Projets et candidats lauréats

La variole simienne est une maladie infectieuse due au virus Monkeypox (MPXV) transmise principalement par émission de gouttelettes respiratoires ou contact direct avec des lésions cutanées d’une personne infectée. Les muqueuses respiratoires, nasale et pulmonaire, et la peau sont donc des sites anatomiques critiques dans l’infection par le MPXV car impliqués dans sa physiopathologie et sa transmission. Mieux comprendre les interactions entre le MPXV et ces tissus est un élément clé dans la lutte contre la dissémination virale non seulement dans l’organisme mais également entre individus. Le premier objectif de ce projet sera d’évaluer la permissivité des différents types cellulaires constitutifs des épithéliums respiratoires, nasal et pulmonaire, et de la peau (kératinocytes, fibroblastes, épidermes reconstruits et explants de peau) au MPXV et de caractériser la réponse immunitaire innée à l’infection. Le second objectif sera de valider, à partir des cellules primaires respiratoires et/ou cutanées identifiées comme permissives, des modèles in vitro de criblage moléculaire pertinents pour l’évaluation de nouvelles thérapeutiques anti-MPXV. L’activité antivirale des molécules de référence anti-MPXV disponibles sur le marché mais également de composés innovants sera ainsi évaluée sur les modèles in vitro d’infection développés. Globalement, ce projet devrait permettre (i) de mieux comprendre la physiopathogénie du MPXV aux sites de réplication virale à l’origine de la transmission et (ii) d’évaluer de nouvelles molécules antivirales sur des modèles précliniques d’infection pouvant conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les voies respiratoires et la peau via, respectivement, une administration sous forme de sprays nasaux ou d’aérosols inhalés, et l’utilisation de topiques sur les lésions cutanées contagieuses jusqu’à la fin de l’incrustation.

Une fraction importante des patients ayant contracté la COVID-19 développe des symptômes persistants de différentes natures, comme par exemple des difficultés respiratoires, une fatigue anormale, une anosmie, une agueusie, ou des symptômes psychologiques. Cette persistance de symptômes ou l’apparition de nouveaux symptômes en lien avec l’infection a été définie comme le COVID long. Les analyses épidémiologiques ont montré que le COVID long pouvait frapper toutes les catégories de patients, quelle que soit la gravité de la maladie initiale, mais que la maladie était quand même plus fréquente chez les patients ayant fait des formes sévères. Dans notre projet, nous faisons l’hypothèse que le COVID long est la conséquence d’une réaction immunitaire exacerbée ou de réactions immunitaires en chaine, suite à l’apparition d’autoanticorps ou de réactivations virales. Nos données préliminaires ainsi que certains éléments de la littérature suggèrent que les patients en COVID long ont un compartiment CD8 cytotoxique circulant anormalement élevé. Notre projet consiste à corréler par des analyses statistiques les données cliniques de patients de deux cohortes différentes (COVID-Ser, formes modérées N= ; IMMUNO-NOSOCOR, formes sévères N =307) pour lesquelles une fraction des patients a développé des symptômes persistants avec différentes mesures virologiques, immunologiques et à des marqueurs de dommages tissulaires 6 mois après l’infection. Sur le plan virologique, les charges circulantes de différents virus ainsi que les marqueurs sérologiques seront mesurés. Sur le plan immunologique, les réponses T CD8 anti-SARS CoV-2, anti-EBV, anti-CMV seront analysées, ainsi que la réponse Natural Killer (qui est à la fois effectrice antivirale et régulatrice de la réponse T). Un crible à haute résolution des auto-anticorps sera également réalisé. Enfin des mesures de cytokines et de marqueurs plasmatiques de dommages tissulaires seront réalisées à l’aide d’une technique ultrasensible (SIMOA).

Il est probable que le COVID long se divise en une multitude d’entités cliniques distinctes dont la prise en charge est différente, et nous attendons que notre projet permette de mieux définir ces entités et la physiopathologie associée, et ainsi de guider le choix des traitements pour les patients.

Contexte

Les connaissances sur les conséquences immédiates de l’infection maternelle à SARS-CoV-2 pour la mère et l’enfant ont évolué rapidement, mais elles restent encore très parcellaires sur l’impact au-delà de la période périnatale.

