle en réponse à l’infection, notamment en évaluant sa structure, mais aussi la présence d’inflammation, de nécrose, de régénération et l’organisation vasculaire. D’un point de vue moléculaire nous évaluerons l’organisation des domaine nucléaires par séquençage de noyaux unique.

Ces différentes approches fourniront une vision globale du point de vue cellulaire, moléculaire et fonctionnel des effets à long terme de l’infection du tissu musculaire par le SARS-CoV-2. Notre étude permettra une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la COVID, et permettront l’identification de pistes pour limiter leur apparition, adapter les prises en charge des patients et mettre au point des traitements ciblés sur ces formes longues.

La fièvre de Lassa (FL) est une maladie fébrile causée par le virus de la fièvre Lassa (VL) et peut être associée à des hémorragies, défaillances d’organes et un état de choc. Le réservoir est le rongeur Mastomys natalensis. La FL a été rapportée dans plusieurs pays d’Afrique de l’Ouest, avec le Nigeria plus particulièrement touché, rapportant chaque année depuis 2018 d’importantes flambées épidémiques.Il n’existe à ce jour qu’une seule molécule utilisée contre le VL. Il s’agit de la ribavirine, un antiviral dont l’efficacité et la toxicité est discutée. Avec comme traitement de référence l’administration de ribavirine associée à des traitements de support, le taux de mortalité de la FL en milieu hospitalier est d’au moins 12%.Le développement clinique de traitements efficaces et accessibles représente donc un espoir afin de réduire la mortalité liée à la FL et limiter ainsi son impact socio-économique.Actuellement, 4 molécules sont en cours de développement dont le candidat ARN-75039. Les études pré-cliniques de cette molécule conduites chez le rongeur ont révélé des résultats d’efficacité et de sécurité prometteurs.

En 2022, le consortium INTEGRATE a été créé par des représentants de différentes institutions africaines et européennes, qui collaborent ensemble depuis plus de 15 ans avec comme objectif commun l’amélioration de la prise en charge de la FL en Afrique de l’Ouest.

 L’objectif du projet INTEGRATE est de mettre en place un essai plateforme adaptatif de Phase II-III en Afrique de l’Ouest pour évaluer l’efficacité, la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de médicaments repositionnés et nouveaux candidats pour le traitement de la FL. La plateforme INTEGRATE permettra pour la première fois de conduire un essai clinique randomisé, contrôlé, à large échelle pour l’évaluation des traitements de la FL.L’objectif de notre présente étude est de conduire, au sein de cette plateforme, un essai clinique de Phase II, contrôlé, randomisé, en ouvert pour l’évaluation de la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’ARN-75039 comparé au traitement de référence, actuellement la ribavirine. Les bras de traitement qui seront évalués seront les suivants :

• ARN-75039 (dosage1) + traitements de support
• ARN-75039 (dosage2) + traitements de support
• Ribavirine (groupe contrôle) + traitements de support

Les dosages de l’ARN-75039 testés dans cette Phase II seront définis selon les résultats obtenus de la Phase I, actuellement en cours.Cette phase II sera conduite dans deux centres hospitaliers, principaux épicentres de la FL au Nigeria : le Centre Médical Fédéral d’Owo et l’Hôpital Universitaire d’Irrua. Le critère de jugement principal sera un critère composite d’efficacité basé sur la proportion de participants présentant une aggravation clinique entre le 1er et le 14ème jour de suivi. L’aggravation clinique sera définie par la survenue du décès ou l’apparition d’au moins une nouvelle dysfonction d’un organe vital (rein, poumon ou système cardiovasculaire) non présente à l’inclusion. L’évaluation de ce critère permettra de décider de la meilleure dose pour une évaluation en Phase III. Des critères secondaires seront analysés, notamment des paramètres de pharmacocinétique, de sécurité et de tolérance. La taille d’échantillon pour cette étude de phase II sera de 87 adultes hospitalisés présentant une RT-PCR du VL positive.Cette étude repose sur une collaboration d’experts de plusieurs disciplines, dont des chercheurs et des coordinateurs de l’ONG ALIMA (France et Sénégal), de l’Université de Bordeaux (France), de l’équipe du programme PAC-CI de Côte d’Ivoire, de l’institut de recherche BNITM (Allemagne), de centres hospitaliers au Nigeria,de l’Université d’Aix-Marseille (France) ainsi que de la firme Arisan Therapeutics (USA) qui fournira gratuitement l’ARN-75039 pour cette étude.Cette étude permettra pour la première fois de décrire le profil de sécurité et de tolérance de l’ARN-75039 chez des patients hospitalisés pour une fièvre de Lassa au Nigeria. Les données obtenues permettront aux chercheurs de décider de la poursuite du développement de cette molécule en Phase III.

