Projets et candidats lauréats

Le projet CHAZEP-SEA (Co-développement d'approches sensibles au patrimoine pour la prévention de l'émergence de zoonoses en Asie du Sud-Est) vise à explorer l'intégration du patrimoine ordinaire environnemental dans les stratégies One Health pour la prévention des infections respiratoires zoonotiques, telles que les virus de la grippe et les coronavirus, dans des zones rurales du sud-est asiatique. En réponse à la pandémie de COVID-19, ce projet se concentre sur les zones à haut risque comme l'Asie du Sud-Est, en particulier sur la Thaïlande et le Laos, où les pratiques culturelles locales et l'interaction entre humains, animaux et environnement jouent un rôle crucial dans l'émergence et la transmission des maladies zoonotiques.

Le défi scientifique central vise à mieux comprendre les facteurs sociaux et les pratiques locales qui influencent ces interactions dans le cadre de l'approche One Health. Le projet s'appuie sur l'idée que le patrimoine ordinaire environnemental, défini par les communautés elles-mêmes à travers des artefacts, des espaces et des pratiques, peut enrichir cette compréhension et contribuer à des stratégies plus adaptées et participatives.

Les objectifs principaux sont de codévelopper des approches sensibles au patrimoine pour réduire les risques d'émergence et de transmission des zoonoses respiratoires, en collaborant directement avec les communautés locales dans deux parcs nationaux : en Thaïlande et au Laos. Ce projet vise également à développer un cadre conceptuel et méthodologique intégrant le patrimoine environnemental dans l’approche One Health pour une meilleure gestion des risques sanitaires.

Les résultats attendus incluent des interventions concrètes en concertation avec les communautés locales, afin de mieux appréhender les systèmes One Health locaux et d’intervenir plus efficacement. Ce projet devrait également fournir un cadre de référence pour l'intégration du patrimoine environnemental dans les politiques internationales de santé publique, renforçant ainsi la résilience des écosystèmes et des communautés face aux zoonoses.

La dengue, transmise par les moustiques Aedes, représente un défi sanitaire mondial majeur, avec un nombre sans précédent de plus de 6,5 millions de cas et plus de 7 300 décès liés à la dengue signalés en 2023. L'Afrique subsaharienne (ASS) est confrontée à de nombreux bouleversements, dont le changement climatique et l'urbanisation, qui favorisent l'émergence de la dengue. Sur 200 000 cas suspects de dengue (45 % confirmés, 900 décès, létalité ≈0,5 %) signalés dans plus de 30 pays de la région OMS Afrique entre 2013 et 2023, plus de 170 000 (750 décès) ont été enregistrés en 2023. Malgré la circulation croissante du virus de la dengue (DENV) en ASS, les données concernant la maladie y restent fragmentaires, limitant la compréhension de la charge de morbidité de la dengue. Les principales lacunes comprennent les capacités diagnostiques insuffisantes, une connaissance limitée de la maladie, des investigations entomologiques inadéquates et l'absence de systèmes de surveillance robustes. DENGAFRICA vise à combler certaines de ces lacunes et à améliorer notre compréhension de la dengue en tant que menace sanitaire mondiale en ASS, grâce à une approche de recherche intégrée, interdisciplinaire et multinationale. L'objectif est de décrypter le fardeau de la maladie humaine, les facteurs influençant la transmission de DENV par des vecteurs locaux et la diversité des souches de DENV grâce à la génomique.

DENGAFRICA aborde plusieurs questions de recherche liées à la maladie humaine, aux vecteurs et à la génomique virale. Chez les humains, l'objectif est de déterminer la prévalence de la dengue chez les patients atteints de maladie fébrile aiguë indifférenciée, d'évaluer les performances diagnostiques en soins primaires des tests rapides ainsi que des définitions de cas de l'OMS, d'évaluer le risque de dengue grave chez les personnes présentant des comorbidités, en particulier la drépanocytose, et d'explorer les perceptions, les croyances et les comportements concernant la dengue, la protection antivectorielle et les vaccins contre la dengue. Chez les moustiques, l'objectif est d'étudier l'utilité de la surveillance des stades immatures, la dynamique temporelle des vecteurs, la performance des technologies de surveillance, la compétence vectorielle et l'impact du paysage et du climat sur la distribution et la résistance des vecteurs. Concernant la génomique virale, l'objectif est d'identifier les sérotypes et génotypes circulants de DENV, leur dynamique d'introduction et de remplacement, ainsi que leurs associations potentielles avec les phénotypes cliniques.