Concernant l’enfant, si les données disponibles montrent que le retentissement sur le nouveau-né est faible, se pose actuellement la question de l’impact à plus long terme de l’exposition in utero à l’infection et au contexte inflammatoire associé sur le neurodéveloppement. Sur le versant maternel, la santé des femmes infectées pendant la grossesse, au-delà de la période du postpartum immédiat, soulève la question, d’une part du «covid long » dans ce groupe particulier, d’autre part, des conséquences sur leur santé mentale ; ces dimensions somatiques et mentales de la santé maternelle étant également des déterminants potentiels du développement de l’enfant.

En France, la Cohorte en population COROPREG, mise en place dans 6 régions françaises, a inclus 6100 femmes avec une infection SARS-CoV-2 pendant la grossesse entre le Mars et Novembre 2020 (vagues 1 et 2), ainsi qu’entre Mars et Avril 2021 (Vague 3). La collecte d’information de cette phase socle a couvert la santé de la mère et de l’enfant pendant la période périnatale.

Objectifs

La mise en place de nouvelles étapes de suivi dans la cohorte COROPREG (Projet COROPREG-suivi) a plusieurs objectifs :

– L’objectif principal concerne le devenir de l’enfant. Il est triple : i) Evaluer avec une précision satisfaisante aux âges de 33 mois et 4 ans le développement et la santé des enfants, nés de mères infectées par le SARS-CoV-2 pendant la grossesse, ii) identifier des enfants au sein de la cohorte à plus haut risque de troubles neuro-développementaux en fonction de la sévérité de l’infection maternelle, l’importance de la composante inflammatoire ou le trimestre de grossesse, iii) comparer ces résultats à ce qui est connu dans la population générale d’enfants de même âge

– Les objectifs secondaires concernent la mère : Mesurer l’impact de l’infection pendant la grossesse sur la santé des femmes dans les 33 mois qui suivent l’accouchement.

Méthodes

Design : le suivi sera organisé en 2 étapes aux âges de 33 mois et 4 ans de l’enfant

Population : La population sera celle des dyades mère-enfant de la cohorte COROPREG, à l’exception des femmes dont la grossesse n’a pas été associée à une naissance vivante et de celles ayant refusé le suivi.

Critères de jugement et collecte

– Le suivi à 33 mois se fera par questionnaires envoyés aux parents et au médecin de l’enfant. Il comprendra des échelles standardisées d’évaluation du développement des enfants : EMQ (motricité), ASQ (développement), M-CHAT (Dépistage des troubles du spectre autistique), CDI (langage), SDQ (comportement). Les données recueillies dans le questionnaire médecin porteront sur le développement psychomoteur de l’enfant et le diagnostic de pathologies. Les auto-questionnaires maternels porteront sur les symptômes possibles de Covid long et leur retentissement, et incluront aussi des échelles psychométriques de dépression (EPDS) et d‘anxiété (STAI).

– L’étape de suivi à 4 ans aura pour objectif de dresser un bilan complet de la santé et du développement psychomoteur des enfants.  Elle inclura la mise en place d’une consultation médicale et d’un bilan neuropsychologique, spécifiques pour l’étude, à laquelle les parents et l’enfant seront convoqués.

Calcul du nombre de sujets nécesaires

La population COROPREG et ses sous-groupes offre une puissance minimale de 80% pour montrer, chez les enfants exposés (par ex à une forme inflammatoire) par rapport aux non exposés, un doublement des troubles neurodéveloppementaux modérés à sévères.

Le budget présenté fait l’hypothèse de 5000 enfants pour lesquels nous aurons des informations à 33 mois et prévoit d’inclure 3500 enfants au bilan organisé à 4 ans. Ces effectifs garantiront la puissance statistique pour répondre aux objectifs principaux.

Aujourd’hui, de nombreux variants émergent à travers le monde, ce qui peut entraver les efforts actuels de contrôle de la propagation de la pandémie. Dans ce projet, en étudiant le cas spécifique du Mexique (qui est l’un des pays les plus touchés au monde notamment en ce qui concerne la forte prévalence des facteurs de comorbidité), les objectifs généraux de ce projet sont (i) de quantifier l’immunité croisée entre les lignées du SRAS-COV-2 et le niveau de protection de chacun des cinq vaccins utilisés dans le pays contre chaque lignée, (ii) prédire les résultats de la compétition entre les lignées sur le moyen terme et ses conséquences épidémiologiques potentielles et (iii) identifier comment la compétition entre les lignées peut entraîner des adaptations évolutives du virus. Ces différentes étapes seront réalisées dans le contexte de Mexico City et seront testées sur un ensemble de données indépendant concernant la ville de San Luis Potosí, une ville de taille moyenne du centre du Mexique. Ces résultats seront fournis aux gouvernements mexicains afin d’appuyer la prise de décision au niveau gouvernemental

