Projets et candidats lauréats

Résumé

Avec les thérapies antirétrovirales actuellement disponibles, les personnes vivant avec le VIH (PvVIH) ont une espérance de vie plus longue. Cependant l’exposition prolongée au VIH et aux antirétroviraux peut favoriser les comorbidités, accélérer le vieillissement et donc augmenter la prévalence de la fragilité prématurée dans la population la plus âgée.

Il existe peu de données sur la prévalence de la fragilité et des syndromes gériatriques chez les personnes âgées vivant avec le VIH (PaVIH) en Afrique subsaharienne (ASS) et sur les outils de dépistage et de diagnostic permettant de les identifier.

Le contrat d’initiation financé par l’ANRS-MIE en 2021 dont l’objectif était de réaliser un état des lieux et d’évaluer la faisabilité d’un suivi des PaVIH au Burkina-Faso, en Côte d’Ivoire et au Togo et de sélectionner les outils adaptés au dépistage des syndromes gériatriques chez les PaVIH a permis de mettre en évidence que : (i)  La collecte des données sur les états et syndromes gériatriques est quasi inexistante dans la pratique de soins et de prise en charge au quotidien ; (ii) 10,6% des PVVIH ont plus de 60 ans dans les files actives des centres de prise en charge des PvVIH ayant participé à l’enquête ; (iii) Des outils de dépistage des syndromes gériatriques ont été sélectionnés.

Ce projet de recherche, qui fait suite à ce contrat d’initiation, permettra de disposer de données issues de l’évaluation gériatrique, d’identifier les spécificités des PaVIH en les comparant à une population non infectée par le VIH et de proposer une prise en charge gériatrique adaptée aux PaVIH.

600 participants, âgés de 60 ans et plus (300 vivant avec le VIH et 300 ne vivant pas avec le VIH), répartis dans trois pays de l’Afrique de l’Ouest (Burkina Faso, Côte d’Ivoire, Togo) seront inclus dans cette étude dont l’objectif principal est de comparer la prévalence de la fragilité chez les personnes âgées de 60 ans et plus (PA60) selon le statut VIH ; Un appariement en population sera effectué sur le sexe et la classe d’âge (seuil 70 ans), lors du recrutement des PA60 VIH-.

Il s’agira d’une étude mixte associant :

• Un volet “clinique” comportant une étude transversale stratifiée, comparative, internationale, multicentrique. Le bilan comporte : examen clinique, bilan biologique, tests fonctionnels, questionnaires de dépistage de la fragilité et des principaux syndromes gériatriques.
• Un volet “renforcement des systèmes de santé” combinant une enquête transversale quantitative et une enquête qualitative ;
• Un volet socio-anthropologique qualitatif comportant des entretiens individuels et des focus group avec un sous-groupe de participants, leurs aidants et des soignants.

La plupart des recherches menées sur le vieillissement avec le VIH dans le contexte de l’ASS sont restées très ciblées sur l’aspect clinique (par exemple, fragilité ou troubles cognitifs). Cette recherche offrira une approche plus globale prenant en compte les différents niveaux de facteurs influençant la santé (individuels, système de santé, environnement social). Cette étude permettra de documenter les besoins et les ressources pour une prise en charge globale et holistique des personnes âgées de plus de 60 ans selon le statut VIH.

Daxx est une protéine chaperonne, majoritairement nucléaire, impliquée dans de nombreux processus cellulaires, comme l’apoptose et la répression transcriptionnelle. Lors de travaux antérieurs, nous avons identifié cette protéine comme un facteur de restriction capable d’inhiber la réplication du VIH-1. Le mécanisme d’action de Daxx est particulièrement original, puisque l’infection par le VIH-1 provoque la translocation de Daxx du noyau vers le cytoplasme. De façon intrigante, d’autre rétrovirus non humains déclenchent aussi la translocation de Daxx, mais pas le virus de la grippe (un orthomyxovirus) ou le virus de la stomatite vésiculaire (un rhabdovirus). Récemment, nous avons démontré que l’infection par le SARS-CoV-2 induisait également la sortie de Daxx du noyau et que celui-ci inhibait alors la réplication du virus.

Dans le cas du VIH-1, nous avons démontré que c’est la rétro-transcription qui déclenche le signal induisant la translocation de Daxx, mais la nature de ce signal est cependant inconnue.

Une fois dans le cytoplasme, Daxx interagit, via son domaine de liaison à SUMO (SIM, pour « SUMO interacting motif) avec les capsides entrantes et recrute un complexe multi-protéique qui empêche leur décapsidation. Par ailleurs, nous avons des résultats préliminaires suggérant que Daxx est également incorporée dans les particules virales et inhibent leur réplication.