DENGAFRICA est organisé en six groupes de travail :

1. Coordination, gouvernance et données du projet : assure l'exécution du projet, la collecte et l'intégration des données.
2. Épidémiologie clinique : se concentre sur le diagnostic de la dengue en soins primaires, l’établissement de cohortes de cas de dengue et l’étude des cas hospitalisés.
3. Entomologie : examine les données existantes concernant la transmission vectorielle, effectue une surveillance systématique des moustiques Aedes et évalue la compétence vectorielle.
4. Virologie et génomique virale : fournit des solutions diagnostiques de la dengue, réalise une évaluation externe de la qualité, isole les souches de DENV et réalise des études génomiques et phylogénétiques.
5. Sciences humaines et sociales : Étudie les perceptions et les croyances liées à la dengue, les comportements protecteurs et l’acceptabilité de la vaccination.
6. Formation, engagement, communication et diffusion : Forme les professionnels de santé, renforce les capacités par le transfert de technologie, mobilise les communautés et diffuse les résultats.

Résultats attendus : DENGAFRICA vise à produire des indicateurs clés sur la dengue en ASS, à améliorer la détection et la surveillance de la maladie, à renforcer la sensibilisation et la prise en charge clinique, et à fournir des données probantes pour des approches innovantes de surveillance des vecteurs et de prévision des risques. Le projet contribuera à l’innovation technologique, au renforcement des capacités et à la structuration d’un réseau de recherche en sciences arbovirales en ASS.

EXPECTS va étudier le rôle des phlébotomes dans la transmission des arbovirus dans les grottes d’Asie du Sud-Est. Les maladies à transmission vectorielle, en particulier celles causées par des arbovirus, représentent un problème croissant de santé publique, notamment dans les pays à revenu faible et intermédiaire d’Asie du SE (ex. : dengue, Zika). Les conditions écologiques uniques des grottes en font des écosystèmes à part, combinées à une activité humaine croissante, comme le tourisme et l’exploitation des ressources, augmentent considérablement le risque de transmission zoonotique de virus, des phlébotomes aux humains. Des arbovirus ont été détectés chez des Phlébotomes en Chine, en Thaïlande ou au Laos. Malgré leur rôle vecteur connu, les phlébotomes et les virus qu’ils transmettent demeurent sous-étudiés en Asie du Sud-Est.

EXPECTS regroupe un consortium international avec des chercheurs de huit pays dont sept d’Asie du SE, qui intègre entomologie, virologie, écologie et épidémiologie. Ses objectifs principaux sont : (1) renforcer la surveillance des vecteurs en Asie du Sud-Est grâce à des techniques de diagnostic avancées, (2) identifier les principales espèces de phlébotomes dans leurs niches écologiques, (3) détecter, caractériser et isoler les arbovirus par des méthodes moléculaires, virologiques et sérologiques, (4) évaluer la circulation de ces virus chez l’Homme et (5) analyser les risques épidémiologiques liés à l’exposition humaine dans les grottes.

L’innovation scientifique d’EXPECTS réside dans la première évaluation à grande échelle des phlébotomes en tant que vecteurs d’arbovirus, en particulier dans des grottes renfermant de fortes densités de Phlébotomes (conditions microclimatiques très stables). Ce projet contribue à la recherche sur les maladies infectieuses en élargissant le champ d’étude au-delà des moustiques et des tiques. De plus, il s’aligne sur la stratégie mondiale de l’OMS pour le contrôle des vecteurs et renforce la préparation en santé publique en développant les capacités scientifiques en Asie du Sud-Est.