Alors que la pandémie de COVID-19 en Afrique Sub-Saharienne connaît une diffusion virale relativement faible, nous demandons le financement de 2 années supplémentaires pour maintenir le dispositif CO3ELSER financé par l’ANRS en 2020 (projet ECTZ147735). Dans un contexte épidémiologique forcément incertain, notre projet combine des objectifs scientifiques et opérationnels. Sur un plan scientifique, il s’agit d’analyser les réactions des populations en situation de crise sanitaire COVID-19. Sur un plan opérationnel, notre projet comporte un dispositif longitudinal pour suivre la dynamique des réactions du public à la pandémie de COVID-19. A l’occasion de ce nouveau financement, nous voudrions poursuivre ces objectifs et également, mettre d’avantage l’accent sur les enjeux d’hésitation vaccinale.

Notre projet repose sur une enquête longitudinale en population, menée par téléphone portable dans une zone rurale du Sénégal, le bassin de Niakhar en pays Sereer. Ce bassin est doté du plus ancien système de veille sanitaire et démographique d’Afrique, ce qui constitue un avantage certain au vu de nos objectifs d’analyse de l’impact de la COVID-19 sur les conditions de vie. De plus, l’analyse des perceptions des risques, croyances et pratiques préventives à l’égard du risque épidémique est particulièrement adaptée en pays Sereer au vu des résistances à la vaccination de la petite enfance. En plus que de poursuivre le recueil de données avec trois vagues d’enquête supplémentaires auprès de 600 chefs de ménage et de 2 adultes du ménage (questionnaire de 10-15mn), cette extension de notre projet nous permettra d’une part, d’étudier l’hésitation vaccinale par analyse qualitative et intégration des résultats sous forme d’items qualitatifs dans les questionnaires et, d’autre part d’en analyser l’évolution dans le temps. Pour conclure, financer notre projet pendant 2 ans de plus permettrait de disposer d’une série temporelle unique sur un plan international.

Le monkeypox est une maladie virale endémique dans certaines zones d’Afrique de l’Ouest. En dehors de quelques cas d’importation et d’épidémies très localisées autour de ces cas d’importation, jusqu’à présent, la maladie n’existait pas dans les pays du Nord. Depuis début mai 2022, une épidémie de monkeypox s’étend en Europe et aux États-Unis. L’agent responsable, le Monkeypox virux (MPXV) se transmet par contact direct avec les lésions cutanées ou les fluides corporels des personnes infectées, par contact indirect avec la literie et les vêtements, et par voie respiratoire par le biais de grosses gouttelettes. La voie sexuelle n’avait jamais été évoquée auparavant, mais la concentration des cas actuels dans la population des hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH) et la forte prévalence des lésions muqueuses ano-génitales au cours de cette épidémie supportent cette hypothèse.

La cohorte observationnelle MOSAIC vient d’être créée, dans le but de décrire la présentation et l’évolution clinique du monkeypox en Europe, que les patients reçoivent ou non un traitement antiviral. MOVIDA est une sous-étude de cette cohorte, ayant pour objectif principal de déterminer la distribution du MPXV au sein des différents sites anatomiques des participants : peau, muqueuses, gorge, nasopharynx, salive, anus, sang, urine, sécrétions génitales (sperme, sécrétions vaginales). Les objectifs secondaires de la sous-étude sont d’évaluer la durée de positivité des prélèvements aux différents sites (prélèvements répétés dans le temps), la viabilité des virus détectés par PCR (culture cellulaire), la dynamique de l’infection chez les participants recevant ou non un traitement antiviral (dont le teicovirimat), la variabilité génétique intra-individuelle et inter-individuelle (séquençage en technique ultrasensible à partir des prélèvements issus de différents sites chez un même participant, et à partir des prélèvements issus de différents participants), la reprise potentielle d’une réplication virale VIH dans le sang et dans le sperme des participants vivant avec le VIH (mesure de la charge virale VIH dans les deux compartiments), la présence d’autres infections sexuellement transmissibles, l’immunité humorale et cellulaire acquise post-monkeypox (quantification des anticorps anti-MPXV et des réponses spécifiques cellulaires B anti-MPXV), et les concentrations . Un auto-questionnaire explorant les comportements socio-sexuels sera demandé à l’inclusion. De cette manière, les résultats virologiques pourront être corrélés à la présentation clinique initiale et aux pratiques sexuelles. Nous prévoyons d’inclure 100 participants.

