Projets et candidats lauréats

Les maladies infectieuses émergentes représentent une forte menace sur la santé publique. Les changements de la dynamique mondiale et le réchauffement climatique affectent la distribution de nombreux arthropodes, entraînant une augmentation de l'incidence des infections qu’ils peuvent transmettre. La fièvre hémorragique de Crimée-Congo (FHCC) est une maladie grave transmise par les tiques, dont la létalité atteint 40 %. Son agent étiologique, le CCHFV, est un orthonairovirus de la classe des Bunyaviricetes qui est endémique en Asie, au Moyen-Orient et en Afrique. L'expansion de son vecteur, les tiques Hyalomma spp., a récemment conduit à la détection du virus en Espagne et dans le sud de la France. Alors que de nouvelles populations sont exposées au risque d'infection, le CCHFV reste négligé aucun vaccin ou antiviral n'ayant été approuvé.

La classification du CCHFV au niveau de biosécurité 4 (BSL4), la complexité de son génome et le manque de connaissances sur les fonctions de ses protéines posent des défis importants pour la recherche. Néanmoins, des résultats récents de mon laboratoire d'accueil indiquent une intersection entre le cycle du CCHFV et le métabolisme des lipoprotéines.

Le premier objectif (work-package 1, WP1) de mon projet, prévu au cours de la 1ère année de thèse, exploitera cette découverte pour évaluer la fonction antivirale putative d’inhibiteurs validés en clinique de ce métabolisme, voire présents sur la marché. Au moyen de cellules incubées avec ces inhibiteurs et produisant des particules de CCHFV en environnement BSL-2 (en utilisant un système de génétique inverse défectif) et BSL-4, j’évaluerai le niveau d'infectivité dans les cellules hépatiques Huh7.5 ainsi que dans des hépatocytes primaires, afin de déterminer les IC50 des différentes molécules. Cette stratégie de reconversion permettra une identification rapide d’antiviraux, ce qui est nécessaires compte tenu de l'émergence rapide du CCHFV.

L'objectif principal du WP2 sera d’élucider l'intersection du métabolisme des lipoprotéines, en particulier la synthèse des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), avec l'assemblage, la maturation et la sécrétion des virions du CCHFV, processus qui restent mal définis en termes de localisation à l'intérieur de la cellule et d'interactions avec les facteurs d'hôte. Par analogie avec d'autres membres de Bunyaviricetes, il a été proposé que cet assemblage se produise sur les membranes de Golgi. Cependant, des résultats récents de mon laboratoire d'accueil montre l'implication du facteur d’hôte PACS-2 dans le processus d'assemblage du CCHFV, indiquant ainsi d'autres sites d’assemblage de par le rôle de PACS-2 dans le trafic rétrograde Golgi-ER ainsi que dans la régulation des membranes dérivées du réticulum endoplasmique (ER) associées aux mitochondries (MAMs). Pendant la 2ème année de thèse, en utilisant la microscopie confocale et à super-résolution ainsi que du fractionnement subcellulaire, j'évaluerai la co-localisation des protéines impliquées dans la synthèse des VLDLs et des facteurs viraux avec le Golgi, le compartiment intermédiaire ER-Golgi (ERGIC), les mitochondries et les MAMs. En outre, avec des techniques d’extinction de gènes cibles et des méthodes de co-immunoprécipitation, je disséquerai le rôle et le mode d'action des protéines de l'hôte et des facteurs impliqués dans la voie des lipoprotéines dans la production des particules de CCHFV.

Pour le WP3 mené pendant la 3ème année, j'élargirai la portée de mes travaux pour évaluer ou encore pour prédire la conservation des mécanismes élucidés pour différents orthonairovirus et leur susceptibilité aux antiviraux identifiés contre le CCHFV. Les résultats obtenus feront progresser les connaissances dans le domaine de ces pathogènes émergents, ce qui permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour anticiper et non seulement réagir à ces nouvelles menaces.