Le coronavirus SARS-CoV-2 se propage dans l’organisme de l’hôte et infecte un grand nombre d’organes tel que les poumons, le foie, le cœur, les reins et même le cerveau. Dans ce dernier cas, des particules virales ont été retrouvées dans le liquide céphalorachidien de patients infectés et des études récentes ont montré la présence du virus dans le cerveau de personnes décédées de la COVID-19. Le cerveau est également suspecté d’être un réservoir permettant la persistance du virus dans l’organisme, et pourrait avoir un rôle crucial dans le développement des COVID longs. Enfin, de plus en plus de symptômes neurologiques, cognitifs et psychiatriques sont associés à l’infection par SARS-CoV-2. Malgré les nombreuses évidences de l’importance du système nerveux central dans le développement des pathologies liées à la COVID-19, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont à ce jours très peu décrits. Ici, à l’aide de modèles d’études in vitro et ex vivo innovants tel que des organoïdes corticaux et la culture organotypique de tranches de cerveau humain obtenues post-mortem, nous avons pu démontrer que SARS-CoV-2 se réplique de façon hétérogène dans le cortex cérébral. Des analyses de microscopie confocale ont permis de souligner la présence de particules virales dans les neurones au niveau des axones et à l’interface synaptique des cellules. L’exposition des neurones au SARS-CoV-2 est associée à une morphologie aberrante des boutons synaptiques. Les synapses étant des acteurs essentiels de la transmission de l’information interneurones, des perturbations infimes peuvent entrainer un dérèglement de l’activité électrique. Par des études de l’activité du potentiel de champ local dans le cerveau par mesure sur MEA 3D combinées à des analyses protéomiques différentielles sur organoïdes corticaux uniques, nous avons pu identifier un défaut du signal électrique en présence du virus et dépendant de l’augmentation de l’expression d’une protéine post-synaptique viro-induite.

Les syndromes post-infectieux (Post-Acute Infection Syndromes, PAIS) sont des maladies chroniques et débilitantes qui apparaissent après la phase aiguë des maladies infectieuses. Bien que connus depuis plusieurs décennies, les PAIS sont encore mal compris, les mécanismes de leur pathogenèse sont largement inexpliqués et doivent être abordés pour restaurer la qualité de vie et la productivité des personnes souffrant de cette affection. Le Mayaro (MAYV) et le Chikungunya (CHIKV) sont des alphavirus transmis à l'homme par les moustiques, endémiques dans les régions tropicales du globe avec un potentiel évident d'émergence en Europe. Le MAYV et le CHIKV sont les agents responsables de maladies caractérisées par une incidence élevée de complications rhumatismales, telles que l'arthrite et la myalgie, qui peuvent évoluer vers des syndromes d'infection post-aiguë très débilitants pouvant persister pendant des mois ou des années chez environ 20 à 40 % des patients, entraînant une incapacité physique et même mentale, et ayant un impact sur la qualité de vie de la population. Les mécanismes impliqués dans le développement du PAIS après une infection par le virus MAYV ou CHIKV sont difficiles à cerner et il n'existe pas de thérapie spécifique pour traiter ces syndromes. L'inflammation médiée par les cellules immunitaires et les réservoirs viraux sont des acteurs centraux du processus, les cellules immunitaires myéloïdes infiltrant des tissus tels que le foie et les articulations. L'équipe A (P1, F REAL) et l'équipe B (P2, A DA POIAN) ont décidé d'unir leurs forces pour étudier les mécanismes cellulaires/moléculaires du PAIS causé par MAYV/CHIKV, après que l'équipe B de P2 – qui a plus de 20 ans d'expérience avec les arbovirus tels que MAYV, CHIKV, DENV, ZIKV – a observé que le foie des souris infectées par MAYV est enrichi en progéniteurs myéloïdes et en mégacaryocytes (MK). L'équipe A de P1 étudie actuellement la participation des MK en tant qu'acteurs du PAIS et en tant que cellules hôtes de virus persistants tels que le VIH-1 et (potentiellement) le SARS-CoV-2.