Ces résultats devraient permettre de mieux comprendre comment le virus se transmet d’un individu à l’autre, en fonction des comportements sociaux et sexuels, et quelle est l’immunité acquise après la maladie, ce qui est un point clé pour savoir quelle pourrait être la dynamique de l’immunisation contre le monkeypox à l’échelle de cette population. Nos résultats devraient également permettre d’adapter les messages de prévention à destination des populations les plus exposées.

Avec plus de 155 millions de cas confirmés dans le monde, de 3 millions de décès et aucune région épargnée (WHO, 07 mai 2021), la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une crise sanitaire sans précédent dans notre histoire récente. La combinaison des outils de réponse à cette pandémie, associant des mesures de santé publique pour limiter la propagation du virus, une prise en charge au succès limité des personnes présentant des formes sévères de l’infection, mais surtout le développement rapide de vaccins, permet d’espérer un meilleur contrôle de la pandémie. Cependant, l’émergence de plusieurs variants viraux au potentiel de transmission et de virulence plus important, voire d’échappement aux outils de contrôle, est une menace importante. Il est urgent de rechercher et identifier ces variants, tout particulièrement dans les régions du Sud où nous disposons actuellement de très peu de données.

L’objectif principal de cette recherche est d’identifier les variants connus et non-connus du SARS-CoV-2, émergeant et/ou circulant dans plusieurs pays d’Afrique Subsaharienne (Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Gabon, Mali, Tchad et République du Congo) et déterminer leur rôle dans l’évolution de la pandémie.

L’étude combinera des approches rétrospectives et prospectives pour déterminer la dynamique d’évolution du virus depuis le début de la pandémie. Dans l’ensemble, nous prévoyons de séquencer la protéine Spike entière pour 2000 virus et réaliser 400 génomes entiers. Ce travail sera complété par des tests de séro-neutralisation par les anticorps et de transcriptomique respiratoire, afin d’estimer la réponse immuno-virologique de la maladie COVID-19 associée aux variants SARS-CoV-2 identifiés.

L’étude permettra de déterminer la place, l’ampleur et le rôle de nouvelles formes virales du SARS-CoV-2 dans l’évolution de la pandémie au Sud, données indispensables pour adapter les stratégies de prise en charge et de prévention. Du fait de la forte vitesse de diffusion du virus, ces données sont indispensables pour le contrôle de la pandémie à l’échelle locale et globale. L’étude ouvrira également la voie à des travaux plus fondamentaux sur la nature des variants circulant au Sud et les implications virologiques, cliniques et épidémiologiques.

Le covid causée par l’infection par le SARS-CoV-2 est une maladie d’expression polymorphe tant par sa présentation clinique que par sa gravité et sa durée. Le plus souvent, les individus ne présentent pas de symptômes ou présentent des symptômes modérés et bénins, qui disparaissent spontanément en 2 à 3 semaines. Cependant, certains individus présentent des formes sévères qui peuvent mener à une hospitalisation en réanimation, voire au décès. Par ailleurs, certains patients présentent des symptômes prolongés, à la suite d’une infection aiguë à SARS-CoV-2, plusieurs semaines ou mois après les premières manifestations, synonymes d’un covid long. Ces covids longs ont un retentissement important sur la qualité de vie des patients dans les mois suivant l’infection, et représentent un coût potentiellement important pour la société, par la consommation de soins accrue des personnes touchées. Certaines spécialités peuvent être grandement impacté, avec un risque de saturation. Cette pandémie de covid, qui s’inscrit dans la durée, a brutalement et durablement bouleversé l’organisation du système de soins en général et du système hospitalier en particulier. La surcharge hospitalière liée à la pandémie de covid a été plus ou moins marquée au cours des différentes vagues, suite notamment à l’émergence de variants qui a modifié la contagiosité, la fréquence des symptômes et leur sévérité, et à la mise en place de mesures sanitaires. Ces mesures sanitaires peuvent avoir eu un effet sur le fardeau de l’infection selon différentes modalités et notamment : 1) la diminution du nombre de cas de covid (isolement, confinement, contact tracing, vaccination et traitements prophylactiques des patients vulnérables), 2) la diminution de la sévérité des infections par le SARS-CoV-2 (vaccination et traitements précoces de l’infection) et 3) la diminution du risque de symptômes persistants (vaccination). La vaccination disponible progressivement à partir de décembre 2020 a ainsi eu un fort impact sur la proportion de cas hospitalisés, reflétant l’efficacité du vaccin à prévenir la gravité des formes cliniques chez les personnes vaccinées. Cependant, certaines de ces mesures sanitaires ont été mises en place de façon hétérogène sur le territoire français, entre l’hexagone et les territoires ultramarins, mais aussi au sein de l’hexagone.