La multidisciplinarité de ce projet de doctorat renforcera mes compétences ainsi que celles du laboratoire d'accueil, ce qui fera progresser les connaissances dans ce domaine et jettera les bases du développement de nouvelles thérapies et d'éventuelles mesures préventives.

Les maladies arbovirales comptent parmi les défis les plus pressants de santé publique mondiale en 2026. Causées par des virus à ARN transmis par des arthropodes hématophages, elles comprennent notamment le virus de la dengue (DENV), le virus du chikungunya (CHIKV), le virus Zika (ZIKV) et le virus de la fièvre jaune (YFV). Leur impact clinique et épidémiologique est considérable, allant de syndromes fébriles bénins à des formes hémorragiques, neurologiques, congénitales ou mortelles. Ces dernières années, leur importance s’est accrue sous l’effet de l’instabilité climatique, de l’urbanisation, de l’expansion des vecteurs et de la mobilité humaine, qui favorisent l’émergence, la persistance et la diffusion de ces virus. Le Brésil demeure l’un des pays les plus touchés au monde, tandis que la France métropolitaine fait face à un risque croissant de transmission autochtone. Dans ce contexte, il est urgent de disposer de cadres analytiques capables d’extraire, à partir des données génomiques, des informations épidémiologiques rapides et pertinentes. La phylodynamique offre une voie puissante en reliant les histoires évolutives virales aux processus épidémiques. Toutefois, les modèles phylodynamiques actuels ont été conçus pour des agents pathogènes à transmission directe et ne rendent pas adéquatement compte de la transmission arbovirale, dans laquelle l’infection est médiée par des vecteurs et structurée par des phases d’incubation chez les hôtes vertébrés comme chez les moustiques. Cette inadéquation limite la fiabilité de l’inférence épidémiologique et restreint l’usage des données génomiques pour la surveillance et la reconstruction des épidémies. VECTRA répondra à cette lacune en développant un cadre phylodynamique fondé sur l’apprentissage profond, spécifiquement dédié aux maladies virales à transmission vectorielle. Le projet concevra un nouveau modèle représentant explicitement des compartiments exposés et infectieux dans les populations humaines et vectorielles, reflétant ainsi la structure biologique fondamentale de la transmission arbovirale. Ce cadre sera intégré dans une chaîne d’inférence évolutive et extensible reposant sur des réseaux neuronaux, permettant l’analyse rapide de grands jeux de données phylogénétiques tout en conservant un fort réalisme épidémiologique. Le projet établira aussi la puissance statistique et les exigences minimales d’échantillonnage génomique nécessaires à une inférence robuste dans des scénarios de transmission vectorielle, au moyen de simulations étendues et de jeux de données empiriques issus de populations humaines et de moustiques. Le cadre développé sera appliqué aux grandes épidémies de dengue et de chikungunya survenues au Brésil en 2024, un terrain d’étude pertinent par son ampleur, sa couverture génomique, son hétérogénéité écologique et son chevauchement temporel avec d’importantes anomalies climatiques. En analysant des milliers de génomes viraux, le projet estimera des paramètres clés de transmission et examinera l’influence des conditions environnementales sur l’intensité épidémique dans différents clusters de transmission. Pour certains clusters de plus petite taille, les estimations obtenues par apprentissage profond seront comparées à une implémentation bayésienne classique adaptée à la transmission vectorielle, afin d’assurer une validation rigoureuse de la cohérence et de l’incertitude des résultats. En réunissant arbovirologie, génomique évolutive et modélisation épidémique, VECTRA comblera une lacune méthodologique majeure. Il fournira un cadre open source adapté à la transmission arbovirale, générera de nouvelles connaissances sur la dynamique des grandes épidémies au Brésil et renforcera l’usage des données génomiques pour la surveillance, la préparation et la réponse de santé publique dans des contextes endémiques comme émergents. Au-delà de ses contributions scientifiques immédiates, le projet favorisera le renforcement des capacités franco-brésiliennes en phylodynamique et soutiendra la formation d’une nouvelle génération de chercheurs à l’interface entre virologie, science des données et inférence épidémique.