Contexte: Bien que la prophylaxie pré-exposition (PrEP) soit très efficace pour la prévention de la transmission muqueuse du VIH-1, la PrEP n’est ni optimale ni exempte de complications. L’acquisition muqueuse du VIH-1 est accrue chez les patients co-infectés par le virus herpès simplex (VHS). La compréhension des mécanismes de synergie directe entre le VIH-1 et le VHS pendant la co-infection est une condition préalable à la mise au point de nouveaux microbicides préventifs. Nous avons déjà découvert un mécanisme limitant les infections virales, à savoir une interaction neuro-immunitaire entre le peptide muqueux « calcitonine gene-related peptide » (CGRP) et les cellules de Langerhans (LC). Par conséquent, les neurones périphériques sensoriels de la douleur (appelés nocicepteurs) qui innervent toutes les épithélium muqueux, secrètent du CGRP et sont en contact direct avec les LC. Ce CGRP interagit ensuite avec les LC par l’intermédiaire de son récepteur spécifique et module une multitude d’événements cellulaires et moléculaires. Ceux-ci entraînent une inhibition significative de la transinfection des lymphocytes T CD4+ par le VIH-1 induite par les LC. Plus récemment, avec le financement de l’ANRS, nous avons montré que le CGRP inhibe également l’infection des LC par le VHS. En particulier, lors de son invasion muqueuse, le VHS cible naturellement les cellules épithéliales et les nocicepteurs.
Hypothèse de travail: Comme le VHS pourrait interférer avec la sécrétion de CGRP par les nocicepteurs, nous supposons qu’un mécanisme non reconnu par lequel le VHS augmente la transmission du VIH-1 implique une réduction de la sécrétion muqueuse de CGRP. Nous supposons en outre que le renforcement des effets bénéfiques du CGRP serait obtenu efficacement en utilisant des agonistes du récepteur CGRP (CGRP-R).
Objectifs: Nous proposons d’étudier les activités antivirales du CGRP et des agonistes du CGRP-R selon deux axes complémentaires: i) Axe fondamental – établir de nouveaux modèles expérimentaux muqueux neuro-immuno compétents, en utilisant la technologie de la microfluidique et incluant des LC, des cellules épithéliales et des nocicepteurs ; ii) Axe translationnel – caractériser la pharmacologie et fonctions antivirales de nos agonistes CGRP-R, que nous avons récemment développés et déjà trouvé d’exercer des activités antivirales.
Stratégie: Nous utiliserons les modèles « mucosa-on-chip » pour décrire la propagation muqueuse du VHS et déterminer si le VHS induit des lésions axonales et altère la sécrétion de CGRP, facilitant ainsi l’acquisition du VIH-1. À noter, le rôle des cellules épithéliales et des lymphocytes T CD4 + sera également largement étudié, comme décrit dans le projet PhD associé. Nous étudierons également nos agonistes CGRP-R nouvellement développés. Nous évaluerons leur capacité à activer les voies de transduction du signal liées au CGRP, à induire la sécrétion de CGRP et à inhiber la trans-infection par le VIH-, l’infection par le HSV et la co-infection VIH-1 / HSV in-vitro et ex-vivo. Nous définirons aussi leur protection cardiovasculaire et leur potentiel anti-VHS in-vivo.
Originalité: Nous combinerons des cellules neuronales, épithéliales et immunitaires dans des dispositifs microfluidiques, pour imiter l’architecture et la fonction de la muqueuse neuro-immune, alors que les modèles microfluidiques actuels ignorent largement la composante immunitaire. De plus, nos agonistes non peptidiques de CGRP-R sont les seuls développés à ce jour. Enfin, nous exploiterons le dialogue bidirectionnel entre les systèmes nerveux et immunitaire, en renforçant un mécanisme de protection antiviral endogène médié par le CGRP, représentant la première tentative de développement de stratégies neuro-immunes pour lutter contre la co-infection VIH-1/VHS.
Perspectives: Dans l’ensemble, nos études originales qui combinent des méthodologies de science fondamentales et translationnelles, ont pour objectif pratique de développer des stratégies neuro-immunitaire basées sur le CGRP afin de lutter contre le VIH-1 et d’autres infections muqueuses.