Les MK sont des cellules polyploïdes géantes de la lignée myéloïde présentes dans la moelle osseuse et responsables de la formation des plaquettes, composants sanguins essentiels à la coagulation du sang et à la cicatrisation des plaies. Les MK réagissent également aux agents pathogènes et aux signaux inflammatoires comme de véritables cellules immunitaires, jouant le rôle de cellule immunitaire régulatrice dans les infections virales. Les MK peuvent également quitter la moelle osseuse et se loger dans d'autres tissus – on parle alors de MK extramédullaires – mais leur rôle lorsqu'elles résident ou sont piégées dans la microvasculature d'autres organes est moins clair. Dans le cas de maladies chroniques ou de conditions de stress telles qu'une infection aiguë, la fréquence des MK est plus élevée que chez les individus non infectés dans le cerveau, les poumons, le cœur, la rate, le foie et dans d'autres organes. Nous émettons l'hypothèse que MAYV/CHIKV altère les MK localement dans la moelle osseuse, générant par la suite des MK inflammatoires extramédullaires entraînées par le système immunitaire (reprogrammées) qui sont inflammatoires et fibrogènes, immunologiquement dysfonctionnelles et sont des produits collatéraux de l'infection aiguë. Ces MK se logeront dans différents organes et tissus, alimentant potentiellement un réservoir tissulaire d'alphavirus, endommageant les tissus et compromettant les fonctions des organes, conformément à la nature multiorganique des syndromes post-infectieux. Des stratégies ciblant les facteurs exprimés par les MK extramédullaires (par exemple CXCR4) seront proposées dans des modèles in vivo, dans le but d'établir et cibler les mécanismes immunologiques/moléculaires impliquant les MK dans le PAIS MAYV/CHIKV.

La variole simienne est causée par le Monkeypox virus et il est actuellement la cause d’une émergence épidémique inhabituelle dans des pays où ce virus n’est pas endémique. Actuellement plus de 3200 cas ont été recensés majoritairement, mais pas exclusivement, chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes n’ayant pas de lien direct avec des personnes de retour de zone endémique. La maladie est bégnine, mais fait l’objet d’une attention particulière des autorités de santé. La propagation du virus se fait essentiellement par contact direct avec les lésions cutanées ou les muqueuses de personnes malades, par contact avec des fluides biologiques ainsi que par les gouttelettes exhalées, les éternuements ou les postillons. La contamination peut aussi survenir au contact de l’environnement des personnes malades, avec le linge de lit ou de bain, les vêtements et la vaisselle. Afin d’améliorer le contrôle de la circulation du virus, il est proposé dans ce projet d’évaluer la stabilité du Monkeypox virus sur différentes surfaces ou matières (inox, verre, plastique, tissu) dans différentes conditions climatiques, de 10 à 35 °C et de 30 à 75 % d’humidité relative. L’évaluation de la stabilité environnementale sera réalisée par quantification au cours du temps du nombre de particules virale infectieuses par plages de lyse et par évaluation de l’ADN résiduel par qPCR.