Toutes ces observations soulèvent de nombreuses questions sur le mécanisme de restriction virale médiée par la protéine Daxx et notamment sur les déterminants viraux et cellulaires qui déclenchent sa sortie du noyau et son encapsidation dans les particules virales. Notre projet de recherche vise à lever le voile sur ces zones d’ombre.

Nous étudierons donc tout d’abord la localisation subcellulaire de Daxx au cours de l’infection VIH-1, par une approche d’imagerie en temps réel, afin d’identifier quelle voie de signalisation déclenche la translocation de Daxx. Nous identifierons également les déterminants viraux permettant à Daxx d’être encapsidée dans les particules virales, ainsi que le mécanisme qui permet à Daxx d’interférer avec l’infectivité de ces particules. Ces aspects seront notamment évalués dans les principales cellules-cibles du VIH-1, afin de comparer l’expression de Daxx, sa propension à être encapsidée et les conséquences de son encapsidation sur la réplication virale. D’autres pistes de recherche seront également explorées. En particulier, étant donné que Daxx interagit avec la capside du VIH-1 via son domaine SIM et que nos résultats préliminaires font suspecter une interaction directe de Daxx avec la cyclophiline A (CyPA), nous étudierons si cette protéine cellulaire liée à la capside du virus, est SUMOylée. Enfin, nous évaluerons si le domaine D/E de Daxx est impliqué dans son activité anti-VIH. En effet, ce domaine a récemment été identifié comme étant capable de reconnaitre les protéines mal repliées et ainsi permettre à la protéine Daxx de restaurer leur conformation. Il est tentant d’imaginer que cette activité  » disaggregase » de Daxx pourrait être impliquée dans son activité antivirale.

Notre projet de recherche permettra de répondre à des questions cruciales relatives à l’activité antivirale de Daxx et de mieux comprendre les relations complexes que le virus entretient avec cette protéine cellulaire. Élucider le mécanisme d’action de Daxx constitue un important défi de la recherche sur les défenses antivirales, contre le VIH-1, mais également contre d’autres virus pathogènes.

La physiopathologie du SRAS-CoV-2 et l’immunopathologie accompagnée par ce virus ne sont pas encore totalement comprises. Le long COVID est l’une de ces complications dont les raisons sous-jacentes ne sont pas encore dévoilées. Des millions de personnes continuent de souffrir de symptômes de long COVID. Des études estiment que 30 % des personnes infectées par le coronavirus peuvent développer un long COVID selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les symptômes cliniques sont divers et comprennent généralement la fatigue, l’essoufflement, les troubles cognitifs, les douleurs thoraciques, les palpitations et les troubles persistants de l’odorat et du goût. La nécessité de mener des recherches sur les effets multisystémiques de cette affection sont urgentes afin de mieux poser un diagnostic, de développer de stratégies préventives et d’interventions thérapeutiques efficaces.

On ignore jusqu’aujourd’hui les raisons du développement des symptômes liés au long COVID qui sont à large spectre et on ne connaît pas le rôle que peut jouer l’immunométabolisme sur la qualité de la réponse immunitaire pendant une infection au SARS-Co-V-2 pouvant conduire en cas de dysfonctionnement à une persistance virale, à une inflammation chronique, une activation immunitaire ou à une réactivation de virus dormant.

L’objectif de notre étude multidisciplinaire est d’étudier la physiopathologie immunométabolique du long COVID par une analyse immuno-métabolique complète et de l’état d’activation des cellules immunitaires (neutrophiles, cellules NK, cellules T) chez des patients infectés par le SARS-CoV-2 après résolution et chez des patients souffrant de long COVID pour comprendre si un défaut métabolique au niveau des LT spécifiquement n’a pas entrainée un dysfonctionnement de la réponse immune en plus d’une activation des neutrophiles et des cellules NK générant un état inflammatoire et ou un état de senescence au niveau du système immunitaire. Des défauts métaboliques des cellules immunitaires peuvent conduire à une réponse immunitaire de mauvaise qualité entraînant une persistance virale, une inflammation chronique, une activation immunitaire ou une réactivation de certains virus dormants. Dans ce projet collaboratif, nous suggérons que la dissémination virale et la pénétration des organes pendant la phase aiguë de l’infection peuvent contribuer aux conséquences à long terme de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui peuvent apparaître même plusieurs mois après le début de l’infection. Nous suggérons également que ces mécanismes pathologiques, qui ne s’excluent pas mutuellement, soient associés à des conditions préexistantes (facteurs d’hôte), telles que des infections virales préexistantes, ou à des facteurs métaboliques qui altèrent l’immuno-métabolisme cellulaire et réduisent la qualité de la réponse immunitaire. Pour répondre à ces hypothèses, le projet vise à élucider les mécanismes physiopathologiques qui contribuent à la pathogenèse du long COVID long, avec pour objectifs à long terme de contribuer au développement de solutions diagnostiques, préventives et/ou thérapeutiques.