Hypothèses : Identifier les ressources médico-économiques suite à une infection par le SARS-CoV-2, à l’échelle nationale, mais aussi régionale et dans les territoires ultra-marins, pourrait permettre d’anticiper les besoins lors de la survenue d’une nouvelle vague et de mieux y répondre. De plus, les stratégies de prise en charge qui permettent de diminuer le risque d’hospitalisation et/ou le nombre de symptômes vont permettre de diminuer le développement de symptômes persistants, et donc les besoins de soins post-covid. En conséquence, cela permettrait de réduire la surcharge hospitalière, maintenir les soins courants en période de pic d’épidémie, et réduire les coûts à long-terme.

Objectifs : Evaluer le fardeau médico-économique des infections à SARS-CoV-2, notamment du covid long, et évaluer l’impact de stratégies précoces en France. Cette recherche sera conduite sur la France entière, puis spécifiquement en France métropolitaine et dans les territoires ultra-marins.

La recherche s’appuiera sur la modélisation de la prise en charge de la population infectée par le SARS-CoV-2, selon des profils associés à des trajectoires de soins différentes, le schéma vaccinal, l’initiation d’un traitement précoce, l’admission en hospitalisation, et les suites de l’infection aiguë. Les consommations de soins post-covid, potentiellement attribuables au covid long, seront également prises en compte. Le modèle sera alimenté en particulier par les données recueillies dans les études menées par l’équipe investigatrice principale de la recherche (ANR Long-COCO et cohorte French Covid).

Les résultats de cette étude permettront d’anticiper les ressources et les coûts liés à la pandémie de covid, et de se préparer à de nouvelles vagues épidémiques pour contribuer à réduire la pression hospitalière et la désorganisation des soins.

Les formes prolongées de COVID-19 pourraient concerner de 10 à 20 % des patients, y compris des personnes ayant fait un épisode initial modéré. Troubles cognitifs, fatigue et dyspnée sont au premier plan, altérant la qualité de vie. Les symptômes les plus fréquemment identifiés pour la COVID-19 sont : la fatigue, les douleurs neurologiques (cognitifs, sensoriels, céphalées), les troubles cardio-thoraciques (douleurs et oppressions thoraciques, toux) et les troubles de l’odorat et du goût. Les conséquences de la COVID-19 sont donc multiples et les atteintes portent très souvent sur divers organes.

Certains hôpitaux proposent des programmes adaptés de réhabilitation post-Covid. Mais la demande est très forte et l’offre est encore insuffisante, parfois inaccessible sur le territoire AURA et inexistante au Cameroun. Notre projet SPACO+ ambitionne donc de proposer un parcours innovant qui, de part son caractère international, va permettre de produire des données comparatives.

L’objectif principal de la présente recherche est d’évaluer l’efficacité du parcours de soin intégrant une Intervention Multifactorielle Personnalisée (IMP) par l’évolution de la qualité de vie chez les participants ayant des symptômes persistants à la Covid-19 à travers l’évolution de leurs symptômes (partie épidémiologique).

Les objectifs secondaires de la recherche sont les suivants : 

1. Étudier les freins et les leviers à la participation et à l’adhésion au dispositif (partie sociologique) ;
2. Évaluer la satisfaction des patients et des professionnels.
3. Évaluer le ratio coût/utilité de ce parcours de soin global (partie médico-économique) ;
4. Suivre la mesure du goût par électrogustométrie (quantitative) et échelle EVA (qualitative) chez les patients atteints de Covid Long

Il s’agit d’une étude randomisée par minimisation qui se déroule sur une période de 36 mois. Après l’inclusion et avant l’évaluation, les participants vont être répartis dans deux groupes (intervention et contrôle) par procédure de randomisation par minimisation. L’évaluation va être dirigée par deux infirmières diplômées d’état qui vont évaluer les personnes âgées de 40 ans et plus avec des questionnaires validés. Les principales variables qui vont être évaluées sont : la fatigue, la dépression, le sommeil, la fragilité, etc. En fonction des résultats de l’évaluation, l’infirmière va orienter le groupe intervention qui bénéficiera d’une IMP. Les deux groupes test et contrôle (dont les patients seront orientés selon le standard of care) seront suivis pendant 6 mois.