Il est également proposé d’évaluer différentes méthodes de décontamination représentant différents concepts d’emploi, brouillard de peroxyde d’hydrogène, application d’une mousse contenant de l’hypochlorite de sodium, pulvérisation d’acide peracétique et irradiation lumineuse avec des UVc.

Cette étude permettra donc d’augmenter la connaissance sur le Monkeypox virus dans des domaines où les données publiques sont rares.

La peste, causée par la bactérie Yersinia pestis, est une maladie mortelle des rongeurs qui se propage principalement par l’intermédiaire des puces et qui infecte occasionnellement les humains. La possibilité de réémergence de foyers de peste pérennes en France comme sur le reste du territoire européen pour des raisons naturelles ou anthropogéniques (dont le terrorisme ou un acte de guerre) est une préoccupation majeure. Pour autant, les conditions favorisant une telle réémergence sont inconnues en outremer (La Réunion et Mayotte) et vivement débattues pour le continent, soulignant une certaine ignorance des mécanismes environnementaux, écologiques et moléculaires régissant la dynamique de la peste. Ce constat appel à mener des investigations holistiques visant à produire des connaissances nouvelles.

Dans le cadre susmentionné, nous constituerons un consortium interdisciplinaire international regroupant pour la première fois historiens, archéologues, biologistes, pédologues, ingénieurs et mathématiciens, et dont certains sont des spécialistes français et européens de la peste. Les historiens et les archéologues auront pour tâche d’identifier les régions françaises où la peste a régulièrement circulé afin de guider les autres acteurs du consortium dans l’identification des territoires à risque, au-delà des sites aisément identifiables à l’aide des informations contemporaines. Par ailleurs, les mammalogistes et entomologistes étudieront aussi des sites de France métropolitaine et d’outremer, déjà considérés comme à risque, afin de déterminer si ces sites hébergent des réservoirs animaux permettant de maintenir et propager Y. pestis. Dans le cadre des investigations de terrain en France et à Madagascar, des squelettes de rongeurs français du Moyen Age, des échantillons de sol, et des puces exclusivement françaises seront prélevés. Ces échantillons seront utilisés (1) par les archéo-généticiens afin d’obtenir les génomes d’anciens bacilles de peste chez les rongeurs, (2) par les pédologues pour déterminer les profils abiotiques et biotiques des sols, et (3) par les entomologistes pour identifier les puces et les élever afin d’étudier leur capacité à propager le bacille. Les microbiologistes exploiteront les données génétiques, pédologiques et des réservoirs animaux afin de déchiffrer, à l’aide des modèles puces et murins, les liens qui existent dans la dynamique de la peste entre la microévolution du bacille, les caractéristiques du sol et la diversité des réservoirs animaux, et ils élucideront les aspects moléculaires associés aux liens qui seront établis. Ce travail sera rendu possible en partie grâce au développement, par les ingénieurs, de systèmes automatisés permettant d’obtenir des informations biologiques avec une vitesse et en quantité inégalée. Finalement, les mathématiciens utiliseront les données historiques, expérimentales ainsi que les investigations de terrain pour générer des modèles épidémiologiques holistiques prédictifs de réémergence de la peste en France.

Il est attendu que le projet (1) fournisse aux autorités la première carte et les premiers éléments de compréhension des écosystèmes français favorables ou non à l’implantation de Y. pestis aujourd’hui et demain, (2) élucide des mécanismes de virulence de Y. pestis que nos approches et modèles animaux actuels, qui ne reflèrent pas la complexité de la vie, sont incapables d’identifier et (3) produise des dispositifs innovants pour étudier la dynamique de la peste et identifier les gènes Y. pestis requis pour sa transmission par les puces.

Dans son ensemble, notre ambitieux projet renforce les efforts nationaux et internationaux de lutte contre la peste en rassemblant des équipes de différentes institutions et en croisant plusieurs disciplines et domaines. Il vise à la mise en place d’une approche synergique et holistique unique dépassant l’état de l’art épistémologique des études sur la peste. Il permettra non seulement de décrypter, limiter voire prévenir l’émergence et la propagation de la maladie, mais aussi de développer un système-modèle pour l’étude d’autres maladies infectieuses zoonotiques, dont la maladie X.