Ainsi, les différentes équipes impliquées dans ce projet étudierons les principaux facteurs immunologiques, métaboliques et virologiques chez les personnes atteintes de long COVID.

Les résultats attendus permettront d’améliorer la connaissance des facteurs de risque, de l’expression des symptômes, de la progression de la maladie et des résultats cliniques en relation avec les caractéristiques de l’hôte et du virus, ainsi que la compréhension des mécanismes d’interaction hôte-virus, et fourniront ainsi la base d’approches diagnostiques améliorées., c’est-à-dire qu’elles seront capables de prédire l’évolution de la maladie afin de proposer sur la base du profil immuno-métabolique analysé un traitement pour moduler le métabolisme des cellules immunitaires afin que le système immunitaire puisse combattre l’infection virale. Cela signifie que nous serons en mesure de proposer des approches thérapeutiques et des mesures prophylactiques plus personnalisées, indépendamment de la variation et de l’adaptation du virus.

L’infection par le SARS-CoV-2 est un problème de santé mondial. L’évolution à moyen et long-terme des états de santé physique et psychologique des patients infectés par le SARS-CoV-2 commencent juste à être décrite. Il n’existe pas de données pour le continent africain portant sur la santé physique et la santé mentale à distance de l’infection. De telles données ne sont pas non plus disponibles pour des populations présentant une forme légère à modérée de l’infection.

Le projet EVOL-COV-AFRICA comportera deux volets d’étude chez des patients ayant présenté des formes paucisymptomatiques/modérées de la COVID-19 et pris en charge dans des essais thérapeutiques en Afrique de l’Ouest. Le premier volet, biomédical, aura pour objectif d’évaluer l’évolution du titre d’anticorps contre le SARS-CoV-2 dans les mois suivant la phase aiguë de maladie COVID-19, l’impact de la vaccination sur le titre d’anticorps, et l’évolution de la santé physique des participants sur 12 mois. Le deuxième volet, de santé mentale, aura pour objectif d’évaluer le vécu de la maladie et l’état de santé mentale des patients pendant et à distance de l’infection à SARS-CoV-2, en tenant compte des facteurs sociodémographiques des participants et du contexte dans lequel ils vivent. Cette étude de cohorte prospective multicentrique internationale s’appuiera sur les essais ANRS COV01 INTENSE-COV et ANRS COV33 COVERAGE-AFRICA, menés respectivement en Côte d’Ivoire et au Burkina Faso. L’ensemble des patients inclus dans ces essais pourront participer à cette étude s’ils y consentent. Le critère de jugement principal du volet biomédical sera la proportion de personnes présentant un titre anticorps IgG dirigés contre le domaine de fixation du récepteur (RBD) de la protéine spike de SARS-CoV-2 6 et 12 mois après une COVID-19 ou une vaccination après COVID-19. Le critère de jugement principal du volet santé mentale sera l’état de santé mentale (symptômes de dépression) des patients pendant le premier mois suivant leur infection, puis à 6 et 12 mois. Tous les patients participant aux 2 essais se feront proposer de participer à l’étude par téléphone, lors de la visite d’inclusion, ou lors d’une visite de suivi de l’essai initial (la durée du suivi dans les essais étant de 28 jours). Les participants bénéficieront de 2 visites de suivi à 6 et 12 mois de leur inclusion dans les essais (≤ 7 jours de symptômes). Les patients vaccinés dans le cadre des programmes de routine bénéficieront d’une visite supplémentaire (entre M3 et M6). Chaque visite comprendra: 1) évaluation clinique ; 2) dépistage des troubles mentaux par les échelles WHO-5 (bien-être), PHQ-9 (dépression), GAD-7 (anxiété), PTSD-9 (syndrome de stress post-traumatique), et l’évaluation du stigma communautaire ; et 3) prélèvement sanguin pour la réalisation d’une biothèque. Une analyse des titres sérologiques sera réalisée à posteriori dans un laboratoire centralisé sur les prélèvements réalisés dans les essais et durant le suivi prolongé. Par ailleurs, 20 patients par pays seront sélectionnés pour des entretiens individuels approfondis pour explorer leur expérience/vécu individuel, familial et social, leurs points de vue/perspectives et leur ressenti sur la pandémie, l’infection SARS-CoV-2, et la participation à l’essai clinique. Des membres de familles de patients seront aussi interviewés (n=6/pays), ainsi que des professionnels de santé (n=6/pays) et des représentants du système de santé (n=3/pays). Trois cent soixante-quinze (375) patients seront inclus dans cette sous-étude des essais, sur la base d’une hypothèse de 60% d’anticorps persistant à 12 mois après l’infection.