Le projet est structuré en quatre grands volets (WP). WP1 comprend des enquêtes de terrain et une surveillance environnementale dans des grottes sélectionnées en Asie du Sud-Est. WP2 se concentre sur les analyses de laboratoire, utilisant des diagnostics moléculaires, la métagénomique et l’isolement viral pour identifier et caractériser les arbovirus. WP3 intègre les données environnementales, entomologiques et virologiques pour développer des modèles épidémiologiques. Enfin, WP4 garantit la durabilité du projet à travers le renforcement des capacités, des formations, la gestion des risques et la diffusion des résultats via des publications scientifiques, des conférences et l’engagement avec les acteurs de la santé publique.

Le consortium regroupe des équipes de recherche de premier plan spécialisées en biologie des phlébotomes, en écologie des vecteurs, en arbovirologie et en épidémiologie. Les institutions européennes apportent un soutien technique et des outils de diagnostic moléculaire avancés, tandis que les partenaires d’Asie assurent une expertise de terrain et l’analyse des prélèvements. Cette collaboration renforce l’infrastructure scientifique du consortium et garantit sa pérennité au-delà de la durée du projet.

EXPECTS devrait produire des résultats scientifiques significatifs. La faune des Phlébotomes cavernicoles d’Asie du Sud-Est sera inventoriée et de nombreuses espèces nouvelles pour la Science seront probablement décrites. Les interactions entre Phlébotomes, arbovirus et Homme seront évaluées. Ces résultats permettront d’éclairer les politiques de santé publique fondées sur des preuves, notamment en matière de contrôle des vecteurs, de prévention des risques et de médecine des voyages dans un contexte écotouristique très favorable à l’augmentation de la fréquentation de ces grottes. Enfin, EXPECTS permettra la création d’un consortium qui sera actif pour travailler sur toute émergence causée par un pathogène transmis par les Phlébotomes.

La fréquence croissante des virus zoonotiques souligne l'importance cruciale de caractériser les chaînes de transmission de certains virus d’intérêt, en termes de santé publique, entre les communautés d’animaux sauvages et les populations humaines. Ce projet vise donc à caractériser chacune de ces étapes et à définir comment leurs interactions peuvent impacter l'émergence de zoonoses. Les chauves-souris sont les réservoirs naturels de nombreux virus zoonotiques, mais leur rôle dans l’excrétion virale environnementale reste peu documenté. Or l'excrétion environnementale de virus zoonotiques par les chauves-souris peut induire l'infection d'espèces intermédiaires, telles que les rongeurs, qui partagent une partie de leur environnement avec les chauves-souris et les humains, favorisant ainsi les échanges viraux. Ce projet cherche donc à déterminer si les rongeurs jouent un rôle de pont entre les espèces sauvages et les populations humaines dans la transmission virale. Plus précisément, le projet TRANSVI se concentrera sur l'émergence potentielle de deux virus à ARN, les Coronavirus et Hantavirus, connus pour pouvoir donner des fièvres hémoragiques ou étant des viroses respiratoires une fois adaptés à l'homme. En se focalisant sur les populations humaines vulnérables de la péninsule du Yucatan (Mexique), région reconnue comme l'un des points chauds potentiels pour l'émergence des zoonoses, la première partie du projet vise à identifier les Coronavirus et Hantavirus circulant entre les chauves-souris et les rongeurs en évaluant la présence de souches virales similaires dans les excréments de chauves-souris (guano), ainsi que dans les échantillons sanguins de chauves-souris et de rongeurs. Ce travail permettra de faire un inventaire des virus ciblés, circulant dans les populations de chauves-souris et de rongeurs, mais aussi de déterminer l’impact de l’excrétion virale environnementale par les fèces sur l'exposition des rongeurs. Le second Work Package permettra d’évaluer le rôle des chauves-souris et des rongeurs dans l’exposition humaine aux mêmes virus. Ce volet analysera statistiquement le lien entre l'exposition humaine, obtenue à partir d'une étude sérologique en cours menée dans les villages proches des sites de prélèvement d’animaux, et la circulation de ces virus chez les chauves-souris et les rongeurs. Cette analyse intégrera également les facteurs favorisant le contact entre les populations humaines et les communautés de chauves-souris/rongeurs (activités en extérieur, consommation de viande de chauve-souris, etc.) identifiés lors d'une étude socio-épidémiologique afin d'identifier les voies de transmission. Au cours des trois dernières années, un échantillonnage intensif des espèces de chauves-souris et de rongeurs a été réalisé sur 3 sites de la péninsule du Yucatan, tous proches de populations humaines vulnérables. Des échantillons de sang provenant de chauves-souris et de rongeurs sur ces sites sont déjà disponibles et la collecte va se maintenir de 2025 à 2027. Des projets extérieurs financeront la collecte de sérum auprès de 3 populations humaines proches des sites de prélèvement de chauves-souris/rongeurs. TRANSVI financera le prélèvement et l'analyse des excréments de chauves-souris collectés sur le terrain, ainsi que l'analyse des échantillons de sang déjà obtenus (PCR et séquençage). Le projet soutiendra également l'analyse sérologique des échantillons de sérum humain (Luminex), ainsi que la collecte de données socio-épidémiologiques pour identifier les facteurs d'exposition au sein des communautés humaines. En conclusion, ce projet propose une approche complète et novatrice pour mieux comprendre, prévenir et contrôler les futures zoonoses en caractérisant chaque étape de la chaîne de transmission virale dans un environnement propice au développement de nouvelles pandémies potentielles. À moyen terme, ce projet identifiera les espèces de chauvessouris et de rongeurs à cibler pour renforcer les systèmes de surveillance, mais aussi améliorer l’élaboration des stratégies de prévention pour limiter la transmission aux populations humaines.