La physiopathologie du SRAS-CoV-2 et l’immunopathologie accompagnée par ce virus ne sont pas encore totalement comprises. Le long COVID est l’une de ces complications dont les raisons sous-jacentes ne sont pas encore dévoilées. Des millions de personnes continuent de souffrir de symptômes de long COVID. Des études estiment que 30 % des personnes infectées par le coronavirus peuvent développer un long COVID selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les symptômes cliniques sont divers et comprennent généralement la fatigue, l’essoufflement, les troubles cognitifs, les douleurs thoraciques, les palpitations et les troubles persistants de l’odorat et du goût. La nécessité de mener des recherches sur les effets multisystémiques de cette affection sont urgentes afin de mieux poser un diagnostic, de développer de stratégies préventives et d’interventions thérapeutiques efficaces.

On ignore jusqu’aujourd’hui les raisons du développement des symptômes liés au long COVID qui sont à large spectre et on ne connaît pas le rôle que peut jouer l’immunométabolisme sur la qualité de la réponse immunitaire pendant une infection au SARS-Co-V-2 pouvant conduire en cas de dysfonctionnement à une persistance virale, à une inflammation chronique, une activation immunitaire ou à une réactivation de virus dormant.

L’objectif de notre étude multidisciplinaire est d’étudier la physiopathologie immunométabolique du long COVID par une analyse immuno-métabolique complète et de l’état d’activation des cellules immunitaires (neutrophiles, cellules NK, cellules T) chez des patients infectés par le SARS-CoV-2 après résolution et chez des patients souffrant de long COVID pour comprendre si un défaut métabolique au niveau des LT spécifiquement n’a pas entrainée un dysfonctionnement de la réponse immune en plus d’une activation des neutrophiles et des cellules NK générant un état inflammatoire et ou un état de senescence au niveau du système immunitaire. Des défauts métaboliques des cellules immunitaires peuvent conduire à une réponse immunitaire de mauvaise qualité entraînant une persistance virale, une inflammation chronique, une activation immunitaire ou une réactivation de certains virus dormants. Dans ce projet collaboratif, nous suggérons que la dissémination virale et la pénétration des organes pendant la phase aiguë de l’infection peuvent contribuer aux conséquences à long terme de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui peuvent apparaître même plusieurs mois après le début de l’infection. Nous suggérons également que ces mécanismes pathologiques, qui ne s’excluent pas mutuellement, soient associés à des conditions préexistantes (facteurs d’hôte), telles que des infections virales préexistantes, ou à des facteurs métaboliques qui altèrent l’immuno-métabolisme cellulaire et réduisent la qualité de la réponse immunitaire. Pour répondre à ces hypothèses, le projet vise à élucider les mécanismes physiopathologiques qui contribuent à la pathogenèse du long COVID long, avec pour objectifs à long terme de contribuer au développement de solutions diagnostiques, préventives et/ou thérapeutiques.

Ainsi, les différentes équipes impliquées dans ce projet étudierons les principaux facteurs immunologiques, métaboliques et virologiques chez les personnes atteintes de long COVID.

Les résultats attendus permettront d’améliorer la connaissance des facteurs de risque, de l’expression des symptômes, de la progression de la maladie et des résultats cliniques en relation avec les caractéristiques de l’hôte et du virus, ainsi que la compréhension des mécanismes d’interaction hôte-virus, et fourniront ainsi la base d’approches diagnostiques améliorées., c’est-à-dire qu’elles seront capables de prédire l’évolution de la maladie afin de proposer sur la base du profil immuno-métabolique analysé un traitement pour moduler le métabolisme des cellules immunitaires afin que le système immunitaire puisse combattre l’infection virale. Cela signifie que nous serons en mesure de proposer des approches thérapeutiques et des mesures prophylactiques plus personnalisées, indépendamment de la variation et de l’adaptation du virus.