L’étude EVOL-COV-AFRICA repose sur une collaboration pluridisciplinaire entre des équipes de chercheurs et coordinateurs de l’Université de Bordeaux (France), du programme PAC-CI de Côte d’Ivoire, et du Centre Muraz au Burkina Faso. Cette étude permettra pour la première fois de décrire l’évolution du titre anticorps chez des personnes en Afrique de l’Ouest avec et sans vaccination, et d’évaluer la santé mentale chez des participants ayant été infectés par le SARS-CoV-2 et ayant participé à des essais cliniques sur la COVID-19.  

Contexte

En dehors des séquelles objectivables d’un épisode sévère de COVID-19, la physiopathologie des symptômes persistant plusieurs mois après COVID aigue n’est pas établie. Nous faisons l’hypothèse qu’une partie substantielle de ces symptômes relève de troubles somatiques fonctionnels, définis par des symptômes non expliqués par une lésion de l’organe ou appareil qu’ils désignent mais relevant de mécanismes cognitifs et comportementaux modifiables, notamment par une activité physique adaptée. La fréquence de ces symptômes et leur retentissement majeur justifie le développement d’une offre de soins adaptée facilement accessible, impliquant en priorité la médecine générale. Ainsi, l’ARS a préconisé la mise en place de cellules d’appui « covid long » dont le rôle est de coordonner la prise en charge des patients souffrant de ces symptômes en leur donnant des conseils et en les orientant si besoin vers d’autres professionnels de proximité. L’expérience a montré que les médecins sont décontenancés par la symptomatologie très floride et ont souvent du mal à gérer l’anxiété des patients envers leurs symptômes.

Objectif principal

Evaluer l’efficacité d’une formation des médecins généralistes accompagnés par une cellule d’appui « covid long » (CACL), à la prise en charge des symptômes somatiques fonctionnels persistants attribués à la COVID-19 sur la qualité de vie des patients à 1 mois.

Méthodes

Essai randomisé contrôlé en stepped wedge : randomisation de l’ordre dans lequel les CACL recevront l’intervention. Après une phase d’observation, la formation des CACL se fera au même rythme que celui qui aurait eu lieu sans cette étude, durant 7 mois.

L’intervention comportera: 1) Formation délivrée au personnel des CACL et aux médecins généralistes volontaires : cours théoriques en ligne et capsules vidéos réalisées avec acteurs, discutées avec les apprenants, un médecin expert et un patient expert. 2) Remboursement pour chaque patient de 3 consultations longues (1 heure) avec un médecin généraliste participant et d’une évaluation par un enseignant en activité physique adapté.

Le critère de jugement principal sera l’évolution du score de qualité de vie SF-12 à 1 mois. Tous les critères de jugement seront évalués par entretien téléphonique à l’inclusion puis à 1 mois, 3 mois et 6 mois : composantes physique et mentale du SF-12, intensité des symptômes ; consommation de soins, arrêt de travail, satisfaction des médecins et vécu des patients.

Population d’étude : patients pris en charge par une des 13 CACL d’Ile de France.

 Les critères d’inclusions seront : au moins deux symptômes attribués à la COVID-19 (incluant fatigue, dyspnée, troubles cognitifs ou douleur) ; persistant plus de 1 mois ; non expliqués par un diagnostic sans lien avec la COVID-19 ; à l’origine d’une altération de la qualité de vie jugée significative par le patient.

Analyse statistique

Afin de mettre en évidence une différence d’au moins 3.5 points de moyenne du score SF-12 avec une puissance de 98%, nous prévoyons d’inclure 56 sujets par CACL et 728 sujets au total. Le score moyen de SF-12 à 1 mois sera comparé entre les patients inclus avant ou après intervention, par un test de Wald Z. Une recherche de facteurs socio-économiques et cliniques influençant l’amélioration du SF-12 sera réalisée par régression linéaire mixte multivariée.