De nombreux virus épidémiques sont apparus à la suite de leur adaptation à un nouvel hôte. Cette adaptation découle de modifications génomiques (mutations, événements de recombinaison, duplications etc.) qui induisent de nouvelles propriétés phénotypiques permettant au virus de franchir les barrières d’espèces.

Dans une étude précédente, nous avons identifié des entérovirus (EV) chez des primates non humains (PNH) au Cameroun. Des études phylogénétiques ont révélé que certains EV simiens appartenant à des espèces différentes étaient proches les uns des autres dans certaines régions génomiques. Cette proximité suggère fortement que ces régions sont impliquées dans l’adaptation à l’hôte. Notre objectif est d’étudier les mécanismes qui permettent aux EV de s’adapter à un hôte donné en utilisant des EV simiens comme modèles. Les EV constituent d’excellents modèles d’étude car de nombreux franchissements d’espèces par des EV ont été documentés, dont certains impliquaient l’Homme. En outre, les EV ont un court génome d’ARN directement infectieux lorsqu’il est transfecté dans des cellules permissives, ce qui facilite les expériences de génétique inverse.

Notre projet impliquera deux équipes à l’Institut Pasteur (Paris) et au Centre Pasteur du Cameroun (Yaoundé). Il combinera des études de terrain et des approches in vitro pour aborder différents aspects de l’évolution des EV et de leur adaptation aux hôtes. Nous collecterons les selles de PNH vivant dans trois sanctuaires au Cameroun et les criblerons pour détecter des génomes d’EV. Ceux-ci seront séquencés et les virus seront isolés sur différentes lignées cellulaires. Des études phylogénétiques détaillées seront conduites pour étudier l'évolution des EV simiens. Les isolats de virus seront intégrés à notre collection et rendus accessibles à la communauté scientifique. Par ailleurs, nous utiliserons des approches protéomiques pour identifier des protéines cellulaires sous- ou surexprimées par les EV simiens et humains. Nous sélectionnerons des protéines régulées différemment selon l’origine (humaine ou simienne) des virus pour en caractériser le rôle dans le cycle viral grâce à des expériences de perte/gain de fonction. Enfin, la capacité des EV simiens de différentes espèces à recombiner entre eux sera évaluée in vitro. Les points de recombinaison seront cartographiés pour identifier les points chauds. Des compétitions seront également effectuées entre EV sauvages et EV recombinants pour déterminer l’effet de la recombinaison sur le pouvoir réplicatif des virus.

La plupart des études sur les EV portant sur les EV humains, nos travaux constitueront une approche originale de l’évolution et de la biologie des EV. Les principaux résultats scientifiques attendus sont:

• De nouvelles connaissances concernant la diversité génétique des EV simiens et leur évolution.
• De nouveaux isolats d’EV simiens qui seront rendus accessibles à la communauté scientifique.
• De nouvelles données concernant le cycle des EV simiens et les protéines cellulaires qu'il implique.
• De nouvelles données concernant le rôle de certaines régions génomiques dans l’adaptation des EV à leurs hôtes.

Au-delà des EV, nos résultats concernent la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la barrière d’espèces et qui régissent ainsi la circulation des virus. Ils perettront de mieux appréhender le rôle que les PNH vivant en Afrique centrale peuvent jouer comme sources d’émergence de virus chez l’Homme. En outre, notre projet vise à former un jeune scientifique camerounais aux techniques de virologie fondamentale (génétique inverse, protéomique, perte/gain de fonction) en l’intégrant dans l’équipe française pendant plus d’un an. Ces techniques ne sont pas spécifiques aux EV et seront mises en œuvre à l’avenir par le Centre Pasteur du Cameroun pour étudier d’autres familles de virus ayant un impact sur la santé publique en Afrique centrale. Par conséquent, les bénéfices de ce projet dépassent ses objectifs scientifiques car ils amélioreront la capacité du Centre Pasteur du Cameroun à étudier les émergences virales à travers des aspects de virologie fondamentale.

u moins 500 millions de personnes sont infectées chaque année par des arbovirus au niveau mondial. Parmi plus de 50 arbovirus pathogènes pour l’homme, plus de 30 sont transmis par les moustiques. Ces arbovirus incluent de nombreux virus à ARN neurotropes qui représentent une menace croissante pour les populations humaines. Au cours des 7 dernières décennies, il y a eu une émergence et une réémergence de ces arbovirus, particulièrement marquées en raison des changements écologiques, notamment le réchauffement climatique et les voyages de masse. L’impact sanitaire et économique des arbovirus est considérable, nécessitant des recherches urgentes pour prévenir leur propagation et réduire la charge de la maladie grâce à des mesures de santé publique ciblées et à de nouvelles approches thérapeutiques. Bien que la plupart des infections soient asymptomatiques ou bénignes, environ 1/100 personnes infectées développe une forme sévère de la maladie, souvent une encéphalite. L’énorme variabilité clinique inter-individuelle observée après l’infection par ces virus reste largement inexpliquée. Au cours des 20 dernières années, nous avons découvert des défauts génétiques de l’immunité (IEI) affectant 20 gènes impliqués dans la production ou la réponse aux interférons de type I (IFN-I) chez des enfants et jeunes adultes atteints d’infections virales sévères, notamment la pneumonie grippale ou liée à la COVID-19, ainsi que l’encéphalite à herpès simplex. Ces découvertes nous ont conduit à l’identification d’auto-anticorps neutralisants les IFN-I (AAcN-IFN-I), qui peuvent être à l’origine de 5 % et 15 % des cas de pneumonie critique due à la grippe ou à la COVID-19, et de 10% à 40% des cas d’encéphalite à virus transmis par les tiques ou à virus du Nil occidental (WNV), respectivement, en particulier chez les adultes et les personnes âgées. Dans le présent projet, nous formulons l’hypothèse qu’un déficit de l’immunité IFN-I, dû à une déficience génétique ou à la présence d’AAcN-IFN-I, constitue un facteur déterminant majeur de la gravité de la maladie neuroinvasive, notamment de l’encéphalite, après une infection par arbovirus. Nous nous concentrerons sur trois groupes de ces arbovirus qui émergent et réémergent à l’échelle mondiale ou particulièrement en Europe (France) et en Amérique Latine (Brésil et Mexique).

Premièrement, nous recruterons des patients atteints de formes sévères de la maladie, notamment d’encéphalite, ainsi que des sujets contrôles infectés, après une infection par trois groupes d’arbovirus:

1. Les arbovirus constituant une préoccupation constante de santé publique à l’échelle mondiale: WNV et virus de la dengue (DENV);
2. Deux virus épidémiques majeurs dans les régions tropicales et subtropicales : virus Zika (ZIKV) et virus Chikungunya (CHIKV);
3. Les nouveaux foyers épidémiques, tels que le virus Oropouche.

Des études virologiques et immunologiques seront menées afin d’identifier les caractéristiques spécifiques des cas sévères par rapport aux contrôles infectés. Deuxièmement, nous rechercherons un déficit de l’immunité IFN-I, qu’il soit d’origine génétique ou dû à la présence d’AAN-IFN-I, chez les patients atteints de formes sévères de la maladie, notamment d’encéphalite. Troisièmement, nous caractériserons les mécanismes de sévérité liés à un déficit de l’immunité IFN-I au niveau moléculaire et cellulaire, dans des types cellulaires spécifiques à ces infections virales. Nous avons déjà obtenu des données préliminaires prometteuses, avec le recrutement d’environ 185 patients atteints d’encéphalite, et la détection d’AAN-IFN-I chez environ 50 %, 14 % et 17 % des cas d’encéphalite à WNV, CHIKV et ZIKV, respectivement. De manière frappante, les neuf femmes infectées par le ZIKV pendant leur grossesse et ayant donné naissance à des bébés atteints de microcéphalie présentaient toutesdes AAN-IFN-I.

Notre projet est donc hautement innovant, et repose sur des données préliminaires solides. L’élucidation du rôle de l’immunité IFN-I dans la défense de l’hôte contre les infections sévères par des arbovirus transmis par les moustiques aura un impact immunologique, médical et de santé publique majeur à l’échelle mondiale.

IMMUNOBIOLOGIE ET VALEUR PRONOSTIQUE D’UN COMPLEXE PRO-INFLAMMATOIRE DE LA LIPPROTÉINE NS1 DU VIRUS DE LA DENGUE

La dengue est une infection virale des tropiques à fort impact en santé publique. Les infections par le virus de la dengue peuvent être asymptomatiques dans un grand nombre de cas. Cependant, lorsque des symptômes apparaissent, ils peuvent ressembler à un syndrome grippal ou évoluer vers une dengue sévère, nécessitant le plus souvent une hospitalisation. Chez l’homme, la forme sévère de la maladie se manifeste par des signes hémorragiques et un syndrome de choc pouvant être mortel. Le protéine NS1 du virus de la dengue est sécrétée par les cellules infectées et peut interférer avec le système du complément, activer des cellules immunes, induire une fuite plasmatique et favoriser la production virale. Nous avons récemment montré que la protéine NS1 se fixe sur les particules lipoprotéiques de haute densité (HDL). Le complexe  NS1-HDL représente la forme active de la protéine virale qui acquiert en s’associant ainsi aux HDL de l’hôte des propriétés pro-inflammatoires. Compromettre certaines fonctionnalités des HDL, qui normalement contrôlent l’homéostasie vasculaire, représente un moyen pour le virus de fragiliser les barrières biologiques et de se multiplier plus efficacement dans l’organisme infecté.

L'objectif principal du présent projet est de valider la pertinence de nos découvertes sur la protéine NS1 dans le contexte des infections naturelles par le DENV. Nous analyserons les niveaux de NS1 et de complexes NS1-lipoprotéines dans le plasma des formes classiques et sévères de dengue et chez des individus vaccinés, définirons la valeur pronostique des complexes NS1-lipoprotéines, étudierons leur composition protéique et lipidique, et enfin explorerons la réponse des anticorps contre la protéine NS1 ou les lipoprotéines humaines et leur éventuelle nature auto-immune pouvant être délétaire pour l’hôte infecté. Ce projet rassemble des équipes de recherche ayant des décennies d'expertise dans la recherche sur le virus de la dengue et d'autres infections à arbovirus touchant les populations humaines et une solide expérience en science fondamentale et translationnelle. Le projet bénéficiera d'un accès à des cohortes de patients infectés par le DENV en Argentine et au Cambodge, où les épidémies de dengue sont fréquentes et représentent un problème sanitaire majeur.

Dans l'ensemble, nous chercherons à répondre aux questions suivantes :

– La détection des complexes NS1-lipoprotéines peut-elle aider à la prédiction de la dengue sévère ?

– Les complexes NS1-lipoprotéines contribuent-ils au processus inflammatoire médié par les cytokines ?

– Des auto-anticorps sont-ils générés contre les particules lipoprotéiques humaines de type HDL ou LDL liés à la NS1 au cours des infections par la dengue ?

– Quelles sont les conséquences durant la phase aiguëe et à long terme de ces différents événements pathobiologiques ?

Ce réseau collaboratif représente une occasion unique d'étudier le rôle de la protéine NS1 dans la pathobiologie de l'infection par le DENV et les mécanismes impliqués dans le développement de l'immunité naturelle et induite par le vaccin contre les complexes NS1-lipoprotéines. Nous espérons que cette étude permettra d'accroître nos connaissances sur les déterminants critiques de la dengue sévère, d'améliorer la surveillance de la dengue et la prise en charge des patients hospitalisés. Enfin, la collaboration entre les trois laboratoires de recherche nous permettra de travailler avec des échantillons de patients atteints de dengue qui ont été infectés par différents sérotypes ou génotypes. Cela permettra de mieux comprendre le virus, ce qui est essentiel pour le développement de vaccins, la prévision des épidémies et la mise en place d’interventions efficaces en matière de santé publique.

L'émergence et la réémergence des arbovirus, virus transmis par les moustiques, ont connu une intensification ces dernières années, entraînant d'importants problèmes de santé publique et des coûts qui affectent les sociétés. L'Amérique latine a été particulièrement touchée, avec une augmentation marquée de la circulation des arbovirus. Parmi les arbovirus, la dengue, qui est endémique dans cette région du monde, a connu une augmentation spectaculaire du nombre de cas, avec une multiplication par dix entre 2000 et 2019. Malgré les progrès réalisés dans la recherche, aucun traitement efficace contre la dengue n'est actuellement disponible. Des vaccins vivants atténués sont en cours d'homologation, mais leur disponibilité pour les communautés et leur efficacité sont encore incertaines. Dans le cadre de cette étude, nous proposons une approche méthodologique consistant à suivre de près deux cohortes de patients  : la cohorte 1, qui a reçu le Dengvaxia (vaccin tétravalent contre la dengue), et la cohorte 2, qui n'a jamais été vaccinée. Cette approche méthodique permettra d'atteindre les objectifs spécifiques suivants : i) l'isolement et le séquençage des souches de dengue infectantes, permettant ainsi de cartographier les souches circulantes en Colombie durant la période de l'étude ; ii) la caractérisation fonctionnelle de la réponse de production d'anticorps à l'infection par la dengue. En effet en isolant les cellules B, il sera possible de caractériser, in vitro en BSL-3, le spectre d'activité des anticorps produits contre des souches de dengue réplicatives.  iii) Avec les résultats de l'étape précédente des anticorps ayant une forte activité pan-sérotypique seront sélectionnés et combinés dans un cocktail thérapeutique. Ces anticorps possèdent le potentiel de devenir des candidats thérapeutiques pour la prévention ou le traitement de la dengue, un domaine dans lequel il existe un besoin important de nouvelles options thérapeutiques. Outre son importance pour le développement de candidats thérapeutiques, ce projet représente une avancée majeure dans le domaine de la recherche sur la dengue, tant pour le présent que pour les stratégies de vaccination futures. La réponse humaine à long terme aux vaccins tétravalents et/ou à l'infection représente un corpus de connaissances qui sera utile à l'ensemble de la communauté scientifique, et plus particulièrement aux régions dans lesquelles des vaccins pourraient être déployés, comme par exemple l'Amérique latine et les Antilles.

Les syndromes post-infectieux (Post-Acute Infection Syndromes, PAIS) sont des maladies chroniques et débilitantes qui apparaissent après la phase aiguë des maladies infectieuses. Bien que connus depuis plusieurs décennies, les PAIS sont encore mal compris, les mécanismes de leur pathogenèse sont largement inexpliqués et doivent être abordés pour restaurer la qualité de vie et la productivité des personnes souffrant de cette affection. Le Mayaro (MAYV) et le Chikungunya (CHIKV) sont des alphavirus transmis à l'homme par les moustiques, endémiques dans les régions tropicales du globe avec un potentiel évident d'émergence en Europe. Le MAYV et le CHIKV sont les agents responsables de maladies caractérisées par une incidence élevée de complications rhumatismales, telles que l'arthrite et la myalgie, qui peuvent évoluer vers des syndromes d'infection post-aiguë très débilitants pouvant persister pendant des mois ou des années chez environ 20 à 40 % des patients, entraînant une incapacité physique et même mentale, et ayant un impact sur la qualité de vie de la population. Les mécanismes impliqués dans le développement du PAIS après une infection par le virus MAYV ou CHIKV sont difficiles à cerner et il n'existe pas de thérapie spécifique pour traiter ces syndromes. L'inflammation médiée par les cellules immunitaires et les réservoirs viraux sont des acteurs centraux du processus, les cellules immunitaires myéloïdes infiltrant des tissus tels que le foie et les articulations. L'équipe A (P1, F REAL) et l'équipe B (P2, A DA POIAN) ont décidé d'unir leurs forces pour étudier les mécanismes cellulaires/moléculaires du PAIS causé par MAYV/CHIKV, après que l'équipe B de P2 – qui a plus de 20 ans d'expérience avec les arbovirus tels que MAYV, CHIKV, DENV, ZIKV – a observé que le foie des souris infectées par MAYV est enrichi en progéniteurs myéloïdes et en mégacaryocytes (MK). L'équipe A de P1 étudie actuellement la participation des MK en tant qu'acteurs du PAIS et en tant que cellules hôtes de virus persistants tels que le VIH-1 et (potentiellement) le SARS-CoV-2.

Les MK sont des cellules polyploïdes géantes de la lignée myéloïde présentes dans la moelle osseuse et responsables de la formation des plaquettes, composants sanguins essentiels à la coagulation du sang et à la cicatrisation des plaies. Les MK réagissent également aux agents pathogènes et aux signaux inflammatoires comme de véritables cellules immunitaires, jouant le rôle de cellule immunitaire régulatrice dans les infections virales. Les MK peuvent également quitter la moelle osseuse et se loger dans d'autres tissus – on parle alors de MK extramédullaires – mais leur rôle lorsqu'elles résident ou sont piégées dans la microvasculature d'autres organes est moins clair. Dans le cas de maladies chroniques ou de conditions de stress telles qu'une infection aiguë, la fréquence des MK est plus élevée que chez les individus non infectés dans le cerveau, les poumons, le cœur, la rate, le foie et dans d'autres organes. Nous émettons l'hypothèse que MAYV/CHIKV altère les MK localement dans la moelle osseuse, générant par la suite des MK inflammatoires extramédullaires entraînées par le système immunitaire (reprogrammées) qui sont inflammatoires et fibrogènes, immunologiquement dysfonctionnelles et sont des produits collatéraux de l'infection aiguë. Ces MK se logeront dans différents organes et tissus, alimentant potentiellement un réservoir tissulaire d'alphavirus, endommageant les tissus et compromettant les fonctions des organes, conformément à la nature multiorganique des syndromes post-infectieux. Des stratégies ciblant les facteurs exprimés par les MK extramédullaires (par exemple CXCR4) seront proposées dans des modèles in vivo, dans le but d'établir et cibler les mécanismes immunologiques/moléculaires impliquant les MK dans le PAIS MAYV/CHIKV.