Résultats attendus et implications

Nous attendons à une amélioration plus rapide des patients après une intervention médicale précoce adaptée d’emblée aux troubles somatiques fonctionnels. En cas d’effet significatif de l’intervention sur le devenir des patients, les supports de formation pourront être facilement diffusés à l’ensemble des CACL et des médecins généralistes de France et ainsi améliorer la prise en charge des patients à l’échelle nationale. D’une façon plus large, cet essai permettra de faire reconnaitre l’importance d’une prise en charge adaptée des troubles somatiques fonctionnels dont la fréquence est majeure et ne cesse d’augmenter dans notre société, tandis que la prise en charge médicale devient de plus en plus technique et fragmentée.

Contexte. Le Covid long a été essentiellement étudié dans des cohortes recrutées après une infection aiguë hospitalisée. Peu de données permettent aujourd’hui d’estimer son fardeau global en médecine générale et en population générale (prévalence, incidence, recours aux soins, évolution des symptômes et impact sur la qualité de vie). Objectifs. Cette étude a pour objectifs de décrire et suivre pendant un an des personnes souffrant de Covid long en France métropolitaine, qu’elles aient consulté un médecin généraliste ou non pour ce motif, de mesurer le retentissement de la maladie sur leur qualité de vie, de suivre leur évolution clinique et de détailler leur parcours de soins. Cette étude évaluera également le nombre de personnes atteintes vues en consultation de médecine générale et la fréquence de leurs consultations. Enfin l’expérience de la prise en charge du Covid long par les médecins généralistes sera étudiée. Population d’étude. Cette étude de cohorte portera sur deux populations de personnes souffrant de Covid long : les personnes vues en consultation de médecine générale (à l’aide du réseau Sentinelles) et les personnes issues de la population générale. Méthodes. Cette étude de cohorte prospective se déclinera en deux bras, « médecine générale » et « population générale ». Pour chacun des bras, une première phase permettra le simple comptage des cas et une seconde la description et le suivi des cas pendant un an, aux plans clinique, qualité de vie et expérience de prise en charge. Le bras « médecine générale » comportera également l’étude de l’expérience de la prise en charge pour les médecins généralistes. Analyse statistique. Pour chaque bras de l’étude, les patients inclus seront décrits au regard des différents aspects étudiés : caractéristiques socio-démographiques, historique vis-à-vis de l’infection Covid-19, présentation clinique, qualité de vie, et retentissement psychologique, professionnel et familial. L’incidence et de la prévalence des cas vus en consultation de médecine générale seront estimées. Résultats attendus et implications. L’étude permettra de mieux connaitre la maladie et son retentissement, y compris pour les personnes qui ne recourent pas aux soins pour ce motif. Elle apportera des informations pour orienter les politiques publiques relatives à la prise en charge et aux parcours de soin des personnes souffrant de Covid long.

La variole simienne est causée par le Monkeypox virus et il est actuellement la cause d’une émergence épidémique inhabituelle dans des pays où ce virus n’est pas endémique. Actuellement plus de 3200 cas ont été recensés majoritairement, mais pas exclusivement, chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes n’ayant pas de lien direct avec des personnes de retour de zone endémique. La maladie est bégnine, mais fait l’objet d’une attention particulière des autorités de santé. La propagation du virus se fait essentiellement par contact direct avec les lésions cutanées ou les muqueuses de personnes malades, par contact avec des fluides biologiques ainsi que par les gouttelettes exhalées, les éternuements ou les postillons. La contamination peut aussi survenir au contact de l’environnement des personnes malades, avec le linge de lit ou de bain, les vêtements et la vaisselle. Afin d’améliorer le contrôle de la circulation du virus, il est proposé dans ce projet d’évaluer la stabilité du Monkeypox virus sur différentes surfaces ou matières (inox, verre, plastique, tissu) dans différentes conditions climatiques, de 10 à 35 °C et de 30 à 75 % d’humidité relative. L’évaluation de la stabilité environnementale sera réalisée par quantification au cours du temps du nombre de particules virale infectieuses par plages de lyse et par évaluation de l’ADN résiduel par qPCR.

Il est également proposé d’évaluer différentes méthodes de décontamination représentant différents concepts d’emploi, brouillard de peroxyde d’hydrogène, application d’une mousse contenant de l’hypochlorite de sodium, pulvérisation d’acide peracétique et irradiation lumineuse avec des UVc.

Cette étude permettra donc d’augmenter la connaissance sur le Monkeypox virus dans des domaines où les données publiques sont